• -Wirkstoff: Rosuvastatinum ut Rosuvastatinum calcicum.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 5 mg (nicht teilbar), 10 mg (teilbar), 20 mg (teilbar) und 40 mg (teilbar).
• +Wirkstoffe
• +Rosuvastatinum ut Rosuvastatinum calcicum.
• +Hilfsstoffe
• +Excipiens pro compresso obducto.
• +
• +Übliche Dosierung
• -Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Dosierung bei Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Genetische Polymorphismen
• +Genotyp/Genetische Polymorphismen
• +HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statine), inkl. Rosuvastatin Spirig HC dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Rosuvastatin Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
• +Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.
• +In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin Spirig HC und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• +
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einer Lapp-Lactase-Defizienz oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Rosuvastatin Spirig HC nicht einnehmen.
• -
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Interaktionen, die eine Dosisanpassung von Rosuvastatin erfordern (siehe auch Tabelle 1):
• +Wenn die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin Spirig HC mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen die Rosuvastatin-Exposition erhöhen, erforderlich ist, muss die Dosierung von Rosuvastatin Spirig HC angepasst werden. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Rosuvastatin Spirig HC vorgesehen ist.
• +Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf etwa das 2 fache oder mehr erhöht, sollte die Anfangsdosis von Rosuvastatin Spirig HC nicht mehr als 5 mg einmal täglich betragen. Die tägliche Höchstdosis von Rosuvastatin Spirig HC sollte so angepasst werden, dass die erwartete Rosuvastatin-Exposition die Exposition gegenüber einer Tagesdosis von 40 mg Rosuvastatin Spirig HC, die ohne interagierendes Arzneimittel eingenommen wird, nicht übersteigt – z.B. 5 mg Rosuvastatin Spirig HC mit Ciclosporin (7,1 facher Anstieg der Exposition), 10 mg Rosuvastatin Spirig HC mit der Kombination Ritonavir/Atazanavir (3,1 facher Anstieg) und 20 mg Rosuvastatin Spirig HC mit Gemfibrozil (1,9 facher Anstieg).
• +Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf weniger als das 2 fache erhöht, muss die Initialdosis nicht verringert werden. Bei einer Erhöhung der Rosuvastatin Spirig HC-Dosis auf über 20 mg ist jedoch Vorsicht geboten.
• +Proteasehemmer
• +Bei Anwendung von Rosuvastatin zusammen mit bestimmten Proteasehemmern oder einer Kombination von Proteasehemmern kann die Rosuvastatin-Exposition (AUC) bis zum 7 fachen ansteigen (siehe Tabelle 1). Abhängig vom Grad der Auswirkung auf die Rosuvastatin-Exposition sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• + Erhöhung der Rosuvastatin-AUC auf das 2 fache oder mehr als das 2 fache
• +
• -Ciclosporin 75 mg BID bis 200 mg BID, 6 Monate 10 mg 1× tägl., 10 Tage 7,1-fach ↑ 11-fach ↑
• -Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg 1× tägl., 8 Tage 10 mg, Einzeldosis 3,1-fach ↑ 7-fach ↑
• -Simeprevir 150 mg OD, 7 Tage 10 mg, Einzeldosis 2,8-fach 3,2-fach
• -Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg BID, 17 Tage 20 mg 1× tägl., 7 Tage 2,1-fach ↑ 5-fach ↑
• -Clopidogrel 300 mg «Ladedosis», gefolgt von 75 mg nach 24 Stunden 20 mg, Einzeldosis 2-fach ↑ 2-fach ↑
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) 1x tägl. über 15 Tage 10 mg, Einzeldosis 7,39-fach ↑ 18,88-fach ↑
• +Ciclosporin 75 mg BID bis 200 mg BID, 6 Monate 10 mg 1x tägl., 10 Tage 7,1-fach ↑ 11-fach ↑
• +Darolutamid 600 mg BID, 5 Tage 5 mg, Einzeldosis 5,2-fach ↑ ~5-fach ↑
• +Regorafenib 160 mg OD, 14 Tage 5 mg, Einzeldosis 3,8-fach ↑ 4,6-fach ↑
• +Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg 1x tägl., 8 Tage 10 mg, Einzeldosis 3,1-fach ↑ 7-fach ↑
• +Simeprevir 150 mg OD, 7 Tage 10 mg, Einzeldosis 2,8-fach ↑ 3,2-fach ↑
• +Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, Einzeldosis 2,69-fach ↑ 2,61-fach ↑
• +Ombitasvir 25 mg/Paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg/Dasabuvir 400 mg BID 5 mg, Einzeldosis 2,59-fach ↑ 7,13-fach ↑
• +Grazoprevir 200 mg/Elbasvir 50 mg OD 10 mg, Einzeldosis 2,26-fach ↑ 5,49-fach ↑
• +Glecaprevir 400 mg/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 Tage 5 mg, Einzeldosis 2,2-fach ↑ 5.62-fach ↑
• +Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg BID, 17 Tage 20 mg 1x tägl., 7 Tage 2,1-fach ↑ 5-fach ↑
• +Clopidogrel 300 mg „Ladedosis“, gefolgt von 75 mg nach 24 Stunden 20 mg, Einzeldosis 2-fach ↑ 2-fach ↑
• -Eltrombopag 75 mg 1× tägl., 5 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,6-fach ↑ 2-fach ↑
• -Darunavir 600 mg/Ritonavir 100 mg BID, 7 Tage 10 mg 1× tägl., 7 Tage 1,5-fach ↑ 2,4-fach ↑
• +Erhöhung der Rosuvastatin-AUC auf weniger als das 2 fache
• +Interagierendes Arzneimittel-Regime Rosuvastatin-Regime Änderung der Rosuvastatin-AUC Änderung der Rosuvastatin-Cmax
• +Eltromobopag 75 mg 1x tägl., 5Tage 10 mg, Einzeldosis 1,6-fach ↑ 2-fach ↑
• +Darunavir 600 mg/Ritonavir 100 mg BID, 7 Tage 10 mg 1x tägl., 7 Tage 1,5-fach ↑ 2,4-fach ↑
• -Itraconazol 200 mg 1× tägl., 5 Tage 10 mg bzw. 80 mg, Einzeldosis 1,4-fach ↑ 1,4-fach ↑
• -Ezetimib 10 mg 1× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl., 14 Tage 1,2-fach ↑ 1,2-fach ↑
• -Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg BID, 8 Tage 10 mg, Einzeldosis ↑ 8% 1,5-fach ↑
• -Aleglitazar 0,3 mg, 7 Tage 40 mg, 7 Tage ↔ 1,1-fach ↑
• -Silymarin 140 mg TID, 5 Tage 10 mg, Einzeldosis ↔ ↔
• -Fenofibrat 67 mg TID, 7 Tage 10 mg, 7 Tage ↑ 7% 1,2-fach ↑
• -Rifampicin 450 mg 1× tägl., 7 Tage 20 mg, Einzeldosis ↔ ↔
• -Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis ↑ 2% ↔
• -Fluconazol 200 mg 1× tägl., 11 Tage 80 mg, Einzeldosis ↑ 14% ↔
• -Erythromycin 500 mg QID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis 28% ↓ 31% ↓
• +Itraconazol 200 mg 1x tägl., 5 Tage 10 mg bzw. 80 mg, Einzeldosis 1,4-fach ↑ 1,4-fach ↑
• +Ezetimib 10 mg 1x tägl., 14 Tage 10 mg 1x tägl., 14 Tage 1,2-fach ↑ 1,2-fach ↑
• +Abnahme der Rosuvastatin-AUC
• +Interagierendes Arzneimittel-Regime Rosuvastatin-Regime Änderung der Rosuvastatin-AUC Änderung der Rosuvastatin-Cmax
• +Erythromycin 500 mg QID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis 20% ↓ 31% ↓
• -«↑»: Erhöhung.
• -«↔»: keine Veränderung (definiert als <20% Änderung der Rosuvastatin-AUC, -Cmax).
• -«↓»: Senkung.
• -Begleittherapien, welche eine Anpassung der Rosuvastatin-Dosis erforderlich machen
• -Wenn die Koadministration von Rosuvastatin Spirig HC mit anderen Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-Exposition erhöhen (siehe Tabelle 1), erforderlich ist, muss die Rosuvastatin Spirig HC-Dosierung überprüft und ggf. entsprechend angepasst werden. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Rosuvastatin Spirig HC vorgesehen ist.
• -Startdosis: Bei Kombinationen mit Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-AUC ca. 2-fach oder mehr erhöhen, soll die Tagestherapie mit 5 mg Rosuvastatin Spirig HC begonnen werden.
• -Zieldosis: Die Tageshöchstdosis von Rosuvastatin Spirig HC soll sich daran orientieren, dass die Rosuvastatin-Exposition, die normalerweise ohne Interaktion mit 40 mg/Tag erzielte Exposition keinesfalls übersteigt.
• -Beispiele: Mit den Kombinationen Ritonavir/Atazanavir sowie Ritonavir/Lopinavir (Erhöhung der Rosuvastatin-AUC >2-fach) sollen maximal 10 mg/Tag Rosuvastatin Spirig HC und mit Gemfibrozil (Erhöhung der Rosuvastatin-AUC ≤2-fach) maximal 20 mg/Tag Rosuvastatin Spirig HC verabreicht werden.
• -Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Rosuvastatin
• +Die als x fache Veränderung angegebenen Daten stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der gleichzeitigen und der alleinigen Verabreichung von Rosuvastatin dar.
• +Die Daten, die als prozentuale Veränderung angegeben sind, stellen den prozentualen Unterschied im Vergleich zur alleinigen Rosuvastatin-Einnahme dar.
• +Eine Erhöhung ist mit «↑», eine Abnahme mit «↓» angegeben.
• +AUC = Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve); OD = einmal täglich; BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich
• +Folgende Arzneimittel/Kombinationen hatten bei gleichzeitiger Verabreichung keine klinisch relevante Auswirkung auf das AUC Verhältnis von Rosuvastatin: Aleglitazar 0,3 mg, 7 Tage; Fenofibrat 67 mg TID, 7 Tage; Fluconazol 200 mg OD, 11 Tage; Fosamprenavir 700 mg//Ritonavir 100 mg BID, 8 Tage; Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage; Rifampicin 450 mg, 7 Tage; Silymarin 140 mg TID, 5 Tage.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Rosuvastatin
• -Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin Spirig HC und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazida-Suspension führte zu einer Senkung des Rosuvastatin-Plasma-Spiegels um etwa 50%. Dieser Effekt konnte jedoch abgeschwächt werden (auf rund 20%), wenn man das Antazidum zwei Stunden nach der Gabe von Rosuvastatin Spirig HC verabreichte.
• -Fusidinsäure
• -Es wurden keine Interaktionsstudien mit Rosuvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Wie auch bei anderen Statinen wurden seit der Markteinführung bei gemeinsamer Anwendung von Rosuvastatin und Fusidinsäure muskelbezogene Ereignisse einschliesslich Rhabdomyolyse beobachtet. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Ein vorübergehendes Absetzen der Rosuvastatin-Behandlung kann angebracht sein.
• -Wirkung von Rosuvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
• +Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazida-Suspension führte zu einer Senkung des Rosuvastatin-Plasma-Spiegels um etwa 50%. Dieser Effekt konnte jedoch abgeschwächt werden (auf rund 20%), wenn man das Antazidum zwei Stunden nach der Gabe von Rosuvastatin verabreichte.
• +Systemische Fusidinsäurepräparate
• +Die Kombination von Statinen, inkl. Rosuvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• +Die Behandlung mit Rosuvastatin Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.
• +Die Behandlung mit Rosuvastatin Spirig HC kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• +Wirkung von Rosuvastatin auf andere Arzneimittel
• -Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin, Ezetimib oder Fenofibraten zu erwarten.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin Ezetimib oder Fenofibraten zu erwarten.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Einfluss von Rosuvastatin Spirig HC auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen zu bestimmen. Es ist jedoch auf Grund der pharmakodynamischen Eigenschaften unwahrscheinlich, dass Rosuvastatin Spirig HC diese Fähigkeit beeinflusst. Wenn man aktiv am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.
• +Rosuvastatin kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben.
• +Es wurden keine Studien durchgeführt. Es ist jedoch auf Grund der pharmakodynamischen Eigenschaften unwahrscheinlich, dass Rosuvastatin Spirig HC diese Fähigkeit beeinflusst. Wenn man aktiv am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Zentralnervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen der Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinaltrakt
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• -Sehr selten: Hämaturie.
• -Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Abweichungen des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr wurden während der Behandlung mit 10 und 20 mg bei weniger als 1% der Patienten und bei ungefähr 3% der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden, gesehen. Eine geringe Steigerung der Abweichung von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosis beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan und hat sich nicht als Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren herausgestellt.
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Skelettmuskulatur
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Ein dosisabhängiger Anstieg der CPK-Spiegel wurde bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, beobachtet. Die Mehrheit der Fälle waren geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CPK-Spiegel erhöht sind (>5× ULN), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ein dosisabhängiger Anstieg der CPK-Spiegel wurde bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, beobachtet. Die Mehrheit der Fälle waren geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CPK-Spiegel erhöht sind (>5xULN), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr selten: Hämaturie.
• +Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Abweichungen des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr wurden während der Behandlung mit 10 und 20 mg bei weniger als 1% der Patienten und bei ungefähr 3% der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden, gesehen. Eine geringe Steigerung der Abweichung von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosis beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan und hat sich nicht als Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren herausgestellt.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemein
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: C10AA07
• +ATC-Code
• +C10AA07
• +Pharmakodynamik
• +Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».
• +
• -In der JUPITER Studie wurde über einen statistisch signifikanten Anstieg von Diabetes mellitus berichtet bei 2,8% der Patienten unter Rosuvastatin und 2,3% der Patienten unter Placebo (HR: 1,27, 95% CI: 1,05-1,53, p=0,015). Der Unterschied der mittleren Veränderungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn zwischen den beiden Behandlungsarmen (Rosuvastatin versus Placebo) war circa 0,1%. Die Analyse lässt vermuten, dass eine Diabetes-Neudiagnose vorwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung notwendig war. In der gesamten Studienpopulation (wie auch bei Patienten mit einer bereits besteheneden Diabetes-Prädisposition) überwog der kardiovaskuläre und Mortalitäts-Nutzen der Rosuvastatin-Therapie gegenüber dem Risiko einer Diabetes-Neudiagnose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In der JUPITER Studie wurde über einen statistisch signifikanten Anstieg von Diabetes mellitus berichtet bei 2,8% der Patienten unter Rosuvastatin und 2,3% der Patienten unter Placebo (HR: 1,27, 95% CI: 1,05-1,53, p=0,015). Der Unterschied der mittleren Veränderungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn zwischen den beiden Behandlungsarmen (Rosuvastatin versus Placebo) war circa 0,1%. Die Analyse lässt vermuten, dass eine Diabetes-Neudiagnose vorwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung notwendig war. In der gesamten Studienpopulation (wie auch bei Patienten mit einer bereits bestehenden Diabetes-Prädisposition) überwog der kardiovaskuläre und Mortalitäts-Nutzen der Rosuvastatin-Therapie gegenüber dem Risiko einer Diabetes-Neudiagnose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Tabelle 4: Lipid-modifzierende Wirkung von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (Kleinstquadrat-Mittelwert in % im Vergleich des Ausgangswertes zu Woche 12)
• +Tabelle 4: Lipid-modifizierende Wirkung von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (Kleinstquadrat-Mittelwert in % im Vergleich des Ausgangswertes zu Woche 12)
• -Kinder und Jugendliche 10–17 Jahre
• +Kinder und Jugendliche
• -Niereninsuffizienz
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Leberinsuffizienz
• +Leberfunktionsstörungen
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen/Schweiz.
• +Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.
• -Februar 2015.
• +Juni 2020.