• -Eine adäquate Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist sicherzustellen. (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine adäquate Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist sicherzustellen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Patienten ab 65 Jahre:
• +Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung einer Zoledronat Osteo Spirig HC-Dosis nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden [(140 - Patientenalter in Jahren) × Patientengewicht in kg]/[72 × Serum-Kreatinin in mg/dl] × (0.85, bei Frauen).
• +·Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung einer Zoledronat Osteo Spirig HC-Dosis nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden [(140 - Patientenalter in Jahren) × Patientengewicht in kg]/[72 × Serum-Kreatinin in mg/dl] × (0,85, bei Frauen).
• -Die Mehrheit der gemeldeten Fälle wurde mit zahnärztlichen Eingriffen wie z.B. Zahnextraktionen oder bereits vorhandenen Zahnerkrankungen assoziiert. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
• +Die Mehrheit der gemeldeten Fälle wurde mit zahnärztlichen Eingriffen wie z.B. Zahnextraktionen oder bereits vorhandenen Zahnerkrankungen assoziiert. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen, einschliesslich Osteomyelitis.
• -Osteonekrosen des Gehörgangskanal
• +Osteonekrosen des Gehörgangkanals
• -Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet, insbesondere bei solchen Patienten unter Langzeitbehandlung einer Osteoporose. Diese Quer- oder Schrägfrakturen können überall entlang des Femurs auftreten vom Trochanter minor bis oberhalb der Femurkondylen. Die Frakturen erfolgen ohne oder nach minimalem Trauma. Einige Patienten hatten Schmerzen im Oberschenkel oder in der Leistengegend über Wochen oder Monate, bevor eine vollständige Femurfraktur auftrat.
• -Frakturen sind häufig bilateral; weshalb der kontralaterale Femur bei Patienten unter Bisphosphonattherapie untersucht werden sollte, die bereits einen Schenkelhalsfraktur erlitten haben. Des Weiteren wurde von einer schlechten Frakturheilung berichtet. Der Abbruch der Bisphosphonatbehandlung sollte nach Untersuchung des Patienten erwogen werden, basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung. Ein Kausalzusammenhang wurde bisher nicht gefunden, da solche Frakturen auch bei Patienten auftreten, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
• +Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet, insbesondere bei solchen Patienten unter Langzeitbehandlung einer Osteoporose. Diese Quer- oder Schrägfrakturen können überall entlang des Femurs auftreten, vom Trochanter minor bis oberhalb der Femurkondylen. Die Frakturen erfolgen ohne oder nach minimalem Trauma. Einige Patienten hatten Schmerzen im Oberschenkel oder in der Leistengegend über Wochen oder Monate, bevor eine vollständige Femurfraktur auftrat.
• +Frakturen sind häufig bilateral; weshalb der kontralaterale Femur bei Patienten unter Bisphosphonattherapie untersucht werden sollte, die bereits eine Schenkelhalsfraktur erlitten haben. Des Weiteren wurde von einer schlechten Frakturheilung berichtet. Der Abbruch der Bisphosphonatbehandlung sollte nach Untersuchung des Patienten erwogen werden, basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung. Ein Kausalzusammenhang wurde bisher nicht gefunden, da solche Frakturen auch bei Patienten auftreten, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
• -Zoledronat Osteo Spirig HC ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (s. «Kontraindiktionen»). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. In Studien bei Ratten fand sich eine Reproduktionstoxizität (s. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Zoledronat Osteo Spirig HC ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. In Studien bei Ratten fand sich eine Reproduktionstoxizität (s. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Zoledronsäure wurde am häufigsten mit den folgenden Symptomen nach der Applikation in Zusammenhang gebracht: Fieber (18.1%), Myalgie (9.4%), grippe-ähnliche Symptome (7.8%), Arthralgie (6.8%) und Kopfschmerzen (6.5%), von denen sich die meisten innerhalb der ersten 3 Tage nach der Anwendung von Zoledronsäure manifestierten. Die Mehrheit der Symptome war von leichter bis mittelschwerer Natur und bildete sich innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten wieder zurück.
• +Zoledronsäure wurde am häufigsten mit den folgenden Symptomen nach der Applikation in Zusammenhang gebracht: Fieber (18,1%), Myalgie (9,4%), grippe-ähnliche Symptome (7,8%), Arthralgie (6,8%) und Kopfschmerzen (6,5%), von denen sich die meisten innerhalb der ersten 3 Tage nach der Anwendung von Zoledronsäure manifestierten. Die Mehrheit der Symptome war von leichter bis mittelschwerer Natur und bildete sich innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten wieder zurück.
• -«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (die Häufigkeit kann auf Basis der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich seltener Fälle von Bronchospasmus, Urtikaria und Angioödem und sehr seltene Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock wurden gemeldet.
• -
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Anämie.
• +Gelegentlich: Anämie
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich seltener Fälle von Bronchospasmus, Urtikaria und Angioödem und sehr seltene Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock wurden gemeldet.
• -Unbekannt: Skleritis, Panophthalmie.
• +Nicht bekannt: Skleritis, Panophthalmie.
• -Unbekannt: Hypotension (einige Patienten hatten zugrunde liegende Risikofaktoren).
• +Nicht bekannt: Hypotension (einige Patienten hatten zugrunde liegende Risikofaktoren).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Unbekannt: Osteonekrose des Kiefers.
• -Unbekannt: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Biphosphonate) wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Osteonekrose des Kiefers.
• +Nicht bekannt: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Biphosphonate) wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unbekannt**: Nierenfunktionsstörungen.
• +Nicht bekannt **: Nierenfunktionsstörungen.
• -Sehr häufig: Pyrexie (13.8%).
• +Sehr häufig: Pyrexie (13,8%).
• -Unbekannt: Dehydratation infolge von Post-Infusions-Symptomen, wie Fieber, Erbrechen und Diarrhö, Hypophosphataemie.
• +Nicht bekannt: Dehydratation infolge von Post-Infusions-Symptomen, wie Fieber, Erbrechen und Diarrhö, Hypophosphataemie.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Pharmakodynamik
• -Es liegen keine Daten vor.
• -In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie (HORIZON-PFT) an 7'736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren mit entweder: einem BMD T-score für den Femurhals ≤-1.5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelfraktur, oder einem BMD T-score für den Femurhals ≤-2.5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelfraktur wurde 5 mg Zoledronsäure einmal jährlich in drei aufeinanderfolgenden Jahren verabreicht. Alle Frauen erhielten täglich 1'000 bis 1'500 mg elementares Kalzium plus 400 bis 1'200 IE Vitamin D Supplemente. Im Stratum I (Zoledronsäure 3'045, Placebo 3'039) war keine sonstige Osteoporose Komedikation erlaubt, Patientinnen im Stratum II (Zoledronsäure 830; Placebo 822) konnten eine zusätzliche Osteoporose-Therapie erhalten, andere Bisphosphonate waren aber ausgeschlossen. Die zwei primären Wirksamkeitsvariablen waren die Inzidenz von morphometrischen Wirbelfrakturen nach 3 Jahren im Stratum I und die Inzidenz von Hüftfrakturen über eine mediane Dauer von 3 Jahren in der Gesamtstudienpopulation.
• -Für die Inzidenz von morphometrischen Wirbelsäulenfrakturen waren in der Population von Stratum I 5'661 Patientinnen auswertbar. Zoledronsäure reduzierte das Risiko für eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen über 3 Jahre signifikant: die Ereignisse waren bei Zoledronsäure 3.3% vs. Placebo 10.9%, (p<0.0001, RR 0.30 (CI 0.24, 0.38)).
• -Die Inzidenzrate für Hüftfrakturen in der Gesamtstudie betrug 1.44% für Zoledronsäure-Patientinnen verglichen mit 2.49% für Placebo-Patientinnen (p=0.0024). Im Stratum I war die Reduktion des Risikos 40%, im Stratum II 42%.
• -Klinische Frakturen traten unter Behandlung mit Zoledronsäure bei 8.4% der Patientinnen auf vs. Placebo 12.8% (p<0.0001), klinische Wirbelfrakturen bei 0.5% vs. 2.6% (p<0.0001) und periphere Frakturen bei 8.0% vs. 10.7% der Patientinnen (p<0.001).
• -Zoledronsäure erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit Placebo signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Behandlung mit Zoledronsäure über 3 Jahre verglichen mit Placebo führte zu einer Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule um 6.7%, an der gesamten Hüfte um 6.0%, am Oberschenkelhals um 5.1% und am distalen Radius um 3.2%.
• +In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie (HORIZON-PFT) an 7'736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren mit entweder: einem BMD T-score für den Femurhals ≤-1,5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelfraktur, oder einem BMD T-score für den Femurhals ≤-2,5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelfraktur wurde 5 mg Zoledronsäure einmal jährlich in drei aufeinanderfolgenden Jahren verabreicht. Alle Frauen erhielten täglich 1'000 bis 1'500 mg elementares Kalzium plus 400 bis 1'200 IE Vitamin D Supplemente. Im Stratum I (Zoledronsäure 3'045, Placebo 3'039) war keine sonstige Osteoporose Komedikation erlaubt, Patientinnen im Stratum II (Zoledronsäure 830; Placebo 822) konnten eine zusätzliche Osteoporose-Therapie erhalten, andere Bisphosphonate waren aber ausgeschlossen. Die zwei primären Wirksamkeitsvariablen waren die Inzidenz von morphometrischen Wirbelfrakturen nach 3 Jahren im Stratum I und die Inzidenz von Hüftfrakturen über eine mediane Dauer von 3 Jahren in der Gesamtstudienpopulation.
• +Für die Inzidenz von morphometrischen Wirbelsäulenfrakturen waren in der Population von Stratum I 5'661 Patientinnen auswertbar. Zoledronsäure reduzierte das Risiko für eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen über 3 Jahre signifikant: die Ergebnisse waren bei Zoledronsäure 3,3% vs. Placebo 10,9%, (p<0,0001, RR 0,30 (CI 0,24, 0,38)).
• +Die Inzidenzrate für Hüftfrakturen in der Gesamtstudie betrug 1,44% für Zoledronsäure-Patientinnen verglichen mit 2,49% für Placebo-Patientinnen (p=0,0024). Im Stratum I war die Reduktion des Risikos 40%, im Stratum II 42%.
• +Klinische Frakturen traten unter Behandlung mit Zoledronsäure bei 8,4% der Patientinnen auf vs. Placebo 12,8% (p<0,0001), klinische Wirbelfrakturen bei 0,5% vs. 2,6% (p<0,0001) und periphere Frakturen bei 8,0% vs. 10,7% der Patientinnen (p<0,001).
• +Zoledronsäure erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit Placebo signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Behandlung mit Zoledronsäure über 3 Jahre verglichen mit Placebo führte zu einer Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule um 6,7%, an der gesamten Hüfte um 6,0%, am Oberschenkelhals um 5,1% und am distalen Radius um 3,2%.
• -Die Abnahme der Körpergrösse war bei Zoledronsäure nach 3 Jahren geringer als bei Placebo (4.2 mm vs. 7.0 mm, p<0.0001).
• -Zoledronsäure reduzierte sowohl die Anzahl Tage mit eingeschränkter Aktivität als auch die Anzahl Tage der Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen und Frakturen verglichen mit Placebo (alle p<0.01).
• +Die Abnahme der Körpergrösse war bei Zoledronsäure nach 3 Jahren geringer als bei Placebo (4,2 mm vs. 7,0 mm, p<0,0001).
• +Zoledronsäure reduzierte sowohl die Anzahl Tage mit eingeschränkter Aktivität als auch die Anzahl Tage der Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen und Frakturen verglichen mit Placebo (alle p<0,01).
• -In einer Erweiterung der Hauptstudie wurden diejenigen Patienten, die in der Hauptstudie Zoledronsäure erhalten hatten, im Verhältnis 1:1 in eine Gruppe mit Zoledronsäure (Z6 Studienarm) oder in eine Gruppe mit Placebo (Z3P3-Studienarm) randomisiert. Patienten, denen in der Hauptstudie Placebo verabreicht worden war, erhielten in der Erweiterungsstudie Zoledronsäure (P3Z3-Studienarm), um die Behandlungszuteilung in der Hauptstudie nicht offenzulegen, während diese noch lief und verblindet war. Im Vergleich zu Placebo kam es in der Gruppe mit Zoledronsäure in der Erweiterungsstudie zu einer statistisch signifikanten Senkung des Risikos einer neuen morphometrischen Wirbelfraktur (52%, 95%iges CI: 10% bis 74%, p <0,05) und des Risikos einer neuen oder sich verschlimmernden morphometrischen Wirbelfraktur (51%, 95%iges CI: 13% bis 63%, p <0,05). Weiterhin ergaben sich signifikante Auswirkungen auf die BMD des Oberschenkelhalses, die als primärer Endpunkt der Erweiterungsstudie festgelegt wurde (Unterschied 1,04%, CI: 0,43% bis 1,65%, p <0,01) sowie bei der BMD an anderen Stellen (BMD der Hüfte insgesamt: Unterschied 1,22%; BMD der Lendenwirbelsäule: Unterschied 2,03%). In Bezug auf Hüftfrakturen und andere klinische Frakturen konnten zwischen der Zoledronsäure-Gruppe und der Placebo-Gruppe keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Das Sicherheitsprofil der Erweiterungsstudie war mit dem der Hauptstudie vergleichbar.
• +In einer Erweiterung der Hauptstudie wurden diejenigen Patienten, die in der Hauptstudie Zoledronsäure erhalten hatten, im Verhältnis 1:1 in eine Gruppe mit Zoledronsäure (Z6-Studienarm) oder in eine Gruppe mit Placebo (Z3P3-Studienarm) randomisiert. Patienten, denen in der Hauptstudie Placebo verabreicht worden war, erhielten in der Erweiterungsstudie Zoledronsäure (P3Z3-Studienarm), um die Behandlungszuteilung in der Hauptstudie nicht offenzulegen, während diese noch lief und verblindet war. Im Vergleich zu Placebo kam es in der Gruppe mit Zoledronsäure in der Erweiterungsstudie zu einer statistisch signifikanten Senkung des Risikos einer neuen morphometrischen Wirbelfraktur (52%, 95%iges CI: 10% bis 74%, p <0,05) und des Risikos einer neuen oder sich verschlimmernden morphometrischen Wirbelfraktur (51%, 95%iges CI: 13% bis 63%, p <0,05). Weiterhin ergaben sich signifikante Auswirkungen auf die BMD des Oberschenkelhalses, die als primärer Endpunkt der Erweiterungsstudie festgelegt wurde (Unterschied 1,04%, CI: 0,43% bis 1,65%, p <0,01) sowie bei der BMD an anderen Stellen (BMD der Hüfte insgesamt: Unterschied 1,22%; BMD der Lendenwirbelsäule: Unterschied 2,03%). In Bezug auf Hüftfrakturen und andere klinische Frakturen konnten zwischen der Zoledronsäure-Gruppe und der Placebo-Gruppe keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Das Sicherheitsprofil der Erweiterungsstudie war mit dem der Hauptstudie vergleichbar.
• -Es zeigte sich eine Erhöhung der BMD von 6.9% bei den Patientinnen des Stratum I und von 6.2% bei den Patientinnen des Stratum II (beide p<0.0001) im Vergleich zu Placebo.
• -Ebenso fand sich eine signifikante Erhöhung der Hüft-BMD mit 4.8% bei den Patientinnen des Stratum I und von 4.1% bei den Patientinnen des Stratum II.
• +Es zeigte sich eine Erhöhung der BMD von 6,9% bei den Patientinnen des Stratum I und von 6,2% bei den Patientinnen des Stratum II (beide p<0,0001) im Vergleich zu Placebo.
• +Ebenso fand sich eine signifikante Erhöhung der Hüft-BMD mit 4,8% bei den Patientinnen des Stratum I und von 4,1% bei den Patientinnen des Stratum II.
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 2127 Männern und Frauen im Alter von 50-95 Jahren (mittleres Alter 74.5), wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure zur Prävention klinischer Frakturen bei Patienten, die erst kürzlich eine Hüftfraktur nach geringem Trauma erlitten hatten, untersucht.
• -Durch Behandlung mit Zoledronsäure wurde die Häufigkeit klinischer Frakturen von 13.9% auf 8.6% HR 0.65 (0.50, 0.84) p=0.001 gesenkt. Für die Untergruppe klinische Wirbelfrakturen betrug die HR 0.54 (0.32, 0.92) p=0.021; für nichtvertebrale Frakturen war die HR 0.73 (0.55, 0.98) p=0.034 und für Hüftfrakturen war die HR 0.70 (0.41, 1.19) p=0.18.
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 2127 Männern und Frauen im Alter von 50-95 Jahren (mittleres Alter 74,5), wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure zur Prävention klinischer Frakturen bei Patienten, die erst kürzlich eine Hüftfraktur nach geringem Trauma erlitten hatten, untersucht.
• +Durch Behandlung mit Zoledronsäure wurde die Häufigkeit klinischer Frakturen von 13,9% auf 8,6% HR 0,65 (0,50, 0,84) p=0,001 gesenkt. Für die Untergruppe klinische Wirbelfrakturen betrug die HR 0,54 (0,32, 0,92) p=0,021; für nichtvertebrale Frakturen war die HR 0,73 (0,55, 0,98) p=0,034 und für Hüftfrakturen war die HR 0,70 (0,41, 1,19) p=0,18.
• -Die Behandlung mit Zoledronsäure führte in einem Zeitraum von 24 Monaten zu einem Anstieg der BMD in der gesamten Hüfte um 5.4% sowie im Oberschenkelhals um 4.3% gegenüber Placebo.
• +Die Behandlung mit Zoledronsäure führte in einem Zeitraum von 24 Monaten zu einem Anstieg der BMD in der gesamten Hüfte um 5,4% sowie im Oberschenkelhals um 4,3% gegenüber Placebo.
• -Die prozentualen Veränderungen der BMD in der Lendenwirbelsäule waren nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert bei Zoledronsäure 6.1% im Vergleich zu Alendronat 6.2%.
• +Die prozentualen Veränderungen der BMD in der Lendenwirbelsäule waren nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert bei Zoledronsäure 6,1% im Vergleich zu Alendronat 6,2%.
• -In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie mit 833 Männern und Frauen im Alter von 18-85 Jahren (mittleres Alter 54.4 Jahre) wurde Zoledronsäure mit Risedronat verglichen.
• -Die Zunahme der BMD war nach 12 Monaten in der Zoledronsäure-Gruppe sowohl an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals, Gesamthüfte, Trochanter und distalem Radius signifikant grösser als in der Risedronatgruppe (alle p <0.03).
• +In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie mit 833 Männern und Frauen im Alter von 18-85 Jahren (mittleres Alter 54,4 Jahre) wurde Zoledronsäure mit Risedronat verglichen.
• +Die Zunahme der BMD war nach 12 Monaten in der Zoledronsäure-Gruppe sowohl an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals, Gesamthüfte, Trochanter und distalem Radius signifikant grösser als in der Risedronatgruppe (alle p <0,03).
• -Die Wirksamkeit wurde in zwei doppelblinden Studien mit 357 Patienten mit M. Paget untersucht, in welchen eine einmalige Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure i.v. mit einer 60 tägigen Behandlung von 30 mg Risedronat oral verglichen wurde. Die Hälfte der Patienten war mit Bisphosphonaten vorbehandelt. In der Mehrzahl bestand die Studienpopulation aus Männern mit einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren. 26.7% hatten Frakturen oder Hörverlust in der Vorgeschichte.
• -Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders «entweder Normalisierung der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten». Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95% vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p<0.0001. Auch in den Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern C-Telopeptid und dem N-terminalen Propeptid von Typ 1 Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.
• -Bei 135 von 153 Patienten, welche im Mittel über 3.8 Jahre (Medianwert) weiterverfolgt wurden, blieb das therapeutische Ansprechen erhalten. Bei 11 Patienten (7.2%) war eine vorzeitige Nachbehandlung nötig. Morbus Paget-Patienten waren im Mittel 7.7 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronsäure-Dosis auf eine Nachbehandlung angewiesen.
• -6 Patienten, die 6 Monate nach der initialen Zoledronsäure-Behandlung, eine therapeutische Wirkung zeigten, erfuhren später einen Rückfall und wurden im Mittel 6.5 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronsäure-Behandlung nachbehandelt. 5 dieser 6 Patienten zeigten nach 6 Monaten alkalische Serum-Phosphatase-Levels im normalen Bereich.
• +Die Wirksamkeit wurde in zwei doppelblinden Studien mit 357 Patienten mit M. Paget untersucht, in welchen eine einmalige Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure i.v. mit einer 60-tägigen Behandlung von 30 mg Risedronat oral verglichen wurde. Die Hälfte der Patienten war mit Bisphosphonaten vorbehandelt. In der Mehrzahl bestand die Studienpopulation aus Männern mit einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren. 26,7% hatten Frakturen oder Hörverlust in der Vorgeschichte.
• +Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders «entweder Normalisierung der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten». Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95% vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p<0,0001. Auch in den Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern C-Telopeptid und dem N-terminalen Propeptid von Typ 1 Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.
• +Bei 135 von 153 Patienten, welche im Mittel über 3,8 Jahre weiterverfolgt wurden, blieb das therapeutische Ansprechen erhalten. Bei 11 Patienten (7,2%) war eine vorzeitige Nachbehandlung nötig. Morbus Paget-Patienten waren im Mittel 7,7 Jahre nach der initialen Zoledronsäure-Dosis auf eine Nachbehandlung angewiesen.
• +6 Patienten, die 6 Monate nach der initialen Zoledronsäure-Behandlung, eine therapeutische Wirkung zeigten, erfuhren später einen Rückfall und wurden im Mittel 6,5 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronsäure-Behandlung nachbehandelt. 5 dieser 6 Patienten zeigten nach 6 Monaten alkalische Serum-Phosphatase-Levels im normalen Bereich.
• -Zoledronsäure wird nicht metabolisiert. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosis 5.04±2.5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht.
• +Zoledronsäure wird nicht metabolisiert. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosis 5,04±2,5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht.
• -Die Ausscheidung von Zoledronsäure erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. Intravenös applizierte Zoledronsäure wird in drei Phasen ausgeschieden: rasches biphasisches Verschwinden aus dem grossen Kreislauf mit Halbwertszeiten t½α = 0.24 h und t½β = 1.87 h, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit t½γ = 146 h. Nach mehrfacher Gabe alle 28 d zeigte sich keine Wirkstoffkumulation im Plasma.
• +Die Ausscheidung von Zoledronsäure erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. Intravenös applizierte Zoledronsäure wird in drei Phasen ausgeschieden: rasches biphasisches Verschwinden aus dem grossen Kreislauf mit Halbwertszeiten t½α = 0,24 h und t½β = 1,87 h, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit t½γ = 146 h. Nach mehrfacher Gabe alle 28 d zeigte sich keine Wirkstoffkumulation im Plasma.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet.
• -Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation von Zoledronsäure. An Ratten manifestierte sich eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0.2 mg/kg/Tag als äussere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0.01 mg/kg/Tag) beobachtet.
• -An Kaninchen kam es nicht zu teratogenen Wirkungen an Embryonen oder Feten, aber zu ausgeprägter mütterlicher Toxizität bei 0.1 mg/kg/Tag mit Aborten und Todesfällen, wodurch die Anzahl der auswertbaren Föten gering war. Unerwünschte Effekte auf das Muttertier wurden möglicherweise durch die Arzneimittel-induzierte Hypokalzämie verursacht.
• +Reproduktionstoxikologie
• +In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0,03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet.
• +Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation von Zoledronsäure. An Ratten manifestierte sich eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0,2 mg/kg/Tag als äussere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0,01 mg/kg/Tag) beobachtet.
• +An Kaninchen kam es nicht zu teratogenen Wirkungen an Embryonen oder Föten, aber zu ausgeprägter mütterlicher Toxizität bei 0,1 mg/kg/Tag mit Aborten und Todesfällen, wodurch die Anzahl der auswertbaren Föten gering war. Unerwünschte Effekte auf das Muttertier wurden möglicherweise durch die Arzneimittelinduzierte Hypokalzämie verursacht.
• -Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• -Wird die Zubereitung nicht sofort verwendet, kann sie in Verantwortung des Anwenders maximal 24 Stunden bei 25°C oder 2-8°C aufbewahrt werden. Die gekühlte Zubereitung soll vor der Verabreichung Zimmertemperatur erreichen.
• +Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Wird die Zubereitung nicht sofort verwendet, kann sie in Verantwortung des Anwenders maximal 24 Stunden bei 25°C oder 2-8°C aufbewahrt werden. Die gekühlte Zubereitung soll vor der Verabreichung Zimmertemperatur erreichen.
• -Packung zu 1× 100 ml. [B]
• +Packung zu 1× 100 ml. (B)
• -Mai 2017.
• +September 2021.