• -Wirkstoff: Rituximabum.
• -Hilfsstoffe: Acidum citricum monohydricum, polysorbatum 80, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Rituximab.
• -1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Rituximab.
• +Wirkstoffe
• +Rituximabum.
• +Hilfsstoffe
• +Acidum citricum monohydricum, polysorbatum 80, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.
• +
• +Therapieeinleitung
• -Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von Rixathon können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.
• -
• +Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von Rixathon können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden können.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +
• -Bei unbehandelten Patienten wird Rixathon einmal alle 2 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 12 Infusionen).
• -Bei rezidivierten oder refraktären Patienten, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben wird Rixathon einmal alle 3 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 8 Infusionen).
• +Bei unbehandelten Patienten wird Rixathon einmal alle 2 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit, bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 12 Infusionen).
• +Bei rezidivierten oder refraktären Patienten, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, wird Rixathon einmal alle 3 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 8 Infusionen).
• -Weiterhin sollte eine Prämedikation mit Glukokortikoiden kurz vor Beginn der Infusion mit Rixathon erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen (IRRs) und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.
• +Weiterhin sollte eine Prämedikation mit Glukokortikoiden kurz vor Beginn der Infusion mit Rixathon erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsbedingter Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.
• -Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs soll ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit Rixathon abgeschlossen sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs soll eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit Rixathon abgeschlossen sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen, oder mit schwerwiegenden IRRs auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf Rituximab sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.
• +Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen oder mit schwerwiegenden IRRs auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf Rituximab sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.
• -In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2× 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2× 1000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2× 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.
• +In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2x 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2x 1000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2x 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• +Kinder und Jugendliche
• -Betagte Patienten
• -Bei betagten Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• -Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und ist resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.
• +Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.
• -Patienten mit hämatologischen malignen Systemerkrankungen
• -Tumorlysesyndrom
• -Rituximab vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl (>25'000/mm3) maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.
• -Die Behandlung mit Rituximab führt zur Freisetzung von Zytokinen und ist insbesondere bei der ersten Verabreichung mit IRRs assoziiert. Die Inzidenz der IRRs sank von 77% (7% Grad 3 und 4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3/4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion. Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten Rituximab-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es wird angeraten, IRRs mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein. In den meisten Fällen kann die Infusion mit einer um 50% verringerten Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/h auf 50 mg/h) fortgesetzt werden, nachdem die Symptome vollständig abgeklungen sind. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit Rituximab zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren IRRs geführt.
• +Die Behandlung mit Rituximab kann insbesondere bei der ersten Verabreichung mit Infusionsreaktionen (IRRs) verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Die Inzidenz der IRRs sank von 77% (7% Grad 3 und 4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3 und 4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion.
• +Im Allgemeinen war der Anteil an Patienten, die eine IRR durchmachten, nach der ersten Infusion eines Zyklus höher als nach der zweiten Infusion. Folgezyklen mit Rituximab wurden von den Patienten besser vertragen als der erste Zyklus.
• +Symptome, die auf eine IRR hinweisen, sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie.
• +Die gemeldeten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusion von Rituximab langsamer verabreicht oder unterbrochen wurde und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum sowie – vereinzelt und bei Bedarf – Sauerstoff, eine i.v. Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und Glukokortikoide verabreicht wurden.
• +Es wird angeraten, IRRs mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein.
• +Je nach Schweregrad der IRRs und den erforderlichen Massnahmen muss Rituximab vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z.B. von 100 mg/h auf 50 mg/h) weiter verabreicht werden.
• +Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit Rituximab zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren IRRs geführt.
• +Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten Rituximab-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vor jeder Rituximab-Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA- und CLL-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.
• +Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten IRRs leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von Rituximab erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.
• +Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung ist bei RA über vier schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden (bei total ca. 150'000 behandelten RA-Patienten). Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, bei denen bereits früher unerwünschte kardiopulmonale Wirkungen aufgetreten sind, sollten engmaschig überwacht werden.
• +Infusionsbedingte Reaktionen bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten waren vergleichbar mit denjenigen, die bei RA Patienten beobachtet worden sind.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie
• -Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Herz-Kreislauf
• -Da es während der Rituximab-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von Rituximab sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• +Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Laufe der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen, wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Symptom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• +Herz-Kreislauf/Herzinsuffizienz
• +Da es während der Rituximab-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von Rituximab sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit Rixathon an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Es sind keine Angaben über die Sicherheit von Rituximab bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• -Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5× 109/l und/oder Thrombozytenzahlen <75× 109/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.
• +Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5x 109/l und/oder Thrombozytenzahlen <75x 109/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.
• +Vor der Therapie mit Rixathon sollte der Arzt den Impfstatus überprüfen und die lokalen/nationalen Richtlinien für Schutzimpfungen von Erwachsenen gegen Infektionskrankheiten beachten. Die Patienten sollten, wenn möglich, alle noch fehlenden Schutzimpfungen im Einklang mit aktuellen Immunisierungsrichtlinien erhalten, bevor die Behandlung mit Rixathon eingeleitet wird. Die Impfungen sollten mindestens vier Wochen vor der ersten Verabreichung von Rixathon abgeschlossen sein.
• +
• -Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten, es ist aber mit einer reduzierten Ansprechrate zu rechnen. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit Rituximab im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.
• +Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, dürfen keine viralen Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten. Das Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe kann während und nach der Therapie mit Rixathon vermindert sein. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit Rituximab im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.
• +Patienten, die entweder mit Rixathon und Methotrexat oder nur mit Methotrexat behandelt wurden, zeigten 6 Monate nach Behandlungsende mit Rixathon vergleichbare Ansprechraten auf Tetanus-Recall-Antigen (39% vs. 42%) und verminderte Ansprechraten auf einen Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (43% vs. 82%).
• +Bei wiederholter Behandlung mit Rituximab über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.
• +Infektionen
• +Nach der Behandlung mit Rituximab besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. Rituximab sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von Rituximab an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit Rituximab eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.
• +
• -Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Rixathon behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
• +Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Rixathon behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solch schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis B- und Hepatitis C-Viren.
• +Hepatitis B-Infektionen
• +
• -Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.
• +Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führten, wurden bei Patienten beobachtet, die zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.
• +Patienten mit hämatologischen malignen Systemerkrankungen
• +Tumorlysesyndrom
• +Rituximab vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl (>25'000/mm3) maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.
• +
• -Infusionsreaktionen
• -Die Verabreichung von Rituximab kann mit IRRs verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Symptome, die auf eine IRR hinweisen sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie. Vor jeder Rituximab-Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.
• -Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten IRRs leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von Rituximab erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.
• -Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung ist bei RA über vier schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden (bei total ca. 150'000 behandelten RA-Patienten). Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, bei denen bereits früher unerwünschte kardiopulmonale Wirkungen aufgetreten sind, sollten engmaschig überwacht werden.
• -Im Allgemeinen war der Anteil an Patienten, die eine IRR durchmachten, nach der ersten Infusion eines Zyklus höher als nach der zweiten Infusion. Folgezyklen mit Rituximab wurden von den Patienten besser vertragen als der erste Zyklus.
• -Die gemeldeten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusion von Rituximab langsamer verabreicht oder unterbrochen wurde und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum sowie – vereinzelt und bei Bedarf – Sauerstoff, eine i.v. Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und Glukokortikoide verabreicht wurden. Je nach Schweregrad der IRRs und den erforderlichen Massnahmen muss Rituximab vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z.B. von 100 mg/h auf 50 mg/h) weiter verabreicht werden.
• -Anaphylaktische sowie andere Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei Beginn, während und nach der i.v. Verabreichung von Proteinen an Patienten gemeldet worden. Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Glukokortikoide, sollten zum sofortigen Gebrauch bereitstehen, falls es während der Verabreichung von Rituximab zu einer allergischen Reaktion kommt.
• -Infusionsbedingte Reaktionen bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten waren vergleichbar mit denjenigen, die bei RA Patienten beobachtet worden sind.
• -Es sind keine Angaben über die Sicherheit von Rituximab bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Bei der Behandlung mit Rituximab wurden Fälle von Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt beobachtet. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit Rituximab an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken; während der Verabreichung von Rituximab sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• -Da während der Infusion von Rituximab eine Hypotonie auftreten kann, ist in Erwägung zu ziehen, ob in den 12 Stunden vor der Infusion von Rituximab auf die Verabreichung blutdrucksenkender Medikamente verzichtet werden soll.
• -Infektionen
• -Nach der Behandlung mit Rituximab besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. Rituximab sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von Rituximab an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit Rituximab eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.
• -Hepatitis B-Infektionen
• -Bei RA- und AAV-Patienten, die Rituximab erhielten, wurden Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion gemeldet, darunter solche mit tödlichem Ausgang.
• -Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Rituximab entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Rituximab behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
• -Hautreaktionen
• -Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit Rituximab sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• -Schutzimpfungen
• -Bei RA-Patienten sollte der Arzt den Impfstatus vor der Therapie mit Rixathon überprüfen und die lokalen/nationalen Richtlinien für Schutzimpfungen von Erwachsenen gegen Infektionskrankheiten beachten. Die Impfung sollte mindestens vier Wochen vor der ersten Verabreichung von Rixathon abgeschlossen sein.
• -Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen sollten während der Therapie mit Rixathon nicht durchgeführt werden.
• -Das Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe kann unter und nach der Therapie mit Rituximab vermindert sein. Beim Vergleich von Patienten, die entweder mit Rituximab und Methotrexat oder nur mit Methotrexat behandelt wurden, wurden 6 Monate nach Behandlungsende mit Rituximab vergleichbare Ansprechraten auf Tetanus-Recall-Antigen (39% vs. 42%) und verminderte Ansprechraten auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (43% vs. 82%) gezeigt.
• -Bei wiederholter Behandlung mit Rituximab über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von Rituximab in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit Rixathon wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.
• -In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden bei Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber Rituximab exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber Rituximab wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien mit Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf Rixathon nicht bei Schwangeren angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollen eine effektive kontrazeptive Methode anwenden und bis 12 Monate nach Ende der Behandlung mit Rixathon weiterführen.
• +Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von Rituximab in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während der Behandlung mit Rixathon und bis zu 12 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber Rituximab exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber Rituximab wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf Rixathon nicht bei Schwangeren verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Rituximab auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach IRRs sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen von Rituximab auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach IRRs sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Angioödem.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Sehr häufig: Angioödem, Abfall des IgG-Spiegels.
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie, Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankungen, einige davon mit tödlichem Ausgang.
• -Gastrointestinale Störungen
• +Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankungen, einige davon mit tödlichem Ausgang.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und der Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Niere
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Abfall des IgG-Spiegels.
• -Infektionen und Infestationen
• +Langzeitnachbeobachtung bei Erwachsenen:
• +In einer Studie zur Langzeitnachbeobachtung der Sicherheit erhielten 97 erwachsene Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangiitis entsprechend der üblichen Praxis und nach Ermessen ihres jeweiligen Arztes bzw. ihrer jeweiligen Ärztin bis zu 4 Jahre lang eine Behandlung mit Rituximab (Mittelwert 8 Infusionen [Bereich 1−28]). Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem gut beschriebenen Sicherheitsprofil von Rituximab bei RA und Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangitis überein, und es wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung ist über schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden.
• -Bei RA-Patienten und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Über Einzelfälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurde aus post-marketing Erfahrungen berichtet.
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Immunogenität
• -Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten mit nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.
• -Bei 96 von 1039 (9,2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chimäre Antikörper (HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden.
• -Insgesamt 23 von 99 (23%) mit Rituximab behandelten Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wiesen nach 18 Monaten ein positives Testergebnis für HACA auf. Die klinische Relevanz der Bildung von HACA bei Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, ist unklar.
• -Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrungen ist über schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden.
• +Bei RA-Patienten und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Über Einzelfälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurde innerhalb von Post-Marketing Erfahrungen berichtet.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie, Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.
• +Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• -Die bisher höchste Dosis, die an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet wurde, betrug 5 g. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale identifiziert. Bei Patienten mit einer Überdosierung sollte die Infusion umgehend abgesetzt, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.
• +Die bisher höchste Dosis, die an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet wurde, betrug 5 g.
• +Behandlung
• +Bei Patienten mit einer Überdosierung sollte die Infusion umgehend abgesetzt und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.
• -ATC-Code: L01XC02
• +ATC-Code
• +L01XC02
• +Pharmakodynamik
• +Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.
• +Bei 96 von 1039 (9,2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chimäre Antikörper (HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden.
• +Insgesamt 23 von 99 (23%) mit Rituximab behandelten Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wiesen nach 18 Monaten ein positives Testergebnis für HACA auf. Die klinische Relevanz der Bildung von HACA bei Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, ist unklar.
• +Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.
• +
• -Monotherapie:
• -In der pivotalen Studie erhielten 166 Patienten mit rezidivierendem oder chemoresistentem niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL 375 mg/m2 Rituximab einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während vier Wochen. Die Gesamtresponserate (overall response rate, ORR) lag in der Intent-to-treat (ITT)-Population bei 48% (95%-Vertrauensbereich [CI95%] 41%-56%), wobei 6% eine vollständige Response (complete response, CR) und 42% eine partielle Response (partial response, PR) aufwiesen. Die projizierte mittlere Zeit bis zur Progression (median time to progression, TTP) betrug bei den Respondern 13,0 Monate.
• -Eine Untergruppenanalyse ergab eine höhere ORR für Patienten mit den histologischen Untergruppen IWF B, C und D im Vergleich zur Untergruppe IWF A (58% gegenüber 12%), eine höhere ORR für Patienten, deren grösste Läsionen im Durchmesser kleiner als 5 cm waren, im Vergleich zu Patienten mit Durchmessern über 7 cm (53% gegenüber 38%) sowie eine höhere ORR bei Patienten mit chemosensitivem Rezidiv im Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rezidiv (definiert als Responsedauer von weniger als 3 Monaten) (50% gegenüber 22%). Die ORR betrug bei Patienten mit vorausgegangener autologer Knochenmarktransplantation (ABMT) 78% gegenüber 43% bei Patienten ohne ABMT. Weder Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, ursprüngliche Diagnose, Vorhandensein einer hohen Tumorlast oder nicht, normale oder erhöhte LDH noch das Vorliegen einer extranodalen Erkrankung hatten eine statistisch signifikante Auswirkung auf die Response gegenüber Rituximab.
• +Monotherapie
• +In der pivotalen Studie erhielten 166 Patienten mit rezidivierendem oder chemoresistentem niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL 375 mg/m2 Rituximab einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während vier Wochen. Die Gesamtresponserate (overall response rate, ORR) lag in der Intent-to-treat (ITT)-Population bei 48% (95%-Vertrauensbereich [CI95%] 41%−56%), wobei 6% eine vollständige Response (complete response, CR) und 42% eine partielle Response (partial response, PR) aufwiesen. Die projizierte mittlere Zeit bis zur Progression (median time to progression, TTP) betrug bei den Respondern 13,0 Monate.
• +Eine Untergruppenanalyse ergab eine höhere ORR für Patienten mit den histologischen Untergruppen IWF B, C und D im Vergleich zur Untergruppe IWF A (58% gegenüber 12%), eine höhere ORR für Patienten, deren grösste Läsionen im Durchmesser kleiner als 5 cm waren, im Vergleich zu Patienten mit Durchmessern über 7 cm (53% gegenüber 38%) sowie eine höhere ORR bei Patienten mit chemosensitivem Rezidiv im Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rezidiv (definiert als Responsedauer von weniger als 3 Monaten) (50% gegenüber 22%). Die ORR betrug bei Patienten mit vorausgegangener autologer Knochenmarktransplantation (ABMT) 78% gegenüber 43% bei Patienten ohne ABMT. Weder Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, ursprüngliche Diagnose, Vorhandensein einer hohen Tumorlast, nicht normale oder erhöhte LDH noch das Vorliegen einer extranodalen Erkrankung hatten eine statistisch signifikante Auswirkung auf die Response gegenüber Rituximab.
• -Nach 2 Jahren N=513 N= 505
• +Nach 2 Jahren N= 513 N= 505
• -ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) - <0,00015
• +ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) − <0,00015
• - 
• -ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) <0,0001
• +ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) − <0,0001
• -Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei rezidiviertem oder refraktären Patienten
• +Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei rezidivierten oder refraktären Patienten
• -ORR 74% 87% 0,0003
• -CR 16% 29% 0,0005
• -PR 58% 58% 0,9449
• +ORR CR PR 74% 16% 58% 87% 29% 58% 0,0003 0,0005 0,9449
• -OS (Median) NR NR 0,0508
• -PFS (Median) 19,4 Monate 33,2 Monate 0,0001
• +OS (Median) PFS (Median) NR 19,4 Monate NR 33,2 Monate 0,0508 0,0001
• -NR: nicht erreicht; a = nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten
• +NR: nicht erreicht;
• +a = nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten
• - Rixathon N=311 n (%) [90% CI] Rituximab-Vergleichspräparat N=313 n (%) [90% CI] Differenz (Rixathon - Rituximab- Vergleichspräparat)
• + Rixathon N= 311 n (%) [90% CI] Rituximab-Vergleichspräparat N= 313 n (%) [90% CI] Differenz (Rixathon - Rituximab- Vergleichspräparat)
• -In der Erhaltungsphase der Studie wurden als sekundäre Wirksamkeitsendpunkte das Progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) untersucht. Die radiologische Auswertung erfolgte in der Erhaltungsphase lokal an den jeweiligen Studienzentren. Weder das mittlere PFS noch das mittlere OS konnten für die beiden Behandlungsgruppen ermittelt werden. Die Hazard Ratio (HR) für das PFS (Rixathon/Rituximab-Vergleichspräparat) betrug 1,30 (90% Cl [1,02%, 1,68%]) und für das OS 0,92 (90% Cl [0,60%, 1,40%]). Die Studie war nicht dafür ausgelegt statistische Hypothesen zu sekundären Endpunkten PFS oder OS zu testen und die Anzahl an beobachteten Ereignissen war gering. Daher sollten die PFS/OS Ergebnisse unter dieser Einschränkung interpretiert werden.
• +In der Erhaltungsphase der Studie wurden als sekundäre Wirksamkeitsendpunkte das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) untersucht. Die radiologische Auswertung erfolgte in der Erhaltungsphase lokal an den jeweiligen Studienzentren. Weder das mittlere PFS noch das mittlere OS konnten für die beiden Behandlungsgruppen ermittelt werden. Die Hazard Ratio (HR) für das PFS (Rixathon/Rituximab-Vergleichspräparat) betrug 1,30 (90% Cl [1,02%, 1,68%]) und für das OS 0,92 (90% Cl [0,60%, 1,40%]). Die Studie war nicht dafür ausgelegt statistische Hypothesen zu sekundären Endpunkten PFS oder OS zu testen und die Anzahl an beobachteten Ereignissen war gering. Daher sollten die PFS/OS Ergebnisse unter dieser Einschränkung interpretiert werden.
• -Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3× 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2× 1000 mg und 2× 500 mg). Rituximab wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1−5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.
• +Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3x 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2x 1000 mg und 2x 500 mg). Rituximab wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1−5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.
• -In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2× 1000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 5). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• +In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2x 1000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 5). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• +Population)
• +
• -Studie 2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• +Studie 2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• -Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• +Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• -In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + MTX eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 7).
• -Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter Rituximab (2× 1000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.
• +In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 7).
• +Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter Rituximab (2x 1000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1000 mg)
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX (2x 1000 mg)
• -Placebo + MTX N= 197 Rituximab + MTX N= 294 Placebo + MTX N= 141 Rituximab + MTX N= 178
• +Placebo + MTX N= 197 Rituximab + MTX N= 294 Placebo + MTX N= 141 Rituximab + MTX N= 178
• --5,42< = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert
• +-5,42< = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert.
• -HAQ2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• -FACIT-F3 -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• +HAQ2 FACIT-F3 -0,1 (0,5) -0,5 (9,8) -0,4 (0,6) -9,1 (11,3) <0,0001 <0,0001
• -In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit Methotrexat behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit Rituximab. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die Rituximab naïv waren (n= 306), und solche, die bereits eine Behandlung mit Rituximab erhalten hatten (n= 45).
• -Die Patienten erhielten 2 Zyklen Rituximab mit je 2× 1000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• +In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit Methotrexat behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit Rituximab. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die Rituximab naïv waren (n= 306) und solche, die bereits eine Behandlung mit Rituximab erhalten hatten (n= 45).
• +Die Patienten erhielten 2 Zyklen Rituximab mit je 2x 1000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Rixathon im Vergleich zu Rituximab-Vergleichspräparat wurde in einer randomisierten, doppel-blinden Bioäquivalenz-Studie an 173 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1000 mg von entweder Rixathon oder Rituximab-Vergleichspräparat unter der empfohlenen Prämedikation mit Antihistaminika, Antipyretika und i.v. Kortikosteroiden. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10−25 mg/Woche) in stabiler Dosis. Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Primärer Endpunkt dieser Studie war die pharmakokinetische Äquivalenz von Rixathon und Rituximab-Vergleichspräparat. Als Sekundärendpunkt wurde die Noninferiorität bezüglich der Veränderung der Erkrankungsaktivität zum Ausgangswert in der Woche 24 anhand des DAS28(CRP) untersucht. Die Patienten wurden nachbeobachtet bis zu maximal 1,5 Jahre nach Studieneinschluss.
• +Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Rixathon im Vergleich zu Rituximab-Vergleichspräparat wurde in einer randomisierten, doppelblinden Bioäquivalenz-Studie an 173 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1000 mg von entweder Rixathon oder Rituximab-Vergleichspräparat unter der empfohlenen Prämedikation mit Antihistaminika, Antipyretika und i.v. Kortikosteroiden. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10−25 mg/Woche) in stabiler Dosis. Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Primärer Endpunkt dieser Studie war die pharmakokinetische Äquivalenz von Rixathon und Rituximab-Vergleichspräparat. Als Sekundärendpunkt wurde die Noninferiorität bezüglich der Veränderung der Erkrankungsaktivität zum Ausgangswert in der Woche 24 anhand des DAS28(CRP) untersucht. Die Patienten wurden nachbeobachtet bis zu maximal 1,5 Jahre nach Studieneinschluss.
• -Die Noninferiorität wurde demonstriert: die Veränderung von DAS28(CRP) war vergleichbar zwischen Rixathon [-2,16 (SE 0,142)] und Rituximab-Vergleichspräparat [-2,23 (SE 0,143) ]. Der Behandlungsunterschied zwischen Rixathon und dem Rituximab-Vergleichspräparat betrug -0,07 (95%-Konfidenzintervall -0,328; +0,462%). Das 95%-Konfidenzintervall lag innerhalb der vordefinierten Noninferioritätsgrenze von 0,6.
• +Die Noninferiorität wurde demonstriert: die Veränderung von DAS28(CRP) war vergleichbar zwischen Rixathon [-2,16 (SE 0,142)] und Rituximab-Vergleichspräparat [-2,23 (SE 0,143)]. Der Behandlungsunterschied zwischen Rixathon und dem Rituximab-Vergleichspräparat betrug -0,07 (95%-Konfidenzintervall -0,328; +0,462%). Das 95%-Konfidenzintervall lag innerhalb der vordefinierten Noninferioritätsgrenze von 0,6.
• -Insgesamt wurden 197 Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) in eine aktiv kontrollierte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Non-Inferiority Studie aufgenommen und behandelt. Die Patienten waren 15 Jahre alt oder älter, und bei ihnen wurde entweder eine schwere aktive Granulomatose mit Polyangiitis, auch bekannt als Morbus Wegener (75% der Patienten) oder eine mikroskopische Polyangitis (24% der Patienten) gemäss den Kriterien der Chapel-Hill-Konsensuskonferenz diagnostiziert (bei 1% der Patienten war der ANCA-assoziierter Vaskulitis Typ unbekannt).
• +Insgesamt wurden 197 Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) in eine aktiv kontrollierte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Non-Inferiority Studie aufgenommen und behandelt. Die Patienten waren 15 Jahre alt oder älter, bei ihnen wurde entweder eine schwere aktive Granulomatose mit Polyangiitis, auch bekannt als Morbus Wegener (75% der Patienten) oder eine mikroskopische Polyangitis (24% der Patienten) gemäss den Kriterien der Chapel-Hill-Konsensuskonferenz diagnostiziert (bei 1% der Patienten war der ANCA-assoziierter Vaskulitis Typ unbekannt).
• -Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von Rituximab in Dosen von 500 bzw. 1000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).
• +Absorption
• +Entfällt.
• +Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von Rituximab in Dosen von 500 bzw. 1000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).
• +Metabolismus
• +Rituximab wird wie alle Proteine in der Leber abgebaut.
• +
• -Rituximab wird wie alle Proteine in der Leber abgebaut. Die geschätzte mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Rituximab beträgt 20,8 bis 24 Tage (zwischen 6,1 und 52 Tage). Die Tumormasse hat einen Einfluss auf die spezifische Clearance.
• -Spezielle Populationen
• +Die geschätzte mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Rituximab beträgt 20,8 bis 24 Tage (zwischen 6,1 und 52 Tage). Die Tumormasse hat einen Einfluss auf die spezifische Clearance.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen / Nierenfunktionsstörungen
• -Mutagenität und Karzinogenität wurden nicht untersucht. Die Kombination von Rituximab und Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.
• -Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Javaneraffen durchgeführt worden, denen Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.
• +Sicherheitspharmakologie
• +Die Kombination von Rituximab und Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.
• +Mutagenität / Karzinogenität
• +Mutagenität und Karzinogenität von Rixathon wurden nicht untersucht.
• +Reproduktionstoxizität
• +Studien über die Entwicklungstoxizität von Rituximab sind bei Javaneraffen durchgeführt worden. Diesen wurden Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.
• -Rixathon darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Lösungen gemischt werden.
• +Rixathon darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Die zubereitete Infusionslösung von Rixathon in 0,9% Natriumchlorid-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 30 Tagen bei 2−8°C plus weitere 24 Stunden bei ≤30°C. Die zubereitete Infusionslösung von Rixathon in 5% D-Glucose-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei 2−8°C plus weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur.
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2−8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +
• -In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2–8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Die zubereitete Infusionslösung von Rixathon in 0,9% Natriumchlorid-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 30 Tagen bei 2−8 °C plus weitere 24 Stunden bei ≤30 °C. Die zubereitete Infusionslösung von Rixathon in 5% D-Glucose-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei 2−8 °C plus weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2−8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
• +In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2–8°C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +Hinweise für die Handhabung
• -66435 (Swissmedic).
• +66435 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -März 2020.
• +Oktober 2020