• -Die am häufigsten bei mit Telotristat behandelten Patienten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Abdominalschmerzen (26 %), Übelkeit (17,9%), Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht (11 %) und Müdigkeit (10 %). Sie waren in der Regel von leichter bis mässiger Intensität. Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit Telotristat führte, war Abdominalschmerzen bei 7,1 % (5/70) der Patienten.
• -Die berichteten unerwünschten Wirkungen aus einem zusammengefassten Sicherheitsdatensatz von 70 Patienten mit Karzinoid-Syndrom, die Telotristatethyl 250 mg tid in Kombination mit einer SSA-Therapie in Placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, sind nachfolgend gelistet. Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gelistet. Folgende Definitionen wurden zur Klassifizierung der Häufigkeit verwendet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10‘000), sehr selten (<1/10‘000).
• +In fünf klinischen Studien mit einem zusammengefassten Sicherheitsdatensatz von 104 Patienten mit Karzinoid-Syndrom, die Telotristatethyl 250 mg tid in Kombination mit einer SSA-Therapie erhielten, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Bauchschmerzen (22,1 %), Übelkeit (14,4 %), Müdigkeit (12,5 %) und eine Zunahme der Gamma-Glutamyl-Transferase (11,5 %). Sie waren in der Regel von leichter bis mässiger Intensität. Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit Telotristat führte, war Abdominalschmerzen. Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gelistet. Folgende Definitionen wurden zur Klassifizierung der Häufigkeit verwendet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10‘000), sehr selten (<1/10‘000).
• -Sehr häufig: Abdominalschmerzena, Übelkeit
• -Häufig: Aufgeblähtes Abdomen, Verstopfung, Flatulenz
• -Gelegentlich: FäkalomC
• -aAbdominalschmerzen (umfasst obere und untere Abdominalschmerzen)cFäkalom wurde in einer klinischen Studie nur bei einer Dosis von 500 mg tid (2-Fache der empfohlenen Dosis) beobachtet
• +Sehr häufig: Abdominalschmerzena (22.1%), Übelkeit (14.4%)
• +Häufig: Verstopfung, Aufgeblähtes Abdomen, Flatulenz
• +Gelegentlich: Fäkalomb
• +aAbdominalschmerzen (umfasst obere und untere Abdominalschmerzen)bFäkalom wurde in einer klinischen Studie nur bei einer Dosis von 500 mg tid (2-Fache der empfohlenen Dosis) beobachtet
• -Sehr häufig: Gamma-Glutamyl-Transferase erhöhtb
• -Häufig: Alanin-Amino-Transferase (ALT) erhöht, Aspartat-Amino-Transferase (AST) erhöht, alkalische Phosphatase (ALP) im Blut erhöht
• -bGamma-Glutamyl-Transferase erhöht (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht, Gamma-Glutamyl-Transferase- und Leberfunktionstestwerte abnorm/hepatisches Enzym erhöht, wobei Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht war).
• +Sehr häufig: Gamma-Glutamyl-Transferase erhöhtc (11.5%)
• +Häufig: Alanin-Amino-Transferase (ALT) erhöht, Aspartat-Amino-Transferase (AST) erhöht, alkalische Phosphatase (ALP) im Blut erhöhtd
• +cGamma-Glutamyl-Transferase erhöht (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht, Gamma-Glutamyl-Transferase- und Leberfunktionstestwerte abnorm/hepatisches Enzym erhöht, wobei Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht war).
• +derhöhte alkalische-Phosphatase (ALP) wurde in klinischen Studien nur bei einer Dosis von 500 mg tid (2-Fache der empfohlenen Dosis) beobachtet.
• +
• -Sehr häufig: Müdigkeit
• -Häufig: Periphere Ödeme, Pyrexie
• +Sehr häufig: Müdigkeit (12.5%)
• +Häufig: Pyrexie, Periphere Ödeme,
• -Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis bei mit Telotristatethyl 250 mg tid behandelten Patienten waren Abdominalschmerzen (25,7 %; 18/70) vs. Placebo (19,7 %; 14/71). Aufgeblähtes Abdomen wurde bei 7,1 % der Patienten (5/70), die Telotristatethyl 250 mg tid erhielten, berichtet, gegenüber 4,2 % in der Placebo-Gruppe (3/71). Flatulenz wurde bei 5,7 % der Patienten (4/70) in der Telotristatethyl-250mg- bzw. bei 1,4 % (1/71) in der Placebo-Gruppe beobachtet. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichter oder mässiger Intensität und führten zu keinen Einschränkungen in der Studienbehandlung.
• +In doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (n=70), waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse bei mit Telotristatethyl 250 mg tid behandelten Patienten Abdominalschmerzen (25,7 %; 18/70) vs. Placebo (19,7 %; 14/71). Aufgeblähtes Abdomen wurde bei 7,1 % der Patienten (5/70), die Telotristatethyl 250 mg tid erhielten, berichtet, gegenüber 4,2 % in der Placebo-Gruppe (3/71). Flatulenz wurde bei 5,7 % der Patienten (4/70) in der Telotristatethyl-250mg- bzw. bei 1,4 % (1/71) in der Placebo-Gruppe beobachtet. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichter oder mässiger Intensität und führten zu keinen Einschränkungen in der Studienbehandlung.
• -Die Studie umfasste eine 12wöchige doppelblinde Behandlungsphase (DBT), bei der die Patienten zunächst Placebo (N=45), Telotristatethyl 250 mg (N=45) oder eine höhere Dosis (Telotristatethyl 500 mg; N=45) tid erhielten. Während der Studie war es den Patienten erlaubt, Notfallmedikation (kurzwirkende SSA-Therapie) und Antidiarrhoika zur Linderung der Symptome anzuwenden. Es war jedoch Voraussetzung, dass alle für die Dauer der DBT-Phase auf eine stabile Dosis der langwirkenden SSA-Therapie eingestellt waren. Xermelo wurde innerhalb von 15 Minuten vor oder innerhalb von 1 Stunde nach der Mahlzeit eingenommen.
• +Die Studie umfasste eine 12wöchige doppelblinde Behandlungsphase (DBT), bei der die Patienten zunächst Placebo (N=45), Telotristatethyl 250 mg (N=45) oder eine höhere Dosis (Telotristatethyl 500 mg; N=45) tid erhielten (die 500-mg-Ergebnisse werden nicht dargestellt, da 500 mg tid keine empfohlene Dosis ist). Während der Studie war es den Patienten erlaubt, Notfallmedikation (kurzwirkende SSA-Therapie) und Antidiarrhoika zur Linderung der Symptome anzuwenden. Es war jedoch Voraussetzung, dass alle für die Dauer der DBT-Phase auf eine stabile Dosis der langwirkenden SSA-Therapie eingestellt waren. Xermelo wurde innerhalb von 15 Minuten vor oder innerhalb von 1 Stunde nach der Mahlzeit eingenommen.
• -Insgesamt wurde die Studie von 18 Patienten (13,2 %) während der DBT-Phase vorzeitig abgebrochen; 7 Patienten in der Placebo-Gruppe, 3 in der Telotristatethyl-250mg-Gruppe und 8 in der höheren Dosis-Gruppe. Am Ende der 12wöchigen DBT-Phase traten 115 Patienten (85,2 %) der 36wöchigen Open-Label-Verlängerungsphase bei, in der alle Patienten auf eine höhere Dosis Telotristatethyl (500 mg) tid aufdosiert wurden. Danach wurden die Patienten in eine Erweiterungsstudie (TELEPATH) eingeschlossen, um die Langzeitsicherheit von Telotristat zu untersuchen. In dieser Studie betrug die maximale Expositionsdauer mehr als 5 Jahre.
• +Insgesamt wurde die Studie von 18 Patienten (13,2 %) während der DBT-Phase vorzeitig abgebrochen; 7 Patienten in der Placebo-Gruppe, 3 in der Telotristatethyl-250mg-Gruppe und 8 in der höheren Dosis-Gruppe. Am Ende der 12wöchigen DBT-Phase traten 115 Patienten (85,2 %) der 36wöchigen Open-Label-Verlängerungsphase bei, in der alle Patienten auf eine höhere Dosis Telotristatethyl (500 mg) tid aufdosiert wurden.
• -Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkung von kurzwirkendem Octreotid (3 Dosen von 200 Mikrogramm, gegeben im Abstand von 8 Stunden) auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Xermelo bei gesunden Probanden zeigte eine 83 %ige und 81 %ige Abnahme von Cmax und AUC für Telotristatethyl bzw. Telotristat (siehe „Interaktionen“). Es wurde keine verringerte Exposition in einer 12wöchigen, doppelblinden, Placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Studie bei erwachsenen Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender
• -SSA-Therapie beobachtet.
• +Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkung von kurzwirkendem Octreotid (3 Dosen von 200 Mikrogramm, gegeben im Abstand von 8 Stunden) auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Xermelo bei gesunden Probanden zeigte eine 83 %ige und 81 %ige Abnahme von Cmax und AUC für Telotristatethyl bzw. Telotristat (siehe „Interaktionen“). Es wurde keine verringerte Exposition in einer 12wöchigen, doppelblinden, Placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Studie bei erwachsenen Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie beobachtet.
• -Bei Patienten mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen und gesunden Probanden wurde eine Studie zu Leberfunktionsstörungen durchgeführt Mit einer Einzeldosis von 500 mg waren die Expositionen gegenüber der Ausgangssubstanz und ihres aktiven Metaboliten (basierend auf AUC0-tlast) in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (2,3bzw. 2,4-fach) und in Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (3,2- bzw. 3,5-fach) erhöht, verglichen mit gesunden Probanden. Die Gabe einer Einzeldosis von 500 mg wurde gut vertragen. Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung (entspricht Child-Pugh-Score A und B) kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, je nach Verträglichkeit (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +Bei Patienten mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen und gesunden Probanden wurde eine Studie zu Leberfunktionsstörungen durchgeführt Mit einer Einzeldosis von 500 mg waren die Expositionen gegenüber der Ausgangssubstanz und ihres aktiven Metaboliten (basierend auf AUC0-tlast) in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (2,3bzw. 2,4-fach) und in Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (3,2- bzw. 3,5-fach) erhöht, verglichen mit gesunden Probanden. Die Gabe einer Einzeldosis von 500 mg wurde gut vertragen. Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung (entspricht Child-Pugh-Score A und B) kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, je nach Verträglichkeit (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Oktober 2019
• +November 2019