• -Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten (akute IgE vermittelte allergische Reaktion auf das Arzneimittel). Hinsichtlich der Symptome kann eine Überempfindlichkeitsreaktion schwer zu unterscheiden sein von infusionsbedingten Reaktionen. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann während jeder Infusion auftreten, in der Regel aber nicht während der ersten. Bei nachfolgenden Infusionen, die schwerere Symptome als bisher oder neue schwere Symptome auslösen, sollte sofort an eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion gedacht werden. Die Infusion muss sofort und dauerhaft gestoppt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion während der Infusion vermutet wird. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit auf Ocrelizumab dürfen nicht behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten (akute IgE vermittelte allergische Reaktion auf das Arzneimittel). Hinsichtlich der Symptome kann eine Überempfindlichkeitsreaktion schwer von infusionsbedingten Reaktionen zu unterscheiden sein. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann während jeder Infusion auftreten, in der Regel aber nicht während der ersten. Bei nachfolgenden Infusionen, die schwerere Symptome als bisher oder neue schwere Symptome auslösen, sollte sofort an eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion gedacht werden. Die Infusion muss sofort und dauerhaft gestoppt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion während der Infusion vermutet wird. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit auf Ocrelizumab dürfen nicht behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -In den klinischen Ocrevus Studien sind bislang keine Fälle einer PML aufgetreten. Das Risiko einer PML kann unter Ocrevus nicht ausgeschlossen werden. Da Infektionen mit dem John-Cunningham (JC)-Virus, die zu PML führten, bei Patienten beobachtet wurden, die mit anderen anti-CD20-Antikörpern und anderen MS-Therapeutika behandelt wurden und mit Risikofaktoren (z.B. Patientenpopulation, Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva) belastet waren, kann das Risiko einer PML unter Ocrevus nicht ausgeschlossen werden.
• +Das Risiko einer PML kann unter Ocrevus nicht ausgeschlossen werden. Da Infektionen mit dem John-Cunningham (JC)-Virus, die zu PML führten, bei Patienten beobachtet wurden, die mit anti-CD20-Antikörpern und anderen MS-Therapeutika behandelt wurden und mit Risikofaktoren (z.B. Patientenpopulation, Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva) belastet waren, kann das Risiko einer PML unter Ocrevus nicht ausgeschlossen werden.
• -Es liegen keine Daten über die Auswirkungen einer Impfung bei Patienten unter Ocrevus vor. Der Arzt sollte den Impfstatus von Patienten überprüfen und die gültigen Impfempfehlungen für Schutzimpfungen vor der Behandlung mit Ocrevus beachten. Die Impfung sollte mindestens 6 Wochen vor der ersten Anwendung mit Ocrevus abgeschlossen sein.
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit lebenden oder abgeschwächten lebenden Virusimpfstoffen nach einer Ocrevus Therapie wurde nicht untersucht, eine solche Impfung ist während der Behandlung und bis zur Repletion der B-Zellen nicht empfohlen (die Zeit bis zur B-Zell Repletion betrug im Median 72 Wochen, siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• -Nach einer zweijährigen Behandlung mit Ocrevus war der Anteil an Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Mumps, Röteln und Varizellen ähnlich wie die Anteile vor Behandlungsbeginn.
• +Der Arzt sollte den Impfstatus der Patienten überprüfen, die regional gültigen Impfempfehlungen für Schutzimpfungen beachten und wichtige Schutzimpfungen auffrischen, bevor eine Behandlung mit Ocrevus eingeleitet wird. Die Impfungen sollten mindestens 6 Wochen vor der ersten Anwendung mit Ocrevus abgeschlossen sein.
• +Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nach einer Ocrevus Therapie wurde nicht untersucht. Eine solche Impfung ist während der Behandlung und bis zur Repletion der B-Zellen nicht empfohlen (die Zeit bis zur B-Zell Repletion betrug im Median 72 Wochen, siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Nach einer zweijährigen Behandlung mit Ocrevus war der Anteil an Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Mumps, Röteln und Varizellen ähnlich wie die Anteile vor Behandlungsbeginn. In einer randomisierten unverblindeten Studie (Parallelgruppen: Ocrevus versus keine bzw. andere immunmodulatorische Therapie) entwickelten Patienten mit RMS, die mit Ocrevus behandelt wurden, eine zum Teil deutlich abgeschwächte humorale Immunantwort gegen Tetanustoxoid (positive IgG-Antwort bei 23,9% versus 54,5%), 23-valentes Pneumokokkenpolysaccharid (Reduktion einer positiven Immunantwort um bis zu 2/3, eine weitere Booster-Auffrischimpfung führte zu keiner relevanten Erhöhung), Neoantigen von Schlitzschnecken-Hämocyanin und saisonale Influenzaimpfstoffe (seroprotektive Titer variierten für die saisonalen Influenzaimpfstoffe zwischen 55,6-80% versus 75-97%).
• +Es wird empfohlen, bei allen Impfungen, ausser mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen, die lokalen Impfempfehlungen (einschliesslich inaktivierter saisonaler Influenza Impfung) einzuhalten. Es sollte in Betracht gezogen werden, die impfstoffinduzierten Immuntiter zu messen, um zu überprüfen, ob die geimpften Personen eine schützende Immunantwort ausbilden können, weil die Wirksamkeit der Impfung unter Umständen vermindert ist.
• +Exposition gegenüber Ocrelizumab in utero und Impfung von Neugeborenen und Säuglingen mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen
• +Aufgrund einer möglichen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Ocrevus erhalten haben, müssen Säuglinge hinsichtlich einer B-Zell-Depletion überwacht werden. Vor einer Impfung ist die Anzahl der CD19 positiven B-Zellen bei Neugeborenen und Säuglingen zu bestimmen. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen soll erst nach vollständiger Normalisierung der Anzahl der B-Zellen erfolgen. Sicherheit und Zeitpunkt der Immunisierung sind mit dem zuständigen Pädiater zu besprechen.
• -In klinischen Studien wurden Fälle von malignen Erkrankungen (darunter 6 Fälle von Mammakarzinomen unter Ocrevus, keine Fälle in den Kontrollarmen (Rebif oder Placebo) der kontrollierten Studien) berichtet. Die Inzidenz lag im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate.
• +In klinischen Studien wurden Fälle von malignen Erkrankungen (darunter 6 Fälle von Mammakarzinomen unter Ocrevus, keine Fälle in den Kontrollarmen (Rebif® oder Placebo) der kontrollierten Studien) berichtet. Die Inzidenz lag im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate.
• -Ocrevus ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, ein Immunglobulin-G1-Subtyp; Immunglobuline passieren bekanntermassen die Plazentaschranke. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt, es wurde jedoch Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor; jedoch sind eine vorübergehende periphere B-Zell-Verminderung und eine Lymphopenie bei Säuglingen bekannt, die von Müttern geboren wurden, die andere anti-CD20-Antikörper während der Schwangerschaft erhalten hatten. Die B-Zell-Zahlen bei menschlichen Neugeborenen nach mütterlicher Exposition gegenüber Ocrevus wurden in klinischen Studien nicht untersucht.
• -Bei intrauterin exponierten Neugeborenen, deren B-Zell-Zahlen nicht im Normalbereich liegen, sollte das Aufschieben von Impfungen mit Lebendimpfstoffen bzw. attenuierten Lebendimpfstoffen erwogen werden.
• +Ocrevus ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper vom Immunglobulin-G1-Subtyp; Immunglobuline passieren bekanntermassen die Plazentaschranke. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt, es wurde jedoch Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor; jedoch sind eine vorübergehende periphere B-Zell-Verminderung und eine Lymphopenie bei Säuglingen bekannt, die von Müttern geboren wurden, die andere anti-CD20-Antikörper während der Schwangerschaft erhalten hatten.
• +Bei Neugeborenen und Säuglingen, die im Mutterleib Ocrevus ausgesetzt waren, wird empfohlen, Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen auf einen späteren Zeitpunkt zu verschieben. Die B-Zell-Zahlen bei menschlichen Neugeborenen und Säuglingen, die im Mutterleib Ocrevus ausgesetzt waren, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Die mögliche Dauer der B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen ist nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Impfungen»).
• +Bei intrauterin exponierten Neugeborenen, deren B-Zell-Zahlen nicht im Normalbereich liegen, sollte das Aufschieben von Impfungen mit Lebendimpfstoffen bzw. lebend-attenuierten Impfstoffen erwogen werden.
• +Wehen und Entbindung
• +Die sichere Anwendung von Ocrevus während Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.
• +
• -Es ist nicht bekannt, ob Ocrevus in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird, oder ob es Auswirkungen auf das gestillte Kind und auf die Milchproduktion hat. In Studien an Tieren wurde die Ausscheidung von Ocrelizumab in die Muttermilch nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Frauen sollten angehalten werden, das Stillen während der Ocrelizumab Therapie einzustellen, weil das menschliche IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und nicht bekannt ist, wie hoch das Potential für eine Verminderung der B-Zellen bei einer Ocrevus Aufnahme ist.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ocrevus in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird, oder ob es Auswirkungen auf das gestillte Kind und auf die Milchproduktion hat. In Studien an Tieren wurde die Ausscheidung von Ocrelizumab in die Muttermilch nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»). Frauen sollten angehalten werden, das Stillen während der Ocrelizumab Therapie einzustellen, weil das menschliche IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und nicht bekannt ist, wie hoch das Potential für eine Verminderung der B-Zellen bei einer Ocrevus Aufnahme ist.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Die bis anhin berichteten pharmakologischen Wirkungen und die unerwünschten Ereignisse lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss der Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach Infusionsreaktionen sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Die bis anhin berichteten pharmakologischen Wirkungen und die unerwünschten Ereignisse lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss der Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach Infusionsreaktionen sollte die Stabilisierung des Zustandes des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Neutropenie.
• +
• -Sehr häufig: Verminderte IgM-Serumspiegel.
• +Sehr häufig: Verminderte IgM-Serumspiegel (RMS: 16,5%, PPMS: 15,5%).
• -Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen
• +Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien
• -In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1% verglichen mit 25,5% in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten Dosis bei Infusion 1 (27,4%) und nahm mit den weiteren Dosen auf <10% bei Dosis 4 ab. Ein grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mittelschwer. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter Ocrevus war leicht (26,7%) bis mittelschwer (11,9%); 1,4 % hatten schwer und niemand lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
• +In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1% verglichen mit 25,5% in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten Dosis bei Infusion 1 (27,4%) und nahm mit den weiteren Dosen auf <10% bei Dosis 4 ab. Ein grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter Ocrevus war leicht (26,7%) bis mittelschwer (11,9%); 1,4% hatten schwer und niemand lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
• -Der Anteil an Atemwegs-Infektionen war höher bei den mit Ocrevus behandelten Patienten als bei denjenigen, die mit Interferon beta-1a oder Placebo behandelt wurden. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und waren hauptsächlich Infektionen der oberen Atemwege (einschliesslich Nasopharyngitiden) und Bronchitiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Infektionen der Atemwege»). Es kam zu letal verlaufenden Pneumonien unter Ocrevus. Die Häufigkeit von letal verlaufenden Pneumonien, die unter der Behandlung mit Ocrevus berichtet wurden, liegt im Rahmen der Häufigkeit von letal verlaufenden Pneumonien, die bei mit Placebo behandelten Patienten in anderen MS-Studien berichtet wurden.
• +Der Anteil an Atemwegs-Infektionen war höher bei den mit Ocrevus behandelten Patienten als bei denjenigen, die mit Interferon beta-1a oder Placebo behandelt wurden. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und waren hauptsächlich Infektionen der oberen Atemwege (einschliesslich Nasopharyngitiden) und Bronchitiden. Es kam zu letal verlaufenden Pneumonien unter Ocrevus. Die Häufigkeit von letal verlaufenden Pneumonien, die unter der Behandlung mit Ocrevus berichtet wurden, liegt im Rahmen der Häufigkeit von letal verlaufenden Pneumonien, die bei mit Placebo behandelten Patienten in anderen MS-Studien berichtet wurden.
• -Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Die Patienten der Gruppe A erhielten Ocrevus 600 mg alle 6 Monate (Dosis 1 als 2× je 300 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen), die anschliessenden Dosen wurden als eine einzelne 600 mg i.v.-Infusion verabreicht. Die Patienten der Gruppe B erhielten Interferon beta-1a (Rebif®) 44 μg subkutan (s.c.) 3 mal wöchentlich.
• +Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Die Patienten der Gruppe A erhielten Ocrevus 600 mg alle 6 Monate (Dosis 1 als 2× je 300 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen), die anschliessenden Dosen wurden als eine einzelne 600 mg i.v. Infusion verabreicht. Die Patienten der Gruppe B erhielten Interferon beta-1a (Rebif®) 44 μg subkutan (s.c.) 3 mal wöchentlich.
• -Durchschnittliche/mediane Dauer bis zum Beginn der MS Symptome (Jahre) 6,74/4,88 6,25/4,62 6,72/5,16 6,68/5,07
• +Durchschnittliche/mediane Dauer seit Beginn der MS Symptome (Jahre) 6,74/4,88 6,25/4,62 6,72/5,16 6,68/5,07
• -2 Nicht signifikante p-Wertanalyse; nicht Teil der vorbestimmten Testhierarchie.
• +2 Nicht konfirmatorische p-Wertanalyse; nicht Teil der vorbestimmten Testhierarchie.
• -4 Definiert als Abnahme von ≥1,0 Punkte vom Baseline EDSS Score für Patienten mit einem Ausgangs-EDSS-Score ≥2 und ≤5,5 oder 0,5, wenn der Baseline Score >5,5 war. Patienten mit Baseline-Score <2 wurden nicht in die Analyse miteinbezogen.
• +4 Definiert als Abnahme von ≥1,0 Punkte vom Baseline EDSS Score für Patienten mit einem Ausgangs-EDSS-Score ≥2 und ≤5,5 oder ≥0,5, wenn der Baseline Score >5,5 war. Patienten mit Baseline-Score <2 wurden nicht in die Analyse miteinbezogen.
• -Die populationspharmakokinetische Schätzung des zentralen Verteilungsvolumens war 2,78 l. Das periphere Volumen wurde auf 2,68 l geschätzt und die interkompartimentelle Clearance auf 0,294 l/d.
• +Die populationspharmakokinetische Schätzung des zentralen Verteilungsvolumens war 2,78 l. Das periphere Volumen wurde auf 2,68 l geschätzt und die interkompartimentelle Clearance auf 0,294 l/Tag.
• -Die konstante Clearance wurde auf 0,17 l/d geschätzt. Die terminale Halbwertszeit betrug 26 Tage.
• +Die konstante Clearance wurde auf 0,17 l/Tag geschätzt. Die terminale Halbwertszeit betrug 26 Tage.
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Affen wurden Ocrevus Gaben (15/20 und 75/100 mg/kg Loading-Dosis/Studien-Dosis, entsprechend einem Dosis-Äquivalent beim Menschen von etwa 3'000 mg (ca. 5 x die klinische Dosis) bzw. 15'000 mg (ca. 25 x die klinische Dosis)) mit einer Glomerulopathie (7/24 Tiere), mit einer der Bildung von lymphoiden Follikeln im Knochenmark (9/24 Tiere) und einer lymphoplasmatischen Entzündung in der Niere (2/24 Tiere) assoziiert. Das Hodengewicht der Neugeborenen war in der 75/100 mg/kg Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduziert. Es gab zwei Todesfälle (2/24 Tiere) in der Studie. Der eine Fall war auf Schwächlichkeit wegen Frühgeburt gekoppelt mit einer opportunistischen Infektion zurückzuführen, der andere auf eine infektiöse Meningoenzephalitis des Neugeborenen mit Beteiligung des Kleinhirns wegen einer aktiven Infektion (Mastitis) des Muttertieres. Der Verlauf beider Neugeborenen-Infektionen war möglicherweise durch die B-Zell-Depletion beeinflusst worden. Neugeborene Nachkömmlinge von Muttertieren, denen Ocrevus verabreicht wurde, zeigten in der postnatalen Phase aufgebrauchte B-Zell-Populationen.
• +In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Affen wurden Ocrevus Gaben (15/20 und 75/100 mg/kg Loading-Dosis/Studien-Dosis, entsprechend einem Dosis-Äquivalent beim Menschen von etwa 3'000 mg (ca. 5 x die klinische Dosis) bzw. 15'000 mg (ca. 25 x die klinische Dosis)) mit einer Glomerulopathie (7/24 Tiere), mit einer der Bildung von lymphoiden Follikeln im Knochenmark (9/24 Tiere) und einer lymphoplasmazytoiden Entzündung in der Niere (2/24 Tiere) assoziiert. Das Hodengewicht der Neugeborenen war in der 75/100 mg/kg Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduziert. Es gab zwei Todesfälle (2/24 Tiere) in der Studie. Der eine Fall war auf Schwächlichkeit wegen Frühgeburt gekoppelt mit einer opportunistischen Infektion zurückzuführen, der andere auf eine infektiöse Meningoenzephalitis des Neugeborenen mit Beteiligung des Kleinhirns wegen einer aktiven Infektion (Mastitis) des Muttertieres. Der Verlauf beider Neugeborenen-Infektionen war möglicherweise durch die B-Zell-Depletion beeinflusst worden. Neugeborene Nachkömmlinge von Muttertieren, denen Ocrevus verabreicht wurde, zeigten in der postnatalen Phase aufgebrauchte B-Zell-Populationen.
• -Die hergestellte Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C bzw. 8 Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden.
• +Die hergestellte Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C und 8 Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden.
• -Juni 2017.
• +August 2018.