• +Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie von nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit fortgeschrittenem, CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL), Burkitt-Lymphom (BL)/Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie – BAL) oder Burkitt-like-Lymphom (BLL) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rixathon in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Induktion einer Remission bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥2 bis < 18 Jahren) mit schwerer, aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mit mikroskopischer Polyangiitis (MPA).
• +Pemphigus vulgaris (PV)
• +Rixathon in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mässigem bis schwerem Pemphigus vulgaris (PV).
• -Prämedikation für alle Indikationen
• +Prämedikation bei erwachsenen Patienten für alle Indikationen
• -Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• -Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von Rixathon können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden können.
• +Erste Infusion bei erwachsenen Patienten: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• +Weitere Infusionen bei erwachsenen Patienten: Weitere Infusionen von Rixathon können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden können.
• -ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA/MPA)
• +ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA/MPA) bei Erwachsenen
• -Induktion einer Remission
• +Induktion einer Remission bei Erwachsenen
• -Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit Rixathon die Verabreichung von täglich 1000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit Rixathon.
• +Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit Rixathon die Verabreichung von täglich 1'000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit Rixathon.
• +Erhaltungstherapie bei Erwachsenen
• +Nach Induktion einer Remission mit Rixathon darf eine Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit GPA und MPA frühestens 16 Wochen nach der letzten Infusion von Rixathon eingeleitet werden.
• +Nach Induktion einer Remission mit anderen Standard-Immunsuppressiva sollte eine Erhaltungstherapie mit Rixathon innerhalb von 4 Wochen nach der Krankheitsremission eingeleitet werden.
• +Eine allfällige Kortikosteroidbegleittherapie sollte nach klinischem Ermessen ausgeschlichen werden.
• +Rixathon ist in zwei intravenösen Infusionen zu je 500 mg im Abstand von zwei Wochen zu verabreichen, gefolgt von je einer intravenösen Infusion von 500 mg nach 6, 12 und 18 Monaten und danach bei Bedarf alle 6 Monate gemäss klinischer Beurteilung.
• +Pemphigus vulgaris (PV) beim Erwachsenen
• +Die empfohlene Dosierung von Rixathon zur Behandlung eines Pemphigus vulgaris beträgt 1'000 mg mittels intravenöser Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion von 1'000 mg zwei Wochen später, in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoid Therapie.
• +Bei erwachsenen Patienten mit PV wird während und nach der Behandlung mit Rixathon, falls erforderlich, eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PCP) gemäss lokalen klinischen Empfehlungen empfohlen.
• +Erhaltungstherapie
• +Eine intravenöse Erhaltungsinfusion von 500 mg ist nach 12 und 18 Monaten sowie danach bei Bedarf alle 6 Monate gemäss klinischer Beurteilung zu verabreichen. Die Gabe von Kortikosteroiden ist gemäss den lokalen Richtlinien und nach ärztlich-klinischem Ermessen auszuschleichen.
• +Behandlung von Rückfällen
• +Für den Fall eines Rückfalls können Patienten 1'000 mg intravenös erhalten. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Basis einer klinischen Bewertung auch in Erwägung ziehen, die Glukokortikoid -Dosis des Patienten wiederaufzunehmen oder zu erhöhen.
• +Nachfolgende Infusionen dürfen frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion verabreicht werden.
• +
• -Die Anwendung und Sicherheit von Rituximab bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
• +Non-Hodgkin-Lymphom
• +Prämedikation
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei pädiatrischen Patienten ≥6 Monate bis < 18 Jahre ist nur in den Indikationen nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes, CD20-positives, DLBCL/BL/BAL/BLL nachgewiesen. Für Kinder unter 3 Jahren sind nur klinische Daten von einem einzigen Patienten verfügbar. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren basieren auf den simulierten pharmakokinetischen Daten aus einem Populations-PK-Modell (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Rixathon sollte bei pädiatrischen Patienten mit CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom im Alter von < 6 Monaten nicht angewendet werden (siehe «Klinische Wirksamkeit» «CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten»).
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom sollte eine Prämedikation mit Paracetamol und einem H1-Antihistaminikum (= Diphenhydramin oder ein Äquivalent) 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion mit Rixathon angewendet werden. Zusätzlich sollte Prednison wie in Tabelle 1 beschrieben gegeben werden.
• +Bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem, DLBCL/BL/BAL/BLL, sollte Rixathon in Kombination mit einer systemischen Lymphom Malin B (LMB)-Chemotherapie (siehe Tabellen 1 und 2) angewendet werden. Die empfohlene Dosis von Rixathon beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, angewendet als intravenöse Infusion. Ausser in Abhängigkeit der Körperoberfläche sind keine Dosisanpassungen von Rixathon erforderlich.
• +Tabelle 1: Dosierung von Rixathon bei pädiatrischen Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom
• +Zyklus Behandlungstag Anwendungsdetails
• +Vorphase (COP) Keine Anwendung von Rixathon -
• +Induktionsphase 1 (COPDAM1) Tag -2 (entsprechend Tag 6 der Vorphase) 1. Infusion von Rixathon Während der ersten Induktionsphase wird Prednison als Teil der Chemotherapie angewendet und ist vor Rixathon anzuwenden.
• +Tag 1 2. Infusion von Rixathon Rixathon wird 48 Stunden nach der ersten Infusion von Rituximab angewendet.
• +Induktionsphase 2 (COPDAM2) Tag -2 3. Infusion von Rixathon In der zweiten Induktionsphase wird Prednison nicht zeitgleich mit Rixathon angewendet.
• +Tag 1 4. Infusion von Rixathon Rixathon wird 48 Stunden nach der dritten Infusion von Rixathon angewendet.
• +Konsolidierungsphase 1 (CYM/CYVE) Tag 1 5. Infusion von Rituximab Prednison wird nicht zeitgleich mit Rixathon angewendet.
• +Konsolidierungsphase 2 (CYM/CYVE) Tag 1 6. Infusion von Rixathon Prednison wird nicht zeitgleich mit Rixathon angewendet.
• +Erhaltungsphase 1 (M1) Tag 25 bis 28 der Konsolidierungsphase 2 (CYVE) Keine Anwendung von Rixathon Beginnt, wenn sich die peripheren Werte nach der zweiten Konsolidierungsphase erholt haben (CYVE) mit ANC > 1,0 x 109/l und Thrombozyten > 100 x 109/l
• +Erhaltungsphase 2 (M2) Tag 28 der Erhaltungsphase 1 (M1) Keine Anwendung von Rixathon -
• +ANC (Absolute Neutrophil Count) = Absolute Neutrophilenzahl; COP = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; COPDAM = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon, Doxorubicin, Methotrexat; CYM = CYtarabin (Aracytin, Ara-C), Methotrexat; CYVE = CYtarabin (Aracytin, Ara-C), VEposid (VP16)
• +
• +Tabelle 2: Behandlungsplan für pädiatrische Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom: Gleichzeitige Chemotherapie mit Rixathon
• +Behandlungsplan Stadium der Patienten Anwendungsdetails
• +Gruppe B Stadium III mit hohem LDH-Spiegel (> N x 2), Stadium IV ZNS-negativ Vorphase gefolgt von 4 Phasen: 2 Induktionsphasen (COPADM) mit HDMTX 3 g/m2 und 2 Konsolidierungsphasen (CYM)
• +Gruppe C Gruppe C1: BAL ZNS-negativ, Stadium IV & BAL ZNS-positiv und CSF-negativ Vorphase gefolgt von 6 Phasen: 2 Induktionsphasen (COPADM) mit HDMTX 8 g/m², 2 Konsolidierungsphasen (CYVE) und 2 Erhaltungsphasen (M1 und M2)
• +Gruppe C3: BAL CSF-positiv, Stadium IV CSF-positiv
• +Aufeinanderfolgende Phasen sollten durchgeführt werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben und der Zustand des Patienten es erlaubt, mit Ausnahme der Erhaltungsphasen, die in 28-tägigen Intervallen durchgeführt werden.
• +BAL = Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie); CSF = Zerebrospinalflüssigkeit; ZNS = zentrales Nervensystem; HDMTX = hochdosiertes Methotrexat; LDH = Laktatdehydrogenase
• +
• +Erste Infusion:
• +Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 0,5 mg/kg/h (maximal 50 mg/h); wenn keine Überempfindlichkeit oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, kann diese alle 30 Minuten um 0,5 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• +Weitere Infusionen:
• +Nachfolgende Dosen von Rixathon können mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/h (maximal 50 mg/h) angewendet werden; diese kann alle 30 Minuten um 1 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• +ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA/MPA)
• +Die klinischen Daten für Kinder und Jugendliche mit ANCA-assoziierter Vaskulitis sind limitiert. Für Kinder unter 6 Jahren liegen keine klinischen Daten vor. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder zwischen 2 und 6 Jahren basieren auf simulierten pharmakokinetischen Daten aus einem PK/PD-Modell.
• +Prämedikation
• +Vor der ersten i.v.-Infusion von Rixathon wird bei pädiatrischen Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis zur Behandlung von schweren Symptomen einer Vaskulitis Methylprednisolon i.v. über einen Zeitraum von 3 Tagen in einer Dosierung von 30 mg/kg/Tag (nicht mehr als 1 g/Tag) verabreicht. Gemäss klinischem Ermessen können bis zu 3 zusätzliche Tagesdosen von 30 mg/kg Methylprednisolon i.v. verabreicht werden, entsprechend maximal 6 Tagesdosen.
• +Nach Beendigung der Verabreichung von Methylprednisolon i.v. soll den Patienten orales Prednison 1 mg/kg/Tag (nicht mehr als 60 mg/Tag) verabreicht und nach Möglichkeit bis Monat 6 auf 0.2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag) ausgeschlichen werden.
• +Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (GPA/MPA) wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit Rixathon eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)-Prophylaxe empfohlen.
• +Induktion einer Remission
• +Die empfohlene Dosierung von Rixathon zur Remissionsinduktionstherapie bei pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als i.v.-Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen verabreicht.
• +Rixathon sollte bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit schwerer, aktiver GPA oder MPA nicht angewendet werden, da die Möglichkeit einer unzureichenden Immunantwort gegenüber Kinderimpfungen gegen häufige, durch Impfungen vermeidbare Kinderkrankheiten (z.B. Masern, Mumps, Röteln und Poliomyelitis) besteht (siehe «Klinische Wirksamkeit» «Schwere aktiver ANCA-assoziierte Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Wegenersche Granulomatose) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA)) bei pädiatrischen Patienten»).
• -Infusionsbedingte Reaktionen bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis waren vergleichbar mit denjenigen, die bei Patienten mit RA beobachtet worden sind.
• +Infusionsbedingte Reaktionen bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis sowie Pemphigus vulgaris waren vergleichbar mit denjenigen, die bei Patienten mit RA beobachtet worden sind.
• -Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit Rixathon sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• +Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit Rixathon sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• -Patienten mit rheumatoider Arthritis & ANCA-assoziierter Vaskulitis
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab für die Behandlung von anderen Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis, der ANCA-assoziierten Vaskulitis wurden nicht untersucht.
• +Pädiatrische Patienten
• +Für Patienten unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Für weitere Informationen siehe «Klinische Wirksamkeit» «CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten»).
• +Non-Hodgkin Lymphom bei Kindern 6 Monate bis < 3 Jahre
• +Bei Kindern 6 Monate bis < 3 Jahre, welche eine Behandlung mit Rituximab erhielten (n=6), wurden drei Sepsis Grad 4 und ein Grad 4 Steven-Johnson-Syndrom erfasst. Zudem hatten alle 6 Patienten ein schwerwiegendes Ereignis, darunter eine Sepsis, ein Steven-Johnson-Syndrom und ein Tumorlysesyndrom.
• +Patienten mit rheumatoider Arthritis & ANCA-assoziierter Vaskulitis und Pemphigus vulgaris
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab für die Behandlung von anderen Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis, der ANCA-assoziierten Vaskulitis und dem Pemphigus vulgaris wurden nicht untersucht.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab für die Behandlung anderer Autoimmunkrankheiten als rheumatoide Arthritis wurde nicht untersucht.
• -Erfahrungen aus klinischen Studien bei NHL und CLL
• +Erfahrungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen mit NHL und CLL
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien mit rund 2300 Patienten, in welchen Rituximab als Mono-/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien mit rund 2300 erwachsenen und 309 pädiatrischen Patienten, in welchen Rituximab als Mono-/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.
• +Wenige Fälle einer Hypogammaglobulinämie wurden bei Kindern und Jugendlichen, die mit Rituximab behandelt wurden, in der Spontanberichterstattung und in der Literatur beobachtet. In einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine langfristige Substitutionstherapie mit Immunglobulinen. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.
• +
• -Erfahrungen aus klinischen Studien mit rheumatoider Arthritis bzw. ANCA-assoziierter Vaskulitis
• +Erfahrungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit DLBCL/BL/BAL/BLL
• +Insgesamt erhielten 309 pädiatrische Patienten Rituximab und wurden in die Population der Sicherheitsanalyse eingeschlossen.
• +Das Sicherheitsprofil von Rituximab bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL stimmt insgesamt in Art, Erscheinungsform und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit NHL und CLL überein. Die zusätzliche Gabe von Rituximab zur Chemotherapie führte, verglichen mit Chemotherapie allein, zu einem erhöhten Risiko bestimmter Ereignisse, darunter Infektionen (einschliesslich Sepsis) («siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erfahrungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis bzw. ANCA-assoziierter Vaskulitis
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei pädiatrischen Patienten ist nicht geprüft worden. Bei mit Rituximab behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulinämie festgestellt; bei einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.
• +Erfahrungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA
• +Das Sicherheitsprofil von Rituximab bei pädiatrischen GPA- oder MPA-Patienten stimmte nach Typ, Art und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten in den zugelassenen Autoimmunindikationen, einschliesslich GPA oder MPA, überein.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• +In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA wurden die berichteten IRR überwiegend während der ersten Infusion beobachtet (8 Patienten [32 %]) und nahmen im Laufe der Zeit mit der Anzahl der nachfolgenden Infusionen von Rituximab ab (20 % bei der zweiten Infusion, 12 % bei der dritten Infusion und 8 % bei der vierten Infusion). Die häufigsten während der Phase der Induktion einer Remission berichteten IRR-Symptome waren: Kopfschmerzen, Ausschlag, Rhinorrhö und Fieber (8 % für jedes Symptom). Die beobachteten IRR-Symptome waren vergleichbar mit den bekannten Symptomen, die bei erwachsenen mit Rituximab behandelten Patienten mit GPA oder MPA. Die Mehrheit der IRR war von Grad 1 und Grad 2, es gab zwei nicht-schwerwiegende IRR von Grad 3 und es wurden keine IRR von Grad 4 oder 5 berichtet. Eine schwerwiegende IRR von Grad 2 (generalisiertes Ödem, das sich unter der Behandlung zurückbildete) wurde bei einem Patienten berichtet.
• +Infektionen
• +In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA und MPA waren 91 % der berichteten Infektionen nicht schwerwiegend und 90 % waren leicht bis mässig.
• +Die häufigsten Infektionen in der Gesamtphase waren: Infektionen der oberen Atemwege (48 %), Influenza (24 %), Konjunktivitis (20 %), Nasopharyngitis (20 %), Infektionen der unteren Atemwege (16 %), Sinusitis (16 %), virale URTI (16 %), Ohrinfektion (12 %), Gastroenteritis (12 %), Pharyngitis (12 %) und Harnwegsinfektion (12 %). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 7 Patienten (28 %) berichtet und schlossen die folgenden, am häufigsten berichteten Ereignisse ein: Influenza (2 Patienten [8 %]) und Infektionen der unteren Atemwege (2 Patienten [8 %]).
• +Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, schwerwiegende Virusinfektionen berichtet, von denen einige tödlich verliefen.
• +Malignome
• +In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten wurden keine Malignome bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 54 Monaten berichtet.
• +Hypogammaglobulinämie
• +Bei erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA, die mit Rituximab behandelt wurden, wurde eine Hypogammaglobulinämie (IgA, IgG oder IgM unter dem unteren Normalwert) beobachtet.
• +Bei mit Rituximab behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulinämien festgestellt; bei einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.
• +In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten wurde während der gesamten Studiendauer bei 3/25 (12 %) Patienten ein Hypogammaglobulinämie-Ereignis berichtet, 18 Patienten (72 %) hatten langanhaltend (definiert als Ig-Spiegel unter dem unteren Normalwert über mindestens 4 Monate) niedrige IgG-Spiegel (davon hatten 15 Patienten auch langanhaltend niedrige IgM-Spiegel). Drei Patienten erhielten eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (i.v.-IG). Basierend auf begrenzten Daten kann keine fundierte Schlussfolgerung gezogen werden, ob langanhaltend niedriges IgG und IgM bei diesen Patienten zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen geführt hat.
• +Es gab keinen sichtbaren Trend oder negative Auswirkungen des Vorhandenseins von ADA auf die Sicherheit oder Wirksamkeit in klinischen Prüfungen mit pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA.
• +Erfahrungen aus klinischen Studien mit Pemphigus vulgaris beim Erwachsenen
• +Das Sicherheitsprofil von Rituximab bei Patienten mit PV stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei anderen zugelassenen Autoimmunindikationen (RA, GPA/MPA) überein.
• +Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• +Zu den in Tabelle 3 dargestellten Nebenwirkungen gehören unerwünschte Ereignisse, die bei mit Rituximab behandelten Patienten mit PV mit einer Rate von ≥5 % auftraten, mit einer absoluten Differenz der Inzidenz von ≥2 % zwischen der mit Rituximab behandelten Gruppe und der mit der Standarddosis Prednison behandelten Gruppe bis Monat 24. Kein Patient wurde aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausgeschlossen.
• +Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit Pemphigus vulgaris, die in der PV-Studie 1 (bis Monat 24) und der PV-Studie 2 (bis Woche 52) mit Rituximab behandelt wurden, oder die während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten
• +MedDRA Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen der oberen Atemwege Herpesvirus-Infektion Herpes zoster Herpes simplex Konjunktivitis Nasopharyngitis Orale Candidose Harnwegsinfektion Schwerwiegende Virusinfektionen1
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Hautpapillom
• +Psychiatrische Erkrankungen Persistierend depressive Erkrankung Schwere Depression Reizbarkeit
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Schwindel
• +Herzerkrankungen Tachykardie
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Oberbauchschmerzen
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Alopezie Pruritus Urtikaria Erkrankungen der Haut
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Bewegungsapparats Arthralgie Rückenschmerzen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue Asthenie Fieber
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktionen2
• +1Beobachtet im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung. Siehe auch Abschnitt «Infektionen» unten. 2 Infusionsbedingte Reaktionen in der PV-Studie 1 schlossen Symptome ein, die nach jeder Infusion bei der darauf folgenden, vorgesehenen Untersuchung berichtet wurden und Nebenwirkungen, die am Tag der Infusion oder am Tag danach auftraten. Die häufigsten Symptome/bevorzugten Begriffe infusionsbedingter Reaktionen in der PV-Studie 1 schlossen Kopfschmerzen, Schüttelfrost, hohen Blutdruck, Übelkeit, Asthenie und Schmerzen ein. Die häufigsten Symptome/bevorzugten Begriffe infusionsbedingter Reaktionen in der PV-Studie 2 schlossen Dyspnoe, Erythem, Hyperhidrosis, Flush/Hitzewallung, Hypotonie/niedrigen Blutdruck und Ausschlag/Ausschlag mit Juckreiz ein.
• +
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit Pemphigus vulgaris
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• +In der PV Studie 1 (ML22196) waren infusionsbedingte Reaktionen häufig (58 %). Fast alle infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mässig. Der Anteil an Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen auftraten, betrug nach der ersten Infusion 29 % (11 Patienten), nach der zweiten Infusion 40 % (15 Patienten), nach der dritten Infusion 13 % (5 Patienten) und nach der vierten Infusion 10 % (4 Patienten). Es wurden keine Patienten wegen infusionsbedingter Reaktionen von der Behandlung ausgeschlossen. Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen waren in Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA und GPA/MPA auftraten.
• +In der PV-Studie 2 (WA29330) traten IRR primär bei der ersten Infusion auf und die Häufigkeit der IRR nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab: Bei 17,9 %, 4,5 %, 3 % und 3 % der Patienten traten IRR nach der ersten, zweiten, dritten und vierten Infusion auf. Bei 11/15 Patienten, die mindestens eine IRR hatten, waren die IRR von Grad 1 oder 2. Bei 4/15 Patienten wurden IRR von Grad ≥3 berichtet, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Rituximab führten. Bei drei dieser vier Patienten kam es zu schwerwiegenden (lebensbedrohlichen) IRR. Schwerwiegende IRR traten bei der ersten (2 Patienten) oder zweiten (1 Patient) Infusion auf und klangen nach symptomatischer Behandlung ab.
• +Infektionen
• +In der PV-Studie 1 traten bei 14 Patienten (37 %) in der Gruppe mit Rituximab behandlungsbedingte Infektionen auf, im Vergleich zu 15 Patienten (42 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit Rituximab waren Herpes simplex- und zoster-Infektionen, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Pilzinfektion und Konjunktivitis. Bei 3 Patienten (8 %) in der Gruppe mit Rituximab traten insgesamt 5 schwerwiegende Infektionen auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, infektiöse Thrombose, intervertebrale Diszitis, Lungenentzündung, Staphylokokken-Sepsis) und bei einem Patienten (3 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison trat eine schwerwiegende Infektion auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie).
• +In der PV-Studie 2 traten bei 42 Patienten (62,7 %) im Arm mit Rituximab Infektionen auf. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit Rituximab waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, orale Candidose und Harnwegsinfektionen. Bei sechs Patienten (9 %) im Arm mit Rituximab traten schwerwiegende Infektionen auf.
• +Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, schwerwiegende Virusinfektionen berichtet, von denen einige tödlich verliefen.
• +Laborwertveränderungen
• +In der PV-Studie 2 wurde im Arm mit Rituximab nach der Infusion sehr häufig eine vorübergehende Abnahme der Lymphozytenzahl, ausgelöst durch eine Abnahme der peripheren T-Zell-Populationen, sowie eine vorübergehende Abnahme des Phosphor-Spiegels beobachtet. Es wurde angenommen, dass dies durch die intravenöse Infusion der Methylprednisolon-Prämedikation induziert wurde.
• +In der PV-Studie 2 wurden häufig niedrige IgG-Spiegel und sehr häufig niedrige IgM-Spiegel beobachtet. Jedoch gab es keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender Infektionen nach dem Auftreten niedriger IgG- oder IgM-Werte.
• +Immunogenität
• +In den klinischen Studien über 12-18 Monate wurden insgesamt 19/34 (56 %) mit Rituximab behandelte Patienten mit PV positiv auf ADA getestet. Die klinische Relevanz der Bildung von ADA bei mit Rituximab behandelten Patienten mit PV ist unklar.
• +
• -Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
• +Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom bei erwachsenen Patienten
• -Die zuvor festgelegte Primäranalyse wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Randomisierung durchgeführt. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab führte bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom, verglichen mit der Beobachtungsgruppe, zu einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt, das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) (Tabelle 1).
• -Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab wurde in der Primäranalyse ebenfalls für die sekundären Endpunkte ereignisfreies Überleben (EFS), und Gesamtansprechrate (ORR) beobachtet (Tabelle 1).
• -Daten aus einer längeren Nachbeobachtungszeit der Patienten in der Studie (mediane Beobachtungszeit 9 Jahre) bestätigten den Langzeitnutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab im Hinblick auf PFS und EFS, (Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit der Rituximab Erhaltungstherapie gegenüber Beobachtung zum Zeitpunkt der nach dem Prüfprotokoll definierten Primäranalyse und nach 9 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit (Endanalyse)
• +Die zuvor festgelegte Primäranalyse wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Randomisierung durchgeführt. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab führte bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom, verglichen mit der Beobachtungsgruppe, zu einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt, das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) (Tabelle 4).
• +Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab wurde in der Primäranalyse ebenfalls für die sekundären Endpunkte ereignisfreies Überleben (EFS), und Gesamtansprechrate (ORR) beobachtet (Tabelle 4).
• +Daten aus einer längeren Nachbeobachtungszeit der Patienten in der Studie (mediane Beobachtungszeit 9 Jahre) bestätigten den Langzeitnutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab im Hinblick auf PFS und EFS, (Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit der Rituximab Erhaltungstherapie gegenüber Beobachtung zum Zeitpunkt der nach dem Prüfprotokoll definierten Primäranalyse und nach 9 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit (Endanalyse)
• -Die abschliessende Auswertung zur Wirksamkeit schloss alle in beiden Studienabschnitten randomisierten Patienten ein. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten der in der Induktionsphase randomisierten Patienten verbesserte R-CHOP die Prognose der Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom gegenüber CHOP signifikant (siehe Tabelle 2)
• -Tabelle 2: Induktionsphase (31 Monate mediane Beobachtungsdauer)
• +Die abschliessende Auswertung zur Wirksamkeit schloss alle in beiden Studienabschnitten randomisierten Patienten ein. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten der in der Induktionsphase randomisierten Patienten verbesserte R-CHOP die Prognose der Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom gegenüber CHOP signifikant (siehe Tabelle 5).
• +Tabelle 5: Induktionsphase (31 Monate mediane Beobachtungsdauer)
• -ORR 74% 87% 0,0003
• -CR 16% 29% 0,0005
• -PR 58% 58% 0,9449
• +ORR CR PR 74% 16% 58% 87% 29% 58% 0,0003 0,0005 0,9449
• -OS (Median) NR NR 0,0508
• -PFS (Median) 19,4 Monate 33,2 Monate 0,0001
• +OS (Median) PFS (Median) NR 19,4 Monate NR 33,2 Monate 0,0508 0,0001
• -Die mediane Zeitspanne bis zur erneuten Lymphomtherapie war unter der Erhaltungstherapie mit Rituximab signifikant länger als unter alleiniger Nachbeobachtung (38,8 Monate gegenüber 20,1 Monaten, p <0,0001, Log-Rank-Test). Das Risiko, eine erneute Behandlung einleiten zu müssen, wurde um 50% verringert (95%-CI: 30%−64%). Bei Patienten, die während der Induktionstherapie als bestes Ansprechen eine vollständige bzw. eine unbestätigte vollständige Response (CR/CRu) erreicht hatten, verlängerte die Erhaltungstherapie mit Rituximab die mediane Dauer des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival, DFS) gegenüber der Nachbeobachtung signifikant (53,7 gegenüber 16,5 Monaten, p=0,0003, Log-Rank-Test) (siehe unten, Tabelle 3). Das Rezidivrisiko bei Patienten mit vollständiger Response wurde um 67% verringert (95%-CI: 39%−82%).
• -Tabelle 3: Erhaltungsphase (28 Monate mediane Beobachtungsdauer)
• +Die mediane Zeitspanne bis zur erneuten Lymphomtherapie war unter der Erhaltungstherapie mit Rituximab signifikant länger als unter alleiniger Nachbeobachtung (38,8 Monate gegenüber 20,1 Monaten, p <0,0001, Log-Rank-Test). Das Risiko, eine erneute Behandlung einleiten zu müssen, wurde um 50% verringert (95%-CI: 30%−64%). Bei Patienten, die während der Induktionstherapie als bestes Ansprechen eine vollständige bzw. eine unbestätigte vollständige Response (CR/CRu) erreicht hatten, verlängerte die Erhaltungstherapie mit Rituximab die mediane Dauer des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival, DFS) gegenüber der Nachbeobachtung signifikant (53,7 gegenüber 16,5 Monaten, p=0,0003, Log-Rank-Test) (siehe unten, Tabelle 6). Das Rezidivrisiko bei Patienten mit vollständiger Response wurde um 67% verringert (95%-CI: 39%−82%).
• +Tabelle 6: Erhaltungsphase (28 Monate mediane Beobachtungsdauer)
• -Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
• +Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom bei erwachsenen Patienten
• -Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
• +Chronische lymphatische Leukämie (CLL) bei erwachsenen Patienten
• +CD20-positive DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten
• +Eine multizentrische, offene randomisierte Studie zur Lymphom Malin-B-(LMB)-Chemotherapie (Kortikosteroide, Vincristin, Cyclophosphamid, hochdosiertes Methotrexat, Cytarabin, Doxorubicin, Etoposid und intrathekale Therapie mit Dreifach-Kombination [Methotrexat/Cytarabin/Kortikosteroid]) allein oder in Kombination mit Rituximab wurde bei pädiatrischen Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL durchgeführt. Das fortgeschrittene Stadium ist definiert als Stadium III mit erhöhtem LDH-Wert («B-hoch»), [LDH > als das Zweifache des institutionellen oberen Grenzwertes für Erwachsene (> N x 2)] oder jedes Stadium IV oder BAL. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine LMB-Chemotherapie oder sechs intravenöse Infusionen von Rituximab in einer Dosierung von 375 mg/m² KOF in Kombination mit LMB-Chemotherapie (zwei während jeder der zwei Induktionsphasen und eine während jeder der zwei Konsolidierungsphasen) gemäss dem LMB-Schema.
• +Insgesamt wurden 328 randomisierte Patienten in zwei Behandlungsarmen – LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie plus Rituximab) – in die Wirksamkeitsanalysen einbezogen, wobei ein Patient im Alter unter 3 Jahren Rituximab in Kombination mit LMB-Chemotherapie erhielt.
• +Die beiden Behandlungsarme, LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie mit Rituximab), waren in Bezug auf die Baseline-Charakteristika ausgeglichen. Das mediane Alter der Patienten betrug 7 Jahre im LMB-Arm bzw. 8 Jahre im R-LMB-Arm. Etwa die Hälfte der Patienten war in Gruppe B (50,6 % im LMB-Arm und 49,4 % im R-LMB-Arm), 39,6 % in Gruppe C1 in beiden Armen und in der Gruppe C3 9,8 % im LMB-Arm und 11,0 % im R-LMB-Arm. Basierend auf der Stadieneinteilung nach Murphy hatten die meisten Patienten entweder BL im Stadium III (45,7 % im LMB-Arm und 43,3 % im R-LMB-Arm) oder BAL, ZNS-negativ (21,3 % im LMB-Arm und 24,4 % im R-LMB-Arm). Weniger als die Hälfte der Patienten (45,1 % in beiden Armen) hatte eine Beteiligung des Knochenmarks, und bei den meisten Patienten (72,6 % im LMB-Arm und 73,2 % im R-LMB-Arm) lag keine ZNS-Beteiligung vor. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), wobei ein Ereignis definiert war als Auftreten einer progressiven Erkrankung, eines Rezidivs, eines zweiten Malignoms, des Todes jedweder Ursache oder dem Nicht-Ansprechen, belegt durch Nachweis lebender Zellen in Residuen nach der zweiten CYVE-Phase, was auch immer als Erstes eintritt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und CR (complete remission – vollständige Remission).
• +Zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 1 Jahr wurde bezüglich des primären Endpunkts (EFS) eine klinisch relevante Verbesserung beobachtet, mit 1-Jahres-Schätzungen von 94,2 % (95 % KI, 88,5 % – 97,2 %) im R-LMB-Arm vs. 81,5 % (95 % KI, 73,0 % – 87,8 %) im LMB-Arm und einer angepassten Cox HR 0,33 (95 % KI, 0,14 – 0,79). Gemäss der Empfehlung des IDMC (independent data monitoring committee - unabhängiges Datenüberwachungskomitee) wurde die Randomisierung auf Basis dieses Ergebnisses gestoppt und die Patienten im LMB-Arm durften in den Arm mit Rituximab wechseln.
• +Primäre Wirksamkeitsanalysen wurden bei 328 randomisierten Patienten (ITT-Population) mit einer medianen Nachbeobachtung von 3,1 Jahren durchgeführt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse ergab einen EFS-Benefit für Rituximab zusätzlich zur LMB-Chemotherapie gegenüber der alleinigen LMB-Chemotherapie. Die 3-Jahres-EFS-Raten betrugen 82,3 % (95% KI: 75,7 %, 87,5 %) für die alleinige Chemotherapie (LMB-Arm; N = 164) mit 28 Ereignissen und 93,9 % (95% KI: 89,1 %, 96,7 %) für Rituximab plus Chemotherapie (R-LMB Arm; N = 164) mit 10 Ereignissen; die adjustierte Cox-HR betrug 0,32 (90% KI: 0,17, 0,58) mit einem einseitigen Log-Rank-Test-p-Wert von 0,0006. Die Cox-Regressionsanalyse war adjustiert nach nationaler Gruppe, Histologie und Behandlungsgruppe.
• +Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalysen stellten sich die Ergebnisse für den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS) wie folgt dar: Die 3-Jahres-OS-Raten betrugen 87,3 % (95% KI: 81,2 %, 91,6 %) bzw. 95,1 % (95% KI: 90,5 %, 97,5 %) im LMB- und R-LMB-Behandlungsarm, wobei im LMB-Arm 20 Todesfälle zu verzeichnen waren und im R-LMB-Arm 8 (adjustierte Cox-HR: 0,36 [95% KI: 0,16–0,81]).
• -In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2x 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• +In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2x 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 7). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• -Tabelle 4: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• +Tabelle 7: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• -Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• +Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• -In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 6).
• +In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 9).
• -Tabelle 6: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)
• +Tabelle 9: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)
• -Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 7 und 8) an. Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
• -Tabelle 7: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien
• +Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 10 und 11) an. Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
• +Tabelle 10: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien
• - Placebo + MTX N=197 Rituximab + MTX N=294 Placebo + MTX N=141 Rituximab + MTX N=178
• +Placebo + MTX N=197 Rituximab + MTX N=294 Placebo + MTX N=141 Rituximab + MTX N=178
• -Tabelle 8: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)
• +Tabelle 11: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)
• -HAQ2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• -FACIT-F3 -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• +HAQ2 FACIT-F3 -0,1 (0,5) -0,5 (9,8) -0,4 (0,6) -9,1 (11,3) <0,0001 <0,0001
• -Schwere aktive ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA und MPA)
• +Schwere aktive ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA und MPA) bei erwachsenen Patienten
• -Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von Rituximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im Rituximab-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• +Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von Rituximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 12). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im Rituximab-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• -Tabelle 9: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)
• +Tabelle 12: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)
• +Schwere aktive ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA und MPA) bei pädiatrischen Patienten
• +Bei der Studie WA25615 (PePRS) handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige, unkontrollierte Studie mit 25 pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA. Das mediane Alter der Patienten in dieser Studie betrug 14 Jahre (Bereich: 6 – 17 Jahre) und die Mehrzahl der Patienten (20/25 [80 %]) war weiblich. Insgesamt hatten bei Behandlungsbeginn 19 Patienten (76 %) GPA und 6 Patienten (24%) MPA. Bei Studieneintritt hatten 18 Patienten (72 %) eine neu diagnostizierte Erkrankung (13 Patienten GPA und 5 Patienten MPA) und 7 Patienten hatten eine rezidivierende Erkrankung (6 Patienten GPA und 1 Patient MPA).
• +Das Studiendesign bestand aus einer initialen 6-monatigen Phase der Induktion einer Remission mit einer Nachbeobachtung von mindestens 18 Monaten bis zu insgesamt maximal 54 Monaten (4,5 Jahre). Die Patienten erhielten vor der ersten i.v.-Infusion von Rituximab mindestens 3 Dosen i.v. Methylprednisolon (30 mg/kg/Tag, 1 g/Tag nicht überschreitend). Wenn klinisch indiziert, konnten zusätzliche tägliche Dosen (bis zu drei) von i.v. Methylprednisolon gegeben werden. Das Schema zur Induktion einer Remission bestand aus vier einmal wöchentlichen i.v.-Infusionen von Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m² KOF, an den Studientagen 1, 8, 15 und 22 in Kombination mit oralem Prednisolon oder Prednison mit 1 mg/kg/Tag (max. 60 mg/Tag), ausgeschlichen bis Monat 6 auf 0,2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag). Nach der Phase der Induktion einer Remission konnten Patienten ab Monat 6, nach Ermessen des Prüfarztes, nachfolgende Infusionen von Rituximab erhalten, um die Remission nach PVAS (Pädiatrischer Vasculitis Activity Score) zu erhalten und die Krankheitsaktivität (einschliesslich progressiver Erkrankung oder Flare) zu kontrollieren oder eine erste Remission zu erreichen.
• +Bei allen 25 Patienten wurden alle i.v.-Infusionen der 6-monatigen Phase zur Induktion einer Remission angewendet. Insgesamt wurden 24 von 25 Patienten mindestens 18 Monate lang nachbeobachtet.
• +Ziel dieser Studie war die Bewertung von Sicherheit, PK-Parametern und Wirksamkeit von Rituximab bei pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA (≥2 bis < 18 Jahre). Die Wirksamkeitsanalyse war exploratorisch und wurde mittels des pädiatrischen Vasculitis Activity Scores (PVAS) bewertet (Tabelle 13).
• +Kumulative Glukokortikoid-Dosis (i.v. und oral) bis Monat 6:
• +In der Studie WA25615 erreichten 24 von 25 Patienten (96 %) bis Monat 6 ein Ausschleichen der oralen Glukokortikoide auf 0,2 mg/kg/Tag (maximal 10 mg/Tag) gemäss des im Prüfplan definierten Ausschleichschema der oralen Glukokortikoide.
• +Eine Verringerung des medianen oralen Glukokortikoid-Gesamtgebrauchs wurde von Woche 1 (median = 45 mg Dosis eines Prednison-Äquivalents [IQR: 35 – 60]) bis Monat 6 (median = 7,5 mg [IQR: 4 – 10]), beobachtet, welche anschliessend bis Monat 12 (median = 5 mg [IQR: 2 – 10]) und Monat 18 (median = 5 mg [IQR: 1 – 5]) beibehalten wurde.
• +Anschlussbehandlung
• +Die Anschlussbehandlung wurde in der Studie nicht spezifisch definiert, sondern erfolgte nach klinischem Ermessen und nach dem Ermessen des Prüfers und ist entsprechend heterogen.
• +Tabelle 13: Studie WA25615 (PePRS) – PVAS-Remission in Monat 1, 2, 4, 6, 12 und 18
• +Studienvisite Anzahl an Patienten mit Ansprechen in PVAS- Remission* (Ansprechrate [%]) n = 25 95 % KIα
• +Monat 1 0 0,0 %, 13,7 %
• +Monat 2 1 (4,0 %) 0,1 %, 20,4 %
• +Monat 4 5 (20,0 %) 6,8 %, 40,7 %
• +Monat 6 13 (52,0 %) 31,3 %, 72,2 %
• +Monat 12 18 (72,0 %) 50,6 %, 87,9 %
• +Monat 18 18 (72,0 %) 50,6 %, 87,9 %
• +*PVAS von 0 und einem erfolgten Ausschleichen der Glukokortikoide auf 0,2 mg/kg/Tag (maximal 10 mg/Tag) zum Zeitpunkt der Bewertung. α die Wirksamkeitsergebnisse sind exploratorisch und für diese Endpunkte wurde kein formaler statistischer Test durchgeführt. Die Behandlung mit Rituximab (375 mg/m² x 4 Infusionen) bis zu Monat 6 war für alle Patienten gleich. Die Anschlussbehandlung nach Monat 6 lag im Ermessen des Prüfarztes.
• +
• +Pemphigus vulgaris des Erwachsenen
• +PV-Studie 1 (Studie ML22196)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab in Kombination mit einer kurzzeitigen, niedrig dosierten Behandlung mit Glukokortikoiden (Prednison) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem, mässigem bis schwerem Pemphigus (74 Pemphigus vulgaris [PV] und 16 Pemphigus foliaceus [PF]) in dieser randomisierten, offenen, kontrollierten, multizentrischen Studie bewertet.
• +Die Patienten waren zwischen 19 und 79 Jahre alt und hatten keine vorherige Behandlung gegen Pemphigus erhalten. In der Population mit PV lag bei 5 (13 %) Patienten der Rituximab -Gruppe und bei 3 (8 %) Patienten der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung eine mässige Erkrankung vor. Weiterhin lag bei 33 (87 %) Patienten der Rituximab -Gruppe und bei 33 (92 %) Patienten der Gruppe mit Prednison -Standarddosierung eine schwere Erkrankung (definiert nach Harman-Kriterien) vor.
• +Die Patienten wurden nach vorliegender Baseline-Erkrankungsschwere stratifiziert (mässig oder schwer) und im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit Rituximab und niedrig dosiertem Prednison oder der Prednison-Standarddosierung zugeteilt. Patienten, die randomisiert der Rituximab -Gruppe zugeteilt wurden, erhielten eine initiale intravenöse Infusion von 1'000 mg Rituximab an Tag 1 der Studie, bei mässiger Erkrankung in Kombination mit 0,5 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 3 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 6 Monate. Die zweite intravenöse Infusion von 1'000 mg Rituximab erfolgte an Tag 15 der Studie. Erhaltungsinfusionen von 500 mg Rituximab wurden in den Monaten 12 und 18 gegeben. Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung zugeteilt wurden, erhielten bei mässiger Erkrankung eine Initialdosis von 1 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 12 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1,5 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 18 Monate. Patienten in der Rituximab -Gruppe, die einen Rückfall erlitten, konnten eine zusätzliche Infusion von 1'000 mg Rituximab in Kombination mit einer erneut eingeleiteten oder erhöhten Dosis Prednison erhalten. Erhaltungsinfusionen und Infusionen bei Rückfall wurden frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion gegeben.
• +Das primäre Ziel der Studie war eine vollständige Remission (vollständige Epithelialisierung und Abwesenheit neuer und/oder bestehender Läsionen) in Monat 24 ohne Anwendung einer Behandlung mit Prednison für eine Dauer von zwei oder mehr Monaten (CRoff für ≥2 Monate).
• +Ergebnisse der PV-Studie 1
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit von Rituximab und niedrig dosiertem Prednison gegenüber einer Standarddosierung von Prednison zum Erreichen einer CRoff ≥2 Monate in Monat 24 bei Patienten mit PV (siehe Tabelle 14).
• +Tabelle 14: Prozentsatz der Patienten mit PV, die eine Komplettremission ohne Kortikosteroid-Therapie für zwei oder mehr Monate in Monat 24 erreichten (Intent-to-Treat-Population - PV)
• + Rituximab + Prednison n = 38 Prednison n = 36 p-Wert a 95 % KIb
• +Anzahl an Patienten mit Ansprechen (Ansprechrate [%]) 34 (89,5 %) 10 (27,8 %) < 0,0001 61,7 % (38,4; 76,5)
• +a p-Wert resultiert aus dem Fisher Test mit mittlerer p-Korrektur b 95 % Konfidenzintervall ist korrigiertes Newcombe-Intervall
• +
• +PV-Studie 2 (Studie WA29330)
• +In einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv vergleichenden, multizentrischen Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab im Vergleich zu Mycophenolatmofetil (MMF) bei Patienten mit mässigem bis schwerem PV untersucht, die bei Studieneintritt 60 – 120 mg/Tag orales Prednison oder ein Äquivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/Tag) erhielten. Die Patienten hatten eine bestätigte Diagnose eines PV innerhalb der letzten 24 Monate und den Nachweis einer mässigen bis schweren Erkrankung (definiert als ein Gesamt-PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index]-Activity Score von ≥15).
• +135 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit Rituximab 1'000 mg an Tag 1, Tag 15, Woche 24 und Woche 26 oder mit oralem MMF 2 g/Tag über 52 Wochen in Kombination mit 60 oder 80 mg oralem Prednison zugeteilt, mit dem Ziel, bis Woche 24 auf 0 mg/Tag Prednison auszuschleichen.
• +Das primäre Wirksamkeitsziel dieser Studie bestand darin, die Wirksamkeit von Rituximab im Vergleich zu MMF bezüglich des Erreichens einer anhaltenden vollständigen Remission in Woche 52 zu bewerten. Diese wurde definiert als Heilung der Läsionen ohne neu auftretende aktive Läsionen (d.h. ein PDAI-Activity Score von 0) ohne Anwendung von Kortikosteroiden und Aufrechterhalten dieses Ansprechens über mindestens 16 aufeinander folgende Wochen während der 52-wöchigen Behandlungszeit.
• +Ergebnisse der PV-Studie 2
• +Die Studie zeigte die Überlegenheit von Rituximab gegenüber MMF in Kombination mit einer ausschleichenden Anwendung oraler Kortikosteroide, um bei PV-Patienten ohne Anwendung von Kortikosteroiden in Woche 52 eine vollständige Remission über ≥16 Wochen zu erreichen (Tabelle 15). Die Mehrheit der Patienten aus der mITT-Population wurde neu diagnostiziert (74 %) und 26 % der Patienten hatten eine vorbestehende Erkrankung und entsprechende Vortherapie (Dauer der Erkrankung ≥6 Monate).
• +Tabelle 15: Prozentsatz der PV-Patienten, die in Woche 52 ohne Kortikosteroidtherapie eine anhaltende vollständige Remission über ≥16 Wochen erreichten (modifizierte Intent-to-Treat-Population)
• + Rituximab (n = 62) MMF (n = 63) Differenz (95%-KI) p-Wert
• +Anzahl der Patienten mit Ansprechen (Ansprechrate [%]) 25 (40,3 %) 6 (9,5 %) 30,80 % (14,70 %; 45,15 %) < 0,0001
• +Neu diagnostizierte Patienten 19 (39,6 %) 4 (9,1 %)
• +Patienten mit vorbestehender Erkrankung 6 (42,9 %) 2 (10,5 %)
• +MMF = Mycophenolatmofetil. KI = Konfidenzintervall. Neu diagnostizierte Patienten = Dauer der Erkrankung < 6 Monaten oder keine vorherige Behandlung des PV. Patienten mit vorbestehender Erkankung: Dauer der Erkrankung ≥6 Monate und vorherige Behandlung des PV. Der Cochran-Mantel-Haenszel-Test wird für den p-Wert verwendet.
• +
• +Pädiatrische Patienten
• +Die PK-Charakteristika von Rituximab bei pädiatrischen Patienten waren vergleichbar mit denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.
• +
• -Mai 2024
• +September 2024