• -ANC: Absolute Neutrophil Count (Absolute Neutrophilenzahl) CTCAE Schweregrad: (Common Terminology Criteria for Adverse Events, übliche Terminologiekriterien für unerwünschte Wirkungen) Grad 1 = leichte Symptome; Grad 2 = mässige Symptome; Grad 3 = schwere Symptome; Grad 4 = lebensbedrohliche Symptome.
• +ANC: Absolute Neutrophil Count (Absolute Neutrophilenzahl) CTCAE Schweregrad: (Common Terminology Criteria for Adverse Events, übliche Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse) Grad 1 = leichte Symptome; Grad 2 = mässige Symptome; Grad 3 = schwere Symptome; Grad 4 = lebensbedrohliche Symptome.
• -Digoxin (0.25 mg Einzeldosis) Midostaurin (100 mg Einzeldosis) Digoxin Cmax: 1.20 (1.00 - 1.43) AUClast: 1.21 (1.14 - 1.29) AUCinf: 1.23 (1.16 - 1.31) (Keine klinisch relevante Wechselwirkung) Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) die AUCinf und AUClast von Digoxin um 23 % bzw. 21 % und die Cmax um 20 % im Vergleich zur Anwendung von Digoxin allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine geringe hemmende Wirkung auf P-gp-Substrate hat. Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und P-gp-Substraten sind unwahrscheinlich.
• +Digoxin (0.25 mg Einzeldosis) Midostaurin (100 mg Einzeldosis) Digoxin Cmax: 1.20 (1.00 - 1.43) AUClast: 1.21 (1.14 - 1.29) AUCinf: 1.23 (1.16 - 1.31) (Keine klinisch relevante Interaktion) Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) die AUCinf und AUClast von Digoxin um 23 % bzw. 21 % und die Cmax um 20 % im Vergleich zur Anwendung von Digoxin allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine geringe hemmende Wirkung auf P-gp-Substrate hat. Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und P-gp-Substraten sind unwahrscheinlich.
• -Monophasisches orales Kontrazeptivum: Ethinylestradiol (30 µg) + Levonorgestrel (150 µg) Midostaurin (50 mg zweimal täglich) Ethinylestradiol Cmax: 1.26 (1.17 - 1.36) AUClast: 1.10 (1.01 - 1.21) AUCinf: 1.07 (0.96 - 1.20) Levonorgestrel Cmax: 1.19 (1.10 - 1.30) AUClast: 1.42 (1.31 - 1.53) AUCinf: 1.29 (1.19 - 1.41) Keine klinisch relevante Interaktion Es gab keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Mehrfachdosen von Midostaurin (50 mg zweimal täglich) im Steady-State und oralen Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten, bei gesunden Frauen. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die empfängnisverhütende Zuverlässigkeit dieser Kombination durch die gleichzeitige Anwendung von Midostaurin beeinträchtigt wird.
• +Monophasisches orales Kontrazeptivum: Ethinylestradiol (30 µg) + Levonorgestrel (150 µg) Midostaurin (50 mg zweimal täglich) Ethinylestradiol Cmax: 1.26 (1.17 - 1.36) AUClast: 1.10 (1.01 - 1.21) AUCinf: 1.07 (0.96 - 1.20) Levonorgestrel Cmax: 1.19 (1.10 - 1.30) AUClast: 1.42 (1.31 - 1.53) AUCinf: 1.29 (1.19 - 1.41) (Keine klinisch relevante Interaktion) Es gab keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Mehrfachdosen von Midostaurin (50 mg zweimal täglich) im Steady-State und oralen Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten, bei gesunden Frauen. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die empfängnisverhütende Zuverlässigkeit dieser Kombination durch die gleichzeitige Anwendung von Midostaurin beeinträchtigt wird.
• -Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zur Untersuchung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Midostaurin eine Fetotoxizität bewirkt (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere Frauen sollten über das potentielle Risiko für den Fötus informiert werden.
• +Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zur Untersuchung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Midostaurin eine Fetotoxizität bewirkt (siehe „Präklinische Daten“). Schwangere Frauen sollten über das potentielle Risiko für den Fötus informiert werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Midostaurin oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es gibt keinerlei Daten zu den Auswirkungen von Rydapt auf gestillte Kinder oder auf die Produktion von Muttermilch. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass oral verabreichtes Midostaurin und seine aktiven Metaboliten in die Milch von laktierenden Ratten übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen des potenziellen Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Säuglingen infolge Anwendung von Rydapt durch die Mutter, müssen stillende Frauen auf die potenziellen Risiken für das Kind hingewiesen werden, und es darf während der Dauer der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung nicht gestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Midostaurin oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es gibt keinerlei Daten zu den Auswirkungen von Rydapt auf gestillte Kinder oder auf die Produktion von Muttermilch. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass oral verabreichtes Midostaurin und seine aktiven Metaboliten in die Milch von laktierenden Ratten übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen des potenziellen Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Säuglingen infolge Anwendung von Rydapt durch die Mutter, müssen stillende Frauen auf die potenziellen Risiken für das Kind hingewiesen werden, und es darf während der Dauer der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung nicht gestillt werden.
• -Wenn andere hormonelle Kontrazeptiva als die orale Kombination von Ethinylestradiol und Levonorgestrel verwendet werden, sollte eine zusätzliche Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwendet werden (s. «Interaktionen»).
• +Wenn andere hormonelle Kontrazeptiva als die orale Kombination von Ethinylestradiol und Levonorgestrel verwendet werden, sollte zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwendet werden (s. «Interaktionen»).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelereignisse (UAEs, Auftreten ≥30 %) im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie waren febrile Neutropenie, Übelkeit, Dermatitis exfoliativa, Erbrechen, Kopfschmerzen, Petechien und Pyrexie. Die häufigsten Schweregrad 3/4 UAEs (Auftreten ≥10 %) waren febrile Neutropenie, Lymphopenie, Infektionen bedingt durch Medizingeräte, Dermatitis exfoliativa und Übelkeit.
• -Schwerwiegende UEs traten bei 32.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie auf versus 30.1 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie. Die häufigste schwerwiegenden UE bei Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war febrile Neutropenie (16.2 %), diese trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (15.9 %).
• -Ein Abbruch der Behandlung bedingt durch jegliche unerwünschte Wirkung erfolgte bei 9.2 % der Patienten im Rydapt-Arm versus 6.2 % im Placebo-Arm. Die häufigste unerwünschte Wirkung Grad 3/4, die zum Abbruch im Rydapt-Arm führte, war Dermatitis exfoliativa (1.2 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs, Auftreten ≥30 %) im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie waren febrile Neutropenie, Übelkeit, Dermatitis exfoliativa, Erbrechen, Kopfschmerzen, Petechien und Pyrexie. Die häufigsten Schweregrad 3/4 UAWs (Auftreten ≥10 %) waren febrile Neutropenie, Lymphopenie, Infektionen bedingt durch Medizingeräte, Dermatitis exfoliativa und Übelkeit.
• +Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (UEs) traten bei 32.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie auf versus 30.1 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie. Das häufigste schwerwiegende UE bei Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war febrile Neutropenie (16.2 %), diese trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (15.9 %).
• +Ein Abbruch der Behandlung bedingt durch jegliches unerwünschte Ereignis erfolgte bei 9.2 % der Patienten im Rydapt-Arm versus 6.2 % im Placebo-Arm. Das häufigste unerwünschte Ereignis Grad 3/4, das zum Abbruch im Rydapt-Arm führte, war Dermatitis exfoliativa (1.2 %).
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Augenkrankheiten
• +Augenerkrankungen
• +Interstitielle Lungenerkrankung* - - - - Nicht bekannt
• -Erkrankungen der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes
• +Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom)* - - - - Nicht bekannt
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Störungen und Beschwerden an der Verabreichungsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -1Für die Studienzentren in Nordamerika wurden alle Schweregrade für 13 vorgegebene unerwünschte Ereignisse gesammelt. Für alle weiteren unerwünschten Ereignisse wurden nur die Schweregrade 3 und 4 gesammelt. Deshalb sind UEs aller Schweregrade nur für Patienten in nicht-nordamerikanischen Prüfzentren zusammengefasst; die Schweregrade 3 und 4 hingegen sind für Patienten in allen Prüfzentren zusammengefasst 2 Eine vermehrte Häufigkeit wurde bei Rydapt in der Phase der Erhaltungstherapie beobachtet, siehe nachstehenden Abschnitt «Sicherheitsprofil in der Phase der Erhaltungstherapie». 3 Diese UAEs wurden während der klinischen Studie zur AML beobachtet und nach ihrer Identifizierung in der Postmarketingphase integriert. 4 Häufigkeit basiert auf Laborwerten
• +1Für die Studienzentren in Nordamerika wurden alle Schweregrade für 13 vorgegebene unerwünschte Ereignisse gesammelt. Für alle weiteren unerwünschten Ereignisse wurden nur die Schweregrade 3 und 4 gesammelt. Deshalb sind UEs aller Schweregrade nur für Patienten in nicht-nordamerikanischen Prüfzentren zusammengefasst; die Schweregrade 3 und 4 hingegen sind für Patienten in allen Prüfzentren zusammengefasst. 2 Eine vermehrte Häufigkeit wurde bei Rydapt in der Phase der Erhaltungstherapie beobachtet, siehe nachstehenden Abschnitt «Sicherheitsprofil in der Phase der Erhaltungstherapie». 3 Diese UAWs wurden während der klinischen Studie zur AML beobachtet und nach ihrer Identifizierung in der Postmarketingphase integriert. 4 Häufigkeit basiert auf Laborwerten * Diese UAWs wurden aus den Erfahrungen mit Rydapt nach dem Inverkehrbringen durch Spontanberichte und Fällen in der Literatur abgeleitet. Häufigkeit «nicht bekannt» bedeutet, dass «die Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden kann».
• -Tabelle 8 zeigt die Häufigkeit von UAEs über die ganze Studiendauer hinweg. Wird dagegen die Phase der Erhaltungstherapie (Monotherapie Rydapt oder Placebo) separat ausgewertet, so wurde ein Unterschied hinsichtlich der Art und dem Schweregrad von UAEs beobachtet. Die Häufigkeit von UAEs insgesamt war während der Phase der Erhaltungstherapie im Allgemeinen geringer. Unerwünschte Arzneimittelereignisse während der Phase der Erhaltungstherapie mit einem Unterschied von mindestens ≥5 % zwischen dem Rydapt- und Placebo-Arm waren: Übelkeit (46.4 % vs. 17.9 %), Hyperglykämie (20.2 % vs. 12.5 %), Erbrechen (19 % vs. 5.4 %) und Lymphopenie (16.7 % vs. 8.9 %).
• +Tabelle 8 zeigt die Häufigkeit von UAWs über die ganze Studiendauer hinweg. Wird dagegen die Phase der Erhaltungstherapie (Monotherapie Rydapt oder Placebo) separat ausgewertet, so wurde ein Unterschied hinsichtlich der Art und dem Schweregrad von UAWs beobachtet. Die Häufigkeit von UAWs insgesamt war während der Phase der Erhaltungstherapie im Allgemeinen geringer. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen während der Phase der Erhaltungstherapie mit einem Unterschied von mindestens ≥5 % zwischen dem Rydapt- und Placebo-Arm waren: Übelkeit (46.4 % vs. 17.9 %), Hyperglykämie (20.2 % vs. 12.5 %), Erbrechen (19 % vs. 5.4 %) und Lymphopenie (16.7 % vs. 8.9 %).
• -Insgesamt waren die in der Phase der Erhaltungstherapie berichteten UAEs von leichter bis mässiger Intensität und führten nur in sehr wenigen Fällen zum Abbruch der Behandlung (1.2% für den Rydapt-Arm und 0 % für den Placebo-Arm).
• +Insgesamt waren die in der Phase der Erhaltungstherapie berichteten UAWs von leichter bis mässiger Intensität und führten nur in sehr wenigen Fällen zum Abbruch der Behandlung (1.2% für den Rydapt-Arm und 0 % für den Placebo-Arm).
• -Die häufigsten UAEs (Häufigkeit ≥30 %) waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, peripheres Ödem und Müdigkeit. Die häufigsten Grad 3/4 UAEs (Häufigkeit ≥6 %) waren Müdigkeit, Sepsis, Pneumonie, febrile Neutropenie und Diarrhö. Die häufigsten nicht-hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥30 %) waren erhöhte Glucose, erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte Lipase, erhöhte AST und erhöhte ALT, dagegen waren die häufigsten hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥25 %) verringerte absolute Lymphozytenzahl und verringerte absolute Neutrophilenzahl. Die häufigsten Schweregrad 3/4-Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥10 %) waren verringerte absolute Lymphozytenzahl, verringerte absolute Neutrophilenzahl und erhöhte Werte für Glucose und Lipase.
• -Änderungen der Dosis (Unterbrechung oder Anpassung) bedingt durch UAEs erfolgten bei 31 % der Patienten. Die häufigsten UAEs, die zu einer Änderung der Dosis führten (Häufigkeit ≥5 %), waren Übelkeit und Erbrechen.
• +Die häufigsten UAWs (Häufigkeit ≥30 %) waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, peripheres Ödem und Müdigkeit. Die häufigsten Grad 3/4 UAEs (Häufigkeit ≥6 %) waren Müdigkeit, Sepsis, Pneumonie, febrile Neutropenie und Diarrhö. Die häufigsten nicht-hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥30 %) waren erhöhte Glucose, erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte Lipase, erhöhte AST und erhöhte ALT, dagegen waren die häufigsten hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥25 %) verringerte absolute Lymphozytenzahl und verringerte absolute Neutrophilenzahl. Die häufigsten Schweregrad 3/4-Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥10 %) waren verringerte absolute Lymphozytenzahl, verringerte absolute Neutrophilenzahl und erhöhte Werte für Glucose und Lipase.
• +Änderungen der Dosis (Unterbrechung oder Anpassung) bedingt durch UAWs erfolgten bei 31 % der Patienten. Die häufigsten UAWs, die zu einer Änderung der Dosis führten (Häufigkeit ≥5 %), waren Übelkeit und Erbrechen.
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Erkrankungen des Ohres und Labyrinths
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Allgemeine Störungen und Beschwerden an der Verabreichungsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Verletzung, Vergiftung und Komplikationen des Verfahrens
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -*Nicht nüchtern 1 Häufigkeit basiert auf Laborwerten 2 Diese UAEs wurden während der Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM beobachtet und nach ihrer Identifizierung in der Postmarketingphase integriert.
• +*Nicht nüchtern 1 Häufigkeit basiert auf Laborwerten 2 Diese UAWs wurden während der Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM beobachtet und nach ihrer Identifizierung in der Postmarketingphase integriert.
• -Das Potential zur QT Verlängerung wurde in einer speziell dafür vorgesehenen QT-Studie in 192 gesunden Probanden und weiter in einer Phase 2 Studie in 116 ASM Patienten untersucht. Es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung von QT durch Midostaurin, oder CGP62221 festgestellt.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden aus den Erfahrungen mit Rydapt nach dem Inverkehrbringen durch Spontanberichte und Fälle aus der wissenschaftlichen Literatur abgeleitet. Da diese Arzneimittelreaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Häufigkeitskategorie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Interstitielle Lungenerkrankung* Nicht bekannt
• -*Bezieht sich nur auf AML Indikation
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• +Das Potential zur QT-Verlängerung wurde in einer speziell dafür vorgesehenen QT-Studie in 192 gesunden Probanden und weiter in einer Phase 2 Studie in 116 ASM Patienten untersucht. Es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung von QT durch Midostaurin, oder CGP62221 festgestellt.
• -Wirkungsmechanismus/ Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Karzinogenität
• +Kanzerogenität
• -April 2022
• +Juni 2023