• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 10 mg
• -Hellgelb, kapselförmig, mit Prägung «T 10» auf einer Seite.
• -Filmtabletten zu 20 mg
• -Gelb, kapselförmig, mit Prägung «T 20» auf einer Seite.
• +
• +Therapie der funktionellen Symptome einer benignen Prostatahyperplasie.
• +Filmtabletten zu 2.5 und 5 mg
• +Bei Patienten, die eine häufige Anwendung von Tadalafil Axapharm erwarten (d.h. mindestens 2-mal pro Woche), kann unter Berücksichtigung der Patientenpräferenz und der Beurteilung durch den Arzt eine tägliche Anwendung von Tadalafil Axapharm in den beiden niedrigsten Dosierungen als angemessen erachtet werden.
• +Die empfohlene Dosis für diese Patienten ist einmal täglich 2.5 mg jeweils zur etwa gleichen Tageszeit. Bei ungenügender Wirksamkeit kann die Dosis auf maximal 5 mg pro Tag erhöht werden.
• +Die Angemessenheit der täglichen Dosierung sollte bei kontinuierlicher Anwendung in regelmässigen Abständen überprüft werden.
• +Die Erfahrung mit der täglichen Dosierung beträgt bisher maximal 1 Jahr.
• +Benigne Prostatahyperplasie
• +Filmtabletten zu 2.5 und 5 mg:
• +Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg einmal täglich, jeweils etwa zur gleichen Tageszeit eingenommen. Bei Patienten, die nicht tolerierbare unerwünschte Wirkungen feststellen, kann eine Reduzierung der Dosis auf 2.5 mg in Erwägung gezogen werden. Eine Maximaldosis von 5 mg darf bei täglicher Anwendung nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten, welche sowohl eine benigne Prostatahyperplasie als auch eine erektile Dysfunktion aufweisen und die mit 5 mg Tadalafil/Tag behandelt werden, darf keine zusätzliche Anwendung von Tadalafil auf Bedarfsbasis erfolgen.
• -Die tägliche Anwendung von Tadalafil wird bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.
• +Die tägliche Anwendung von Tadalafil (2.5 oder 5 mg) wird bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.
• -Die tägliche Anwendung von Tadalafil Axapharm zur Therapie der erektilen Dysfunktion wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die tägliche Anwendung wird daher bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht empfohlen.
• +Die tägliche Anwendung von Tadalafil Axapharm zur Therapie der erektilen Dysfunktion oder zur Therapie der benignen Prostatahyperplasie wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die tägliche Anwendung wird daher bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht empfohlen.
• +Vor Beginn der Therapie einer benignen Prostatahyperplasie mit Tadalafil sollten differentialdiagnostisch andere Ursachen der Beschwerden sowie insbesondere ein Prostatakarzinom ausgeschlossen werden. Vor Therapiebeginn sowie in regelmässigen Abständen während der Therapie sollte der Patient rektal digital untersucht und ggf. das Prostata-spezifische Antigen (PSA) bestimmt werden.
• +Die einmal tägliche Anwendung von Tadalafil wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht und wird bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung sollte der verschreibende Arzt eine sorgfältige, individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen.
• +
• -Wird Tadalafil Axapharm zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren eingenommen, darf die Dosis bei Anwendung nach Bedarf max. 10 mg betragen.
• +Wird Tadalafil Axapharm zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren eingenommen, darf die Dosis bei täglicher Einnahme max. 1× 2.5 mg betragen, bei Anwendung nach Bedarf max. 10 mg.
• -In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil (10 mg und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren verstärkt. Daher ist die Gabe von Tadalafil Axapharm bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form bzw. andere NO-Donoren anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
• -In einer klinischen Studie wurde 150 Personen, die 7 Tage lang täglich 20 mg Tadalafil erhielten, zu verschiedenen Zeitpunkten nach der letzten Tadalafil-Dosis 0.4 mg Nitroglycerin sublingual verabreicht. Wenn die sublinguale Einnahme von Nitroglycerin innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Tadalafil erfolgte, kam es zu einer Verstärkung der hypotensiven Wirkung. Diese Interaktion war nicht mehr nachweisbar, wenn seit der letzten Tadalafil-Dosis 48 Stunden vergangen waren. Wenn bei einem Patienten, dem Tadalafil Axapharm verschrieben wurde, die Verabreichung von Nitrat in einer lebensbedrohlichen Situation als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten mindestens 48 Stunden seit der letzten Tadalafil Axapharm-Dosis vergangen sein, bevor die Nitrat-Verabreichung in Betracht gezogen wird. Unter diesen Umständen sollte eine Nitrat-Verabreichung nur unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit angemessenem hämodynamischem Monitoring erfolgen.
• +In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil (5 mg, 10 mg und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren verstärkt. Daher ist die Gabe von Tadalafil Axapharm bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form bzw. andere NO-Donoren anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
• +In einer klinischen Studie wurde 150 Personen, die 7 Tage lang täglich 20 mg Tadalafil erhielten, zu verschiedenen Zeitpunkten nach der letzten Tadalafil-Dosis 0.4 mg Nitroglycerin sublingual verabreicht. Wenn die sublinguale Einnahme von Nitroglycerin innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Tadalafil erfolgte, kam es zu einer Verstärkung der hypotensiven Wirkung. Diese Interaktion war nicht mehr nachweisbar, wenn seit der letzten Tadalafil-Dosis 48 Stunden vergangen waren. Wenn bei einem Patienten, dem Tadalafil Axapharm (2.5 mg-20 mg) verschrieben wurde, die Verabreichung von Nitrat in einer lebensbedrohlichen Situation als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten mindestens 48 Stunden seit der letzten Tadalafil Axapharm-Dosis vergangen sein, bevor die Nitrat-Verabreichung in Betracht gezogen wird. Unter diesen Umständen sollte eine Nitrat-Verabreichung nur unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit angemessenem hämodynamischem Monitoring erfolgen.
• -In einer weiteren Studie wurde darüber hinaus der Einfluss von Tadalafil auf die blutdrucksenkende Wirkung des Alpha-Rezeptorenblockers Doxazosin (4 bzw. 8 mg täglich) untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Tadalafil verstärkte die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin. Dieser Effekt hält mindestens 12 Stunden an und kann mit klinischen Symptomen (wie z.B. Synkopen) einhergehen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer weiteren Studie wurde darüber hinaus der Einfluss von Tadalafil (20 mg als Einzeldosis bzw. 5 mg als tägliche Dosis) auf die blutdrucksenkende Wirkung des Alpha-Rezeptorenblockers Doxazosin (4 bzw. 8 mg täglich) untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Tadalafil verstärkte die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin. Dieser Effekt hält mindestens 12 Stunden an und kann mit klinischen Symptomen (wie z.B. Synkopen) einhergehen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen genannt, welche in placebokontrollierten klinischen Studien (insgesamt rund 8000 Patienten unter Tadalafil versus rund 4000 Patienten unter Placebo) oder nach der Markteinführung unter Tadalafil beobachtet wurden.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen genannt, welche in placebo-kontrollierten klinischen Studien in den Indikationen erektile Dysfunktion (ED) und/oder benigne Prostatahyperplasie (BPH) (insgesamt rund 8000 Patienten unter Tadalafil versus rund 4000 Patienten unter Placebo) oder nach der Markteinführung unter Tadalafil beobachtet wurden. Einige unerwünschte Wirkungen wurden unter den höheren Dosierungen häufiger beobachtet. Darüber hinaus wurden die beiden häufigsten unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen und Dyspepsie in den Studien bei ED mit deutlich höherer Inzidenz beobachtet als in den Studien bei BPH (siehe unten).
• -->10’000fach potenter als auf PDE3, ein Enzym, das im Herz und in den Blutgefässen gefunden wurde. Die im Vergleich zu PDE3 höhere Selektivität für PDE5 ist von Bedeutung, da das Enzym PDE3 die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mit beeinflusst.
• -->10’000fach potenter als auf PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (Enzyme, die im Herz, im Hirn, in den Blutgefässen, in den Leukozyten der Leber, im Skelettmuskel und in anderen Organen gefunden wurden).
• -->9’000fach potenter als auf PDE8, PDE9, PDE10.
• -ca. 700fach potenter als auf PDE6, ein Enzym, das in der Retina gefunden wird und für die Phototransduktion verantwortlich ist.
• --14fach potenter als auf PDE11.
• +->10’000-fach potenter als auf PDE3, ein Enzym, das im Herz und in den Blutgefässen gefunden wurde. Die im Vergleich zu PDE3 höhere Selektivität für PDE5 ist von Bedeutung, da das Enzym PDE3 die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mit beeinflusst.
• +->10’000-fach potenter als auf PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (Enzyme, die im Herz, im Hirn, in den Blutgefässen, in den Leukozyten der Leber, im Skelettmuskel und in anderen Organen gefunden wurden).
• +->9’000-fach potenter als auf PDE8, PDE9, PDE10.
• +ca. 700-fach potenter als auf PDE6, ein Enzym, das in der Retina gefunden wird und für die Phototransduktion verantwortlich ist.
• +-14-fach potenter als auf PDE11.
• -In einer weiteren doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie wurde an n = 7 Patienten mit koronarer Herzerkrankung der Einfluss von Tadalafil (20 mg) auf die Myokarddurchblutung mittels Positronenemissionstomographie (PET) sowohl in Ruhe als auch unter pharmakologischem Stress mit Dobutamin untersucht. Tadalafil hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Myokardperfusion.
• +In einer weiteren doppelblinden, placebo-kontrollierten Crossover-Studie wurde an n = 7 Patienten mit koronarer Herzerkrankung der Einfluss von Tadalafil (20 mg) auf die Myokarddurchblutung mittels Positronenemissionstomographie (PET) sowohl in Ruhe als auch unter pharmakologischem Stress mit Dobutamin untersucht. Tadalafil hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Myokardperfusion.
• -Es wurden drei klinische Studien zur Untersuchung eines möglichen Einflusses von Tadalafil 10 mg (eine 6monatige Studie) und 20 mg (je eine 6- bzw. 9monatige Studie) auf die Spermatogenese bei täglicher Einnahme durchgeführt. In zwei dieser Studien wurde unter Tadalafil eine Abnahme von Spermienzahl und -konzentration beobachtet, die klinisch wahrscheinlich nicht relevant ist. Es fanden sich keine Veränderungen von Spermien-Morphologie oder -Motilität und kein Einfluss auf die FSH-Konzentration (follikelstimulierendes Hormon).
• +Es wurden drei klinische Studien zur Untersuchung eines möglichen Einflusses von Tadalafil 10 mg (eine 6-monatige Studie) und 20 mg (je eine 6- bzw. 9-monatige Studie) auf die Spermatogenese bei täglicher Einnahme durchgeführt. In zwei dieser Studien wurde unter Tadalafil eine Abnahme von Spermienzahl und -konzentration beobachtet, die klinisch wahrscheinlich nicht relevant ist. Es fanden sich keine Veränderungen von Spermien-Morphologie oder -Motilität und kein Einfluss auf die FSH-Konzentration (follikelstimulierendes Hormon).
• +Die tägliche Einnahme von Tadalafil wurde in 4 klinischen Studien bei Dosierungen von 2.5 mg, 5 mg und 10 mg an insgesamt 1070 Patienten im Alter von 21 bis 82 Jahren mit erektiler Dysfunktion unterschiedlicher Ätiologie und unterschiedlichen Schweregrades untersucht (darunter 1 Studie bei Patienten mit Diabetes).
• +Die Studien schlossen sowohl Therapie-naive Patienten ein, als auch solche, die zuvor bereits auf die bedarfsweise Anwendung von PDE5-Hemmern angesprochen hatten. In den drei Studien bei nicht-diabetischen Patienten (n = 772) betrug der mittlere Anteil erfolgreicher Versuche, Geschlechtsverkehr auszuüben, pro Patient 50% unter Tadalafil 2.5 mg, 65% unter Tadalafil 5 mg und 39% unter Placebo.
• +In der Studie bei Patienten mit erektiler Dysfunktion aufgrund eines Diabetes mellitus (n = 298) lagen die entsprechenden Ansprechraten bei 46% unter Tadalafil 2.5 mg, 41% unter Tadalafil 5 mg und 28% unter Placebo.
• +Benigne Prostatahyperplasie
• +Die Wirksamkeit von Tadalafil wurde in 4 multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Männern mit Symptomen einer benignen Prostatahyperplasie über eine Therapiedauer von jeweils 12 Wochen untersucht. Eingeschlossen wurden mehr als 1500 Patienten unterschiedlichen Alters (45 bis 92 Jahre).
• +Tadalafil zeigte in allen 4 Studien im primären Endpunkt «Verbesserung des IPSS-Gesamtscores» (IPSS = International Prostate Symptom Score) unter einer Dosierung von 5 mg/Tag, in einer Studie auch unter 2.5 mg/Tag, eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Unter 5 mg Tadalafil (n = 742) reduzierte sich der IPSS gegenüber dem Ausgangswert um durchschnittlich 4.8 bis 6.3 Punkte, unter 2.5 mg Tadalafil (n = 207) um 3.8 bis 4.6 Punkte und unter Placebo (n = 735) um 2.2 bis 4.2 Punkte. Die durchschnittliche Therapiedifferenz gegenüber Placebo betrug 1.9 bis 2.6 Punkte für die 5 mg Dosis und 0.8 bis 1.6 Punkte für die 2.5 mg Dosis. Für den wesentlichen Sekundärendpunkt, den BII-Score (BII-Benign Prostatic Hyperplasia Impact Index), konnte eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo nur für 5 mg Tadalafil gezeigt werden (p <0.001), nicht hingegen für die 2.5 mg-Dosis. Numerisch schnitten aber auch 2.5 mg besser ab als Placebo.
• +Eine dieser Studien untersuchte die Verbesserung der erektilen Dysfunktion und der Symptome einer benignen Prostatahyperplasie bei Patienten mit beiden Erkrankungen. Die Verbesserungen in der EF-Domäne des IIEF (erektiler Funktionsbereich des International Index of Erectile Function) und des IPSS-Gesamtscores in dieser Studie betrugen 6.5 und -6.1 unter Tadalafil 5 mg, sowie 5.2 und -4.6 unter Tadalafil 2.5 mg im Vergleich zu 1.8 und -3.8 unter Placebo. Die mittlere Rate erfolgreicher Versuche von Geschlechtsverkehr pro Person betrug 71.9% unter Tadalafil 5 mg und 64.0% unter Tadalafil 2.5 mg im Vergleich zu 48.3% unter Placebo.
• +In der offenen Verlängerungsstudie, in der Patienten im Anschluss an die 12-wöchige doppelblinde Therapiephase bis zu 1 Jahr Tadalafil 5 mg/Tag erhielten, konnte die durch Tadalafil bis Woche 12 der doppelblinden Therapie erreichte Verbesserung des IPSS-Gesamtscores über 1 Jahr hinweg aufrecht erhalten werden.
• +
• -Tadalafil weist bei gesunden Probanden im Dosisbereich von 10-20 mg eine lineare Absorptionskinetik auf. Bei täglicher Gabe wird das Steady-State innerhalb von 5 Tagen erreicht, die Akkumulationsrate liegt bei 1.6.
• +Tadalafil weist bei gesunden Probanden im Dosisbereich von 2.5-20 mg eine lineare Absorptionskinetik auf. Bei täglicher Gabe wird das Steady-State innerhalb von 5 Tagen erreicht, die Akkumulationsrate liegt bei 1.6.
• -Tadalafil wird überwiegend in der Leber mittels CYP3A4 metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Methylcatecholglucuronid. Dieser Metabolit ist an PDE5 mindestens 13'000fach weniger wirksam als Tadalafil. Eine klinische Wirksamkeit des Metaboliten ist bei den ermittelten Konzentrationen daher nicht zu erwarten.
• +Tadalafil wird überwiegend in der Leber mittels CYP3A4 metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Methylcatecholglucuronid. Dieser Metabolit ist an PDE5 mindestens 13'000-fach weniger wirksam als Tadalafil. Eine klinische Wirksamkeit des Metaboliten ist bei den ermittelten Konzentrationen daher nicht zu erwarten.
• -In klinisch-pharmakologischen Studien mit Tadalafil-Einzeldosen wurde bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/Min.) oder mässig ausgeprägter (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/Min.) Nierenfunktionsstörung sowie bei Dialyse-Patienten mit terminalem Nierenversagen eine etwa 2fach erhöhte Tadalafil-Exposition (AUC) beobachtet. Die Cmax war 41% höher als bei Gesunden. Die Hämodialyse trägt nur unwesentlich zur Tadalafil-Elimination bei.
• +In klinisch-pharmakologischen Studien mit Tadalafil-Einzeldosen (5-20 mg) wurde bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/Min.) oder mässig ausgeprägter (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/Min.) Nierenfunktionsstörung sowie bei Dialyse-Patienten mit terminalem Nierenversagen eine etwa 2-fach erhöhte Tadalafil-Exposition (AUC) beobachtet. Die Cmax war 41% höher als bei Gesunden. Die Hämodialyse trägt nur unwesentlich zur Tadalafil-Elimination bei.
• -Die AUC einer Einzeldosis von Tadalafil unterscheidet sich bei leichter und mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) nicht klinisch relevant von jener bei Gesunden. Daten über die Anwendung von Dosen >10 mg Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch «Kontraindikationen»).
• +Die AUC einer Einzeldosis von Tadalafil unterscheidet sich bei leichter und mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) nicht klinisch relevant von jener bei Gesunden. Daten über die Anwendung von Dosen >10 mg Tadalafil sowie über die tägliche Einnahme von Dosen von 2.5 oder 5 mg bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch «Kontraindikationen»).
• +Filmtabletten zu 2.5 mg: 28. [B]
• +Filmtabletten zu 5 mg: 12, 28 und 84. [B]
• +