• +100 mg Fertigspritze und 100 mg Fertigpen
• +200 mg Fertigspritze und 200 mg Fertigpen
• +Saccharose, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 2 ml.
• +200 mg Durchstechflasche
• +Saccharose, Natriumedetat corresp. Natrium 0,05 mg, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Methionin, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 20 ml.
• -TREMFYA ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.
• +TREMFYA Injektionslösung ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.
• -TREMFYA ist allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorgängige Therapie mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (DMARD) unzureichend angesprochen oder dieses nicht vertragen haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +TREMFYA Injektionslösung ist allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorgängige Therapie mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (DMARD) unzureichend angesprochen oder dieses nicht vertragen haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Colitis ulcerosa
• +TREMFYA ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen oder diese nicht vertragen haben.
• +Morbus Crohn
• +TREMFYA ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen oder diese nicht vertragen haben.
• +Colitis ulcerosa
• +Die empfohlene Induktionsdosis von TREMFYA beträgt 200 mg und wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 verabreicht.
• +Nach Abschluss der Induktionsbehandlung ist die empfohlene Dosierung 100 mg als subkutane Injektion in Woche 16 und danach alle 8 Wochen (q8w). Alternativ kann nach klinischem Ermessen eine Erhaltungsdosierung von 200 mg als subkutane Injektion in Woche 12 und danach alle 4 Wochen (q4w) erwogen werden (siehe «Klinische Wirksamkeit» / «Dosierungsrelevante Subgruppenergebnisse»).
• +Bei Patienten, die nach 12-wöchiger Behandlung kein Ansprechen zeigen, sollte der Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• +Morbus Crohn
• +Die empfohlene Induktionsdosis von TREMFYA beträgt:
• +·200 mg, verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde in Woche 0, Woche 4 und Woche 8,
• +oder
• +·400 mg, verabreicht als subkutane Injektion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8
• +Nach Abschluss der Induktionsbehandlung ist die empfohlene Dosierung 100 mg als subkutane Injektion in Woche 16 und danach alle 8 Wochen (q8w). Alternativ kann nach klinischem Ermessen eine Erhaltungsdosierung von 200 mg als subkutane Injektion in Woche 12 und danach alle 4 Wochen (q4w) erwogen werden (siehe «Klinische Wirksamkeit», / «Dosierungsrelevante Subgruppenergebnisse»).
• +Bei Patienten, die nach 12-wöchiger Behandlung kein klinisches Ansprechen zeigen, sollte der Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• +Immunmodulatoren und/oder Kortikosteroide können während der Behandlung mit TREMFYA weiter gegeben werden. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit TREMFYA angesprochen haben, können die Kortikosteroide entsprechend dem Behandlungsstandard reduziert oder abgesetzt werden.
• +Wenn eine Dosis vergessen wurde, verabreichen Sie die Dosis so bald wie möglich. Danach die Dosierung zum regulär geplanten Zeitpunkt fortsetzen.
• +
• -Es wurden keine spezifischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Es wird keine Dosisanpassung bei älteren Patienten empfohlen.
• +Es wurden keine spezifischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Die verfügbaren Daten sind begrenzt. Basierend auf populations-pharmakokinetischen Analysen und den verfügbaren Daten wird keine Dosisanpassung bei älteren Patienten empfohlen.
• +Subkutane Anwendung
• +
• -Nach geeigneter Schulung in der Technik der subkutanen Injektion können die Patienten TREMFYA selbst injizieren, wenn ein Arzt dies für angemessen erachtet. Jedoch sollte der Arzt für eine geeignete Nachbeobachtung der Patienten sorgen. Die Patienten sollten angewiesen werden, die vollständige Dosis von TREMFYA gemäss der separat in der Packung beiliegenden «Gebrauchsanweisung» zu injizieren. Für weitere Hinweise zu Vorbereitung und besonderen Vorsichtsmassnahmen bei der Handhabung, siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».
• +Nach geeigneter Schulung in der Technik der subkutanen Injektion können die Patienten TREMFYA selbst injizieren, wenn ein Arzt bzw. eine Ärztin dies für angemessen erachtet. Jedoch sollte der Arzt bzw. die Ärztin für eine geeignete Nachbeobachtung der Patienten sorgen. Die Patienten sollten angewiesen werden, die vollständige Dosis von TREMFYA gemäss der separat in der Packung beiliegenden «Gebrauchsanweisung» zu injizieren. Für weitere Hinweise zu Vorbereitung und besonderen Vorsichtsmassnahmen bei der Handhabung, siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».
• +Intravenöse Infusion (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn)
• +TREMFYA 200 mg Durchstechflasche ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt. Die intravenöse Infusion von TREMFYA sollte von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal durchgeführt werden. Hinweise zur Vorbereitung siehe «Hinweise für die Handhabung».
• +
• -Infektionen traten in klinischen Studien bei Plaque-Psoriasis (23% vs. 21% für Placebo; ≤0,2% schwere Infektionen in beiden Gruppen) und bei Psoriasis-Arthritis (21% in TREMFYA- und Placebogruppen; ≤0,8% schwere Infektionen in beiden Gruppen) auf.
• +Infektionen traten in klinischen Studien bei Plaque-Psoriasis (23 % vs. 21 % für Placebo; ≤0,2 % schwere Infektionen in beiden Gruppen), bei Psoriasis-Arthritis (21 % in beiden TREMFYA- und Placebogruppen; ≤0,8 % schwere Infektionen in beiden Gruppen), bei Colitis ulcerosa (14 % in beiden TREMFYA- und Placebogruppen; ≤0,5 % schwere Infektionen in beiden Gruppen) und Morbus Crohn (17 % vs. 19 % für Placebo; ≤0,3 % schwere Infektionen in beiden Gruppen) auf.
• -In klinischen Studien zeigt die Behandlung mit TREMFYA kein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von TREMFYA in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Biologika, oder Phototherapie sind nicht untersucht worden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von TREMFYA in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Biologika, oder Phototherapie sind in den klinischen Studien zu Plaque-Psoriasis oder Psoriasis-Arthritis nicht untersucht worden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von TREMFYA in Kombination mit Biologika oder JAK-Inhibitoren sind in den klinischen Studien zu Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn nicht untersucht worden. Für die zulässigen begleitenden Therapien bei Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn siehe «Klinische Wirksamkeit».
• +Hilfsstoffe
• +Tremfya, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Das Sicherheitsprofil von TREMFYA basiert auf Daten von Phase-II und Phase-III Studien mit 3940 Patienten, darunter 2711 Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit TREMFYA 100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen (q8w) behandelt wurden, und 1229 Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die entweder mit TREMFYA 100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach mit q8w oder TREMFYA 100 mg alle 4 Wochen behandelt wurden. 3223 Patienten in Phase-II und Phase-III Plaque-Psoriasis- und Psoriasis-Arthritis-Studien waren mindestens 1 Jahr exponiert, und 1917 bzw. 1482 Psoriasis Patienten mindestens 2 bzw. 3 Jahre, und 1393 bzw. 950 Psoriasis Patienten waren mindestens 4 bzw. 5 Jahre exponiert.
• -Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung waren Atemwegsinfektionen (19,9 pro 100 Patientenjahre).
• +Das Sicherheitsprofil von TREMFYA basiert auf Daten von Phase-II und Phase-III Studien mit 5926 Patienten, darunter 2711 Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit TREMFYA 100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen (q8w) behandelt wurden, 1229 Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die entweder mit TREMFYA 100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen oder TREMFYA 100 mg alle 4 Wochen behandelt wurden, 897 Patienten mit Colitis ulcerosa und 1089 Patienten mit Morbus Crohn.
• +4632 Patienten in Phase-II und Phase-III Plaque-Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Colitis-ulcerosa- und Morbus-Crohn-Studien waren mindestens 1 Jahr exponiert..
• +Es liegen keine kontrollierten Phase-III-Sicherheitsdaten von Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa vor, die länger als 1 Jahr mit Guselkumab behandelt wurden.Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung waren Atemwegsinfektionen (18,3 pro 100 Patientenjahre).
• -Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen basiert auf ihrem Auftreten in kontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der klinischen Phase-III Studien bei Psoriasis (VOYAGE 1 und VOYAGE 2) und Psoriasis-Arthritis (DISCOVER 1 und DISCOVER 2) mit dem TREMFYA 100 mg q8w Dosierungsschema. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit pro 100 Patientenjahre gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen basiert auf ihrem Auftreten in kontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der klinischen Phase-III Studien bei Psoriasis (VOYAGE 1 und VOYAGE 2), Psoriasis-Arthritis (DISCOVER 1 und DISCOVER 2 mit dem TREMFYA 100 mg q8w Dosierungsschema) und Colitis ulcerosa [QUASAR-Induktionsstudie (QUASAR IS) und QUASAR Erhaltungsstudie (QUASAR MS)] und Morbus Crohn (GALAXI 1, 2 und 3 sowie GRAVITI). Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit pro 100 Patientenjahre gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (19,9 pro 100 Patientenjahre).
• -Häufig: Herpes-simplex-Infektionen, Dermatophytosen, Gastroenteritis.
• +Sehr häufig: Atemwegsinfektionena (18,3 pro 100 Patientenjahre).
• +Häufig: Herpes-simplex-Infektionenb, Tinea-Infektionenc, Gastroenteritis.
• -Selten: Neutrophilenzahl erniedrigt.
• +Gelegentlich: Neutrophilenzahl erniedrigt.
• -Selten: Anaphylaxie.
• +Selten: Anaphylaxieng.
• -Häufig: Transaminasen erhöht, Bilirubin erhöht.
• +Häufig: Transaminasen erhöhtd
• +Gelegentlich: Bilirubin erhöht.
• -Gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag.
• +Gelegentlich: Urtikaria, Ausschlägef.
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstellee.
• +a Atemwegsinfektionen: Bronchitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Atemwegsinfektion, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, COVID-19, Grippe.
• +b Herpes-simplex-Infektionen: genitaler Herpes, genitaler Herpes simplex, Herpes simplex, Herpesvirus-Infektion, Nasenherpes, oraler Herpes.
• +c Tinea-Infektionen: Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea-Infektion, Tinea manuum, Tinea pedis, Tinea versicolor.
• +d Transaminasen erhöht: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Leberenzym erhöht, Hypertransaminasämie, Leberfunktionstest anomal, Leberfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht, Leberfunktion anomal.
• +e Reaktionen an der Injektionsstelle: Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle.
• +f Ausschläge: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz.
• +g Anaphylaxien: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktoider Schock, Typ-I-Allergie.
• +Maligne Erkrankungen
• +In klinischen Studien mit Morbus Crohn (GALAXI und GRAVITI), wurden während eines Behandlungszeitraums von etwa einem Jahr 3 Fälle (2 Basalzellkarzinome und 1 follikuläres Schilddrüsenkarzinom) versus 0 Fälle von malignen Erkrankungen in Guselkumab- versus Placebo- bzw. Ustekinumab-behandelten Patienten berichtet. Ein Kausalzusammenhang mit Guselkumab ist nicht gesichert, kann jedoch auch nicht sicher ausgeschlossen werden.
• -In zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis wurde in der mit TREMFYA behandelten Gruppe in der Placebo-kontrollierten Phase erhöhte Transaminasen (einschließlich Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht, hepatisches Enzym erhöht, Transaminasen erhöht, Leberfunktionstest abnormal, Hypertransaminasämie) als unerwünschte Wirkung häufiger berichtet (8,4%) als in der Placebogruppe (4,6%). Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 12,3% der Patienten, die mit TREMFYA behandelt wurden, unerwünschte Wirkungen mit erhöhten Transaminase-Werten berichtet. In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis während des Placebo-kontrollierten Zeitraums betrug die Rate der unerwünschten Wirkungen «Transaminasen erhöht» bei 2,6 % in der mit TREMFYA behandelten Gruppe und bei 1,9 % in der Placebogruppe. In den meisten Fällen war die Erhöhung der Transaminasen leicht und vorübergehend und führte nicht zum Abbruch der Behandlung. Basierend auf Laborwerten wurden in zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis in der mit TREMFYA behandelten Gruppe während des Placebo-kontrollierten Zeitraums Erhöhungen des Bilirubins häufiger berichtet (5.8%) als in der Placebogruppe (2.2%). Es wurden keine Erhöhungen von mehr als dem 3-fachen der oberen Normgrenze beobachtet. Die Bilirubin-Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit einem Anstieg des direkten Bilirubins verbunden. Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 6,8% der Patienten in der mit TREMFYA behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen mit erhöhtem Bilirubin berichtet. Basierend auf Laborwerten betrug in zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis der Anstieg des Bilirubins während des Placebo-kontrollierten Zeitraums 5,1% in der mit TREMFYA behandelten Gruppe und 5,3% in der Placebogruppe.
• +In zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis wurde in der mit TREMFYA behandelten Gruppe in der Placebo-kontrollierten Phase erhöhte Transaminasen (einschliesslich Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht, Leberenzym erhöht, Transaminasen erhöht, Leberfunktionstest anomal, Hypertransaminasämie) als unerwünschte Wirkung häufiger berichtet (8,4 %) als in der Placebogruppe (4,6 %). Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 12,3 % der Patienten, die mit TREMFYA behandelt wurden, unerwünschte Wirkungen mit erhöhten Transaminase-Werten berichtet. In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis während des Placebo-kontrollierten Zeitraums betrug die Rate der unerwünschten Wirkungen «Transaminasen erhöht» 2,6 % in der mit TREMFYA behandelten Gruppe und 1,9 % in der Placebogruppe. In den meisten Fällen war die Erhöhung der Transaminasen leicht und vorübergehend und führte nicht zum Abbruch der Behandlung.
• +Basierend auf Laborwerten wurden in zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis in der mit TREMFYA behandelten Gruppe während des Placebo-kontrollierten Zeitraums Erhöhungen des Bilirubins häufiger berichtet (5,8 %) als in der Placebogruppe (2,2 %). Es wurden keine Erhöhungen von mehr als dem 3-fachen der oberen Normgrenze beobachtet. Die Bilirubin-Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit einem Anstieg des direkten Bilirubins verbunden. Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 6,8 % der Patienten in der mit TREMFYA behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen mit erhöhtem Bilirubin berichtet. Basierend auf Laborwerten betrug in zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis der Anstieg des Bilirubins während des Placebo-kontrollierten Zeitraums 5,1 % in der mit TREMFYA behandelten Gruppe und 5,3 % in der Placebogruppe.
• +In gepoolten Phase-II/III-Studien zu Colitis ulcerosa wurden bei 0,2 % der mit TREMFYA behandelten Patienten erhöhte ALT-Werte von ≥3x ULN berichtet, verglichen mit 0,3 % in der Placebo-Gruppe. Bei Patienten, die mit TREMFYA behandelt wurden, traten keine erhöhten AST-Werte von ≥3x ULN und keine Gesamt-Bilirubinerhöhungen von ≥2x ULN auf.
• +In der Erhaltungsstudie zur Colitis ulcerosa bis Woche 44 wurden erhöhte ALT-Werte von ≥3x ULN und < 5x ULN bei 0,4 % der mit TREMFYA behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 0,3 % in der Placebo-Gruppe. Zudem wurden bei 0,1 % der mit TREMFYA behandelten Patienten Erhöhungen der ALT-Werte > 5x ULN berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine Fälle beobachtet wurden. Gesamt-Bilirubinerhöhungen ≥2x ULN wurden bei 0,6 % der mit TREMFYA behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 0,7 % in der Placebo-Gruppe. Es gab keine AST-Erhöhungen ≥3x ULN.
• +Alle Patienten mit anormalen Ausgangswerten von ALT ≥3x ULN nach der Erhaltungstherapie oder Gesamtbilirubin ≥2x ULN in den Induktions- und Erhaltungsstudien hatten relevante Risikofaktoren.
• +In gepoolten klinischen Phase-II/III-Studien zu Morbus Crohn wurden im Berichtszeitraum von etwa einem Jahr bei 3,4 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit TREMFYA 200 mg subkutan alle 4 Wochen (q4w) und bei 4,1 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit TREMFYA 100 mg subkutan alle 8 Wochen (q8w) unerwünschte Ereignisse mit erhöhten Transaminasenwerten (einschliesslich ALT erhöht, AST erhöht, Leberenzyme erhöht und Transaminasen erhöht, Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest erhöht) berichtet, im Vergleich mit 2,4 % in der Placebogruppe.
• +In gepoolten klinischen Phase-II/III-Studien zu Morbus Crohn wurden während einem Berichtszeitraum von etwa einem Jahr bei 2,7 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit TREMFYA 200 mg subkutan q4w und bei 2,6 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit TREMFYA 100 mg subkutan q8w erhöhte ALT- oder AST-Werte von ≥3 x ULN berichtet, im Vergleich zu 1,9 % in der Placebogruppe. In den meisten Fällen war der Anstieg der Transaminasen vorübergehend und führte nicht zu einem Abbruch der Behandlung.
• +In gepoolten klinischen Phase-II/III-Studien zu Morbus Crohn im Berichtszeitraum von etwa einem Jahr, wurden Gesamtbilirubin-Erhöhungen ≥2 x ULN bei 1,7 % der Patienten in der TREMFYA 200 mg SC q4w Behandlungsgruppe und bei 1,7 % der Patienten in der TREMFYA 100 mg SC q8w Behandlungsgruppe im Vergleich zu 0,3 % in der Placebogruppe berichtet. In den meisten Fällen war der Anstieg des Bilirubins vorübergehend und führte nicht zu einem Abbruch der Behandlung.
• -In zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis wurde in der mit TREMFYA behandelten Gruppe in der Placebo-kontrollierten Phase häufiger von einer verringerten Anzahl der Neutrophilen als unerwünschte Wirkung berichtet (0,9%) als in der Placebogruppe (0%). Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 0,9 % der Patienten in der mit TREMFYA behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen mit verringerten Anzahl der Neutrophilen berichtet. In den meisten Fällen war die Verringerung der Neutrophilenzahl im Blut leicht und vorübergehend, nicht mit einer Infektion assoziiert und führte nicht zum Abbruch der Behandlung. In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis wurde während des Placebokontrollierten Zeitraums die unerwünschte Wirkung «Neutrophilenzahl erniedrigt» in 0% in der mit TREMFYA behandelten Gruppe und in 0,2% in der Placebogruppe beobachtet.
• +In zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis wurde in der mit TREMFYA behandelten Gruppe in der Placebo-kontrollierten Phase häufiger von einer verringerten Anzahl der Neutrophilen als unerwünschte Wirkung berichtet (0,9 %) als in der Placebogruppe (0 %). Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 0,9 % der Patienten in der mit TREMFYA behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen mit verringerten Anzahl der Neutrophilen berichtet. In den meisten Fällen war die Verringerung der Neutrophilenzahl im Blut leicht und vorübergehend, nicht mit einer Infektion assoziiert und führte nicht zum Abbruch der Behandlung. In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis wurde während des Placebo-kontrollierten Zeitraums die unerwünschte Wirkung «Neutrophilenzahl erniedrigt» in 0 % in der mit TREMFYA behandelten Gruppe und in 0,2 % in der Placebogruppe beobachtet.
• -In zwei klinischen Psoriasis-Phase-III-Studien trat Gastroenteritis während der Placebo-kontrollierten Periode in der mit TREMFYA behandelten Gruppe häufiger auf (1,1%) als in der Placebogruppe (0,7%). Bis Woche 264 berichteten 5,8% aller mit TREMFYA behandelten Patienten über Gastroenteritis. Unerwünschte Ereignisse in Form von Gastroenteritis waren nicht schwerwiegend und führten nicht zum Absetzen von TREMFYA bis zu Woche 264.
• +In zwei klinischen Psoriasis-Phase-III-Studien trat Gastroenteritis während der Placebo-kontrollierten Periode in der mit TREMFYA behandelten Gruppe häufiger auf (1,1 %) als in der Placebogruppe (0,7 %). Bis Woche 264 berichteten 5,8 % aller mit TREMFYA behandelten Patienten über Gastroenteritis. Unerwünschte Ereignisse in Form von Gastroenteritis waren nicht schwerwiegend und führten nicht zum Absetzen von TREMFYA bis zu Woche 264.
• -In zwei klinischen Psoriasis-Phase-III-Studien traten bis Woche 48 bei 0,7% der TREMFYA-Injektionen und bei 0,3% der Placebo-Injektionen Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Bis Woche 264 waren 0,4% der TREMFYA-Injektionen mit Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert. Reaktionen an der Injektionsstelle waren von leichter bis mittelschwerer Ausprägung. Keines der Ereignisse war schwerwiegend und eines führte zum Absetzen von TREMFYA.
• +In zwei klinischen Psoriasis-Phase-III-Studien traten bis Woche 48 bei 0,7 % der TREMFYA-Injektionen und bei 0,3 % der Placebo-Injektionen Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Bis Woche 264 waren 0,4 % der TREMFYA-Injektionen mit Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert. Reaktionen an der Injektionsstelle waren von leichter bis mittelschwerer Ausprägung. Keines der Ereignisse war schwerwiegend und eines führte zum Absetzen von TREMFYA.
• +In der Phase-III Studie zur Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa bis Woche 44 war der Anteil der Patienten, welche eine oder mehrere Reaktionen an der Injektionsstelle unter TREMFYA berichteten 7,9 % (2,5 % der Injektionen) in der TREMFYA 200 mg q4w Gruppe (TREMFYA wurde als zwei 100 mg Injektionen in der Studie zur Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa verabreicht) und keine Reaktionen an der Injektionsstelle in der TREMFYA 100 mg q8w Gruppe. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht und keine war schwerwiegend.
• +In Phase-II und Phase-III klinischen Studien bei Morbus Crohn bis Woche 48 war der Anteil der Patienten, welche eine oder mehrere subkutane Reaktionen an der Injektionsstelle unter TREMFYA berichteten 4,1 % (0,8 % der Injektionen) bei der Behandlungsgruppe, welche eine intravenöse Induktion mit 200 mg TREMFYA und darauffolgend 200 mg subkutan q4w erhielt, und 1,4 % (0,6 % der Injektionen) der Patienten in der 200 mg intravenösen Induktion mit darauffolgend 100 mg subkutan q8w Gruppe. Im Allgemeinen waren die Reaktionen an der Injektionsstelle leicht und keine war schwerwiegend.
• +In einer Phase-III klinischen Studie bei Morbus Crohn bis Woche 48 war der Anteil der Patienten, welche eine oder mehrere Reaktionen an der Injektionsstelle unter TREMFYA berichteten 7 % (1,3 % der Injektionen) bei der Behandlungsgruppe, welche eine subkutane Induktion mit 400 mg TREMFYA und darauffolgend 200 mg subkutan q4w erhielt, und 4,3 % (0,7 % der Injektionen) der Patienten in der 400 mg subkutane Induktion mit darauffolgend 100 mg subkutan q8w Gruppe. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht und keine war schwerwiegend.
• +Spezialpopulationen
• +Ältere Patienten
• +Colitis ulcerosa
• +Bei Patienten ≥65 Jahren traten während der placebokontrollierten Induktionsphase häufiger Infektionen in der Guselkumab Gruppe als in der Placebo Gruppe auf (22,5 % gegenüber 9,5 %).
• +
• -Gepoolte Phase-II- und Phase-III-Analysen bei Patienten mit Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zeigten, dass während einer bis zu 52-wöchigen Behandlung 5% (n=145) der mit TREMFYA behandelten Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, hatten ungefähr 8% (n=12) Antikörper, die als neutralisierend eingestuft wurden, was 0,4% aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht. In gepoolten Phase-III-Analysen in bis zu 264 Behandlungswochen entwickelten etwa 15% der mit TREMFYA behandelten Psoriasis-Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, hatten etwa 5% Antikörper, die als neutralisierend eingestuft wurden, was 0,76% aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht. Zu den möglichen Auswirkungen von Antikörpern gegen das Arzneimittel auf die Wirksamkeit und Sicherheit sind aufgrund der geringen Häufigkeit einer Immunogenität keine schlüssigen Aussagen möglich.
• +Plaque-Psoriasis/Psoriasis-Arthritis
• +Gepoolte Phase-II- und Phase-III-Analysen bei Patienten mit Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zeigten, dass während einer bis zu 52-wöchigen Behandlung 5 % (n=145) der mit TREMFYA behandelten Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, hatten ungefähr 8 % (n=12) Antikörper, die als neutralisierend eingestuft wurden, was 0,4 % aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht. In gepoolten Phase-III-Analysen in bis zu 264 Behandlungswochen entwickelten etwa 15 % der mit TREMFYA behandelten Psoriasis-Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, hatten etwa 5 % Antikörper, die als neutralisierend eingestuft wurden, was 0,76 % aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht. Zu den möglichen Auswirkungen von Antikörpern gegen das Arzneimittel auf die Wirksamkeit und Sicherheit sind aufgrund der geringen Häufigkeit einer Immunogenität keine schlüssigen Aussagen möglich.
• +Colitis ulcerosa
• +In einer gepoolten Phase-II/III-Analyse (QUASAR) bis Woche 56 (n=501) entwickelten 12 % (n=58) der mit TREMFYA behandelten Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, wiesen 16 % (n=9) Antikörper auf, die als neutralisierend klassifiziert wurden, was 2 % aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht. Die meisten Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Guselkumab waren, hatten einen niedrigen Titer. Obwohl die Datenmenge aufgrund der geringen Immunogenität bei Colitis ulcerosa begrenzt ist, scheinen Antikörper gegen Guselkumab insgesamt, einschliesslich neutralisierender Antikörper, nicht mit Veränderungen des klinischen Ansprechens oder der Sicherheit verbunden zu sein. Dies basiert auf der Auswertung aller Probanden, die während der Induktions- und/oder Erhaltungstherapie eine beliebige Guselkumab-Dosis erhielten und Antikörper gegen Guselkumab entwickelten.
• +Morbus Crohn
• +Unter den 1015 Patienten in den GALAXI und GRAVITI Studien, welche in der Induktionsphase TREMFYA entweder intravenös (IV) oder subkutan (SC) und anschliessend 100 mg SC q8w oder 200 mg SC q4w in der Erhaltungstherapie bekommen hatten, waren 57 (5,6 %) Patienten bis Woche 48 positiv auf Antikörper gegen Guselkumab. Von diesen 57 Patienten waren 5 (8,8 %) positiv auf neutralisierende Antikörper, was 0,5 % (5 von 1015) der Patienten, welche mit Guselkumab behandelt wurden, entspricht.
• +Die meisten Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Guselkumab waren, hatten einen niedrigen Titer. Obwohl die Datenmenge aufgrund der geringen Immunogenität bei Morbus Crohn begrenzt ist, scheinen Antikörper gegen Guselkumab insgesamt, einschliesslich neutralisierender Antikörper, nicht mit Veränderungen des klinischen Ansprechens oder der Sicherheit verbunden zu sein. Dies basiert auf der Auswertung aller Patienten, die während der Induktions- und/oder Erhaltungsphase eine beliebige Guselkumab-Dosis erhielten und Antikörper gegen Guselkumab entwickelten.
• +
• -Intravenöse Einzeldosen von bis zu 987 mg (10 mg/kg) Guselkumab wurden an gesunde freiwillige Probanden verabreicht, und subkutane Einzeldosen von bis zu 300 mg Guselkumab wurden an Patienten mit Plaque-Psoriasis in klinischen Studien verabreicht, ohne dass eine dosislimitierende Toxizität beobachtet wurde. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen, und es ist unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
• +Intravenöse Guselkumabdosen von bis zu 1200 mg wie auch subkutane Guselkumabdosen bis zu 400 mg bei einer Einzeldosisvisite wurden in klinischen Studien ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen, und es ist unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
• -Guselkumab ist ein humaner IgG1λ-mAb, der mit hoher Spezifität und Affinität selektiv an das Interleukin-23 (IL-23)-Protein bindet. IL-23 beeinflusst unter anderem die Differenzierung, Expansion und das Überleben von T-Zell-Untergruppen (z.B. Th17-Zellen) und von Untergruppen der angeborenen Immunzellen sowie die Freisetzung der entzündungsfördernder Zytokine IL-17A, IL-17F und IL-22. Beim Menschen wurde gezeigt, dass die selektive Blockade von IL-23 die Produktion dieser Zytokine eindämmt.
• -In In-vitro- Modellen wurde gezeigt, dass Guselkumab die Bioaktivität von IL-23 hemmt, indem es dessen Interaktion mit dem IL-23-Rezeptor an der Zelloberfläche blockiert und somit durch IL-23 vermittelte Signal-, Aktivierungs- und Zytokinkaskaden unterbricht.
• +Guselkumab ist ein humaner IgG1λ-mAb, der mit hoher Spezifität und Affinität selektiv über die Antigen-Bindungsstelle an das Interleukin-23 (IL-23)-Protein bindet. IL-23 beeinflusst unter anderem die Differenzierung, Expansion und das Überleben von T-Zell-Untergruppen (z.B. Th17-Zellen) und von Untergruppen der angeborenen Immunzellen sowie die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine IL-17A, IL-17F und IL-22. Beim Menschen wurde gezeigt, dass die selektive Blockade von IL-23 die Produktion dieser Zytokine eindämmt.
• +In In-vitro-Modellen wurde gezeigt, dass Guselkumab die Bioaktivität von IL-23 hemmt, indem es dessen Interaktion mit dem IL-23-Rezeptor an der Zelloberfläche blockiert und somit durch IL-23 vermittelte Signal-, Aktivierungs- und Zytokinkaskaden unterbricht.
• +Myeloische Zellen, die den Fc-Gamma-Rezeptor 1 (CD64) exprimieren, haben sich bei Psoriasis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa als hauptsächliche Quelle von IL-23 in entzündetem Gewebe erwiesen. Für Guselkumab wurde in vitro die Blockierung von IL-23 und Bindung an CD64 nachgewiesen. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Guselkumab in der Lage ist, IL-23 an der zellulären Entzündungsstelle zu neutralisieren.
• +
• -Patienten, die zu Guselkumab randomisiert wurden, erhielten 100 mg in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) und Woche 20 (VOYAGE 2). Patienten, die zu Adalimumab randomisiert wurden, erhielten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 1, gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) bzw. Woche 23 (VOYAGE 2). In beiden Studien erhielten die zu Placebo randomisierten Patienten in Woche 16, 20 und danach alle 8 Wochen 100 mg Guselkumab. In der VOYAGE 1 erhielten alle Patienten, einschliesslich derer, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren, in Woche 52 und danach alle 8 Wochen unverblindet 100 mg Guselkumab. In VOYAGE 2 wurden Patienten, die in Woche 0 zu Guselkumab randomisiert worden waren und in Woche 28 eine Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 90% (PASI-90-Ansprechen) erreichten, erneut randomisiert: entweder zur Fortsetzung der Behandlung mit Guselkumab alle 8 Wochen (Erhaltungstherapie) oder zur Gabe von Placebo (Absetzen). Die Patienten in der letzten Gruppe (erneute Randomisierung nach Placebo) wurden nach Verlust von mindestens 50% ihrer PASI-Verbesserung in Woche 28 erneut mit Guselkumab behandelt (Dosierung zum Zeitpunkt der erneuten Behandlung sowie 4 Wochen später und danach alle 8 Wochen). Patienten ohne PASI-90-Ansprechen aus der Guselkumab-Gruppe setzten die Behandlung mit Guselkumab fort. Bei Patienten, die zu Adalimumab randomisiert worden waren und in Woche 28 ein PASI-90-Ansprechen aufwiesen, wurde die Behandlung abgesetzt und die Behandlung mit Guselkumab eingeleitet, wenn in Woche 28 ein Verlust der PASI-Verbesserung um mindestens 50% festgestellt wurde. Patienten, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren und PASI90-Non-Responder waren, erhielten in den Wochen 28, 32 und danach alle 8 Wochen Guselkumab. Alle Teilnehmer erhielten ab Woche 76 alle 8 Wochen unverblindet Guselkumab.
• -Die Krankheits-Charakteristika bei Baseline der Studienpopulationen in VOYAGE 1 und 2 waren vergleichbar: im Mittel betrug der Anteil der betroffenen Körperoberfläche (BSA) 22% bzw. 24%, der mediane Baseline-PASI-Score betrug 19 in beiden Studien, der Baseline-IGA-Score (Investigator's Global Assessment, Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt) war «mittelschwer» bzw. «schwer» bei 74,6% und 75,5% bzw. 25,1% und 24,5% der Patienten. 19% bzw. 18% der Patienten hatten eine Vorgeschichte einer Psoriasis-Arthritis.
• -Von allen in VOYAGE 1 und 2 aufgenommenen Patienten hatten 32% bzw. 29% vorher noch nie eine konventionelle systemische Therapie und auch keine Biologika-Therapie erhalten; 54% bzw. 57% hatten vorher schon Phototherapie und 62% bzw. 64% schon eine konventionelle systemische Therapie erhalten. In beiden Studien hatten 21% der Patienten vorher schon eine Biologika-Therapie erhalten; diese umfassten 11%, die mindestens einen Anti-Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)-Wirkstoff, und rund 10%, die einen Anti-IL-12/IL-23-Wirkstoff erhalten hatten.
• +Patienten, die zu Guselkumab randomisiert wurden, erhielten 100 mg in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) und Woche 20 (VOYAGE 2). Patienten, die zu Adalimumab randomisiert wurden, erhielten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 1, gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) bzw. Woche 23 (VOYAGE 2). In beiden Studien erhielten die zu Placebo randomisierten Patienten in Woche 16, 20 und danach alle 8 Wochen 100 mg Guselkumab. In der VOYAGE 1 erhielten alle Patienten, einschliesslich derer, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren, in Woche 52 und danach alle 8 Wochen unverblindet 100 mg Guselkumab. In VOYAGE 2 wurden Patienten, die in Woche 0 zu Guselkumab randomisiert worden waren und in Woche 28 eine Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 90 % (PASI-90-Ansprechen) erreichten, erneut randomisiert: entweder zur Fortsetzung der Behandlung mit Guselkumab alle 8 Wochen (Erhaltungstherapie) oder zur Gabe von Placebo (Absetzen). Die Patienten in der letzten Gruppe (erneute Randomisierung nach Placebo) wurden nach Verlust von mindestens 50 % ihrer PASI-Verbesserung in Woche 28 erneut mit Guselkumab behandelt (Dosierung zum Zeitpunkt der erneuten Behandlung sowie 4 Wochen später und danach alle 8 Wochen). Patienten ohne PASI-90-Ansprechen aus der Guselkumab-Gruppe setzten die Behandlung mit Guselkumab fort. Bei Patienten, die zu Adalimumab randomisiert worden waren und in Woche 28 ein PASI-90-Ansprechen aufwiesen, wurde die Behandlung abgesetzt und die Behandlung mit Guselkumab eingeleitet, wenn in Woche 28 ein Verlust der PASI-Verbesserung um mindestens 50 % festgestellt wurde. Patienten, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren und PASI90-Non-Responder waren, erhielten in den Wochen 28, 32 und danach alle 8 Wochen Guselkumab. Alle Teilnehmer erhielten ab Woche 76 alle 8 Wochen unverblindet Guselkumab.
• +Die Krankheits-Charakteristika bei Baseline der Studienpopulationen in VOYAGE 1 und 2 waren vergleichbar: im Mittel betrug der Anteil der betroffenen Körperoberfläche (BSA) 22 % bzw. 24 %, der mediane Baseline-PASI-Score betrug 19 in beiden Studien, der Baseline-IGA-Score (Investigator's Global Assessment, Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt) war «mittelschwer» bzw. «schwer» bei 74,6 % und 75,5 % bzw. 25,1 % und 24,5 % der Patienten. 19 % bzw. 18 % der Patienten hatten eine Vorgeschichte einer Psoriasis-Arthritis.
• +Von allen in VOYAGE 1 und 2 aufgenommenen Patienten hatten 32 % bzw. 29 % vorher noch nie eine konventionelle systemische Therapie und auch keine Biologika-Therapie erhalten; 54 % bzw. 57 % hatten vorher schon Phototherapie und 62 % bzw. 64 % schon eine konventionelle systemische Therapie erhalten. In beiden Studien hatten 21 % der Patienten vorher schon eine Biologika-Therapie erhalten; diese umfassten 11 %, die mindestens einen Anti-Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)-Wirkstoff, und rund 10 %, die einen Anti-IL-12/IL-23-Wirkstoff erhalten hatten.
• +a p <0,001 für den Vergleich zwischen Guselkumab und Placebo. b p <0,001 für den Vergleich zwischen Guselkumab und Adalimumab für wichtige sekundäre Endpunkte. c p <0,001 für die Vergleiche zwischen Guselkumab und Placebo für die ko-primären Endpunkte. d Vergleiche zwischen Guselkumab und Adalimumab wurden nicht durchgeführt. e p <0,001 für den Vergleich zwischen Guselkumab und Adalimumab.
• +
• -a p <0,001 für den Vergleich zwischen Guselkumab und Placebo.
• -b p <0,001 für den Vergleich zwischen Guselkumab und Adalimumab für wichtige sekundäre Endpunkte.
• -c p <0,001 für die Vergleiche zwischen Guselkumab und Placebo für die ko-primären Endpunkte.
• -d Vergleiche zwischen Guselkumab und Adalimumab wurden nicht durchgeführt.
• -e p <0,001 für den Vergleich zwischen Guselkumab und Adalimumab.
• -In VOYAGE 2 erreichten 88,6% der Patienten, die eine Guselkumab-Erhaltungstherapie erhielten, in Woche 48 ein PASI-90-Ansprechen, verglichen mit 36,8% der Patienten, bei denen in Woche 28 die Behandlung abgesetzt worden war (p <0,001). Ein Verlust des PASI-90-Ansprechens wurde schon 4 Wochen nach Absetzen der Guselkumab-Behandlung bei einer medianen Zeitspanne bis zum Verlust des PASI-90-Ansprechens von ungefähr 15 Wochen beobachtet. Von den Patienten, bei denen die Behandlung beendet und anschliessend wieder mit Guselkumab begonnen wurde, hatten 80% bei der Beurteilung 20 Wochen nach Beginn der Wiederbehandlung eine PASI90-Remission erzielt. In der VOYAGE 2 erzielten von 95 Patienten, die randomisiert Guselkumab erhielten und kein PASI90-Ansprechen in Woche 28 erzielten, 36% bzw. 41% ein PASI90-Ansprechen nach 20- bzw. 44-wöchiger Weiterbehandlung mit Guselkumab.
• +In VOYAGE 2 erreichten 88,6 % der Patienten, die eine Guselkumab-Erhaltungstherapie erhielten, in Woche 48 ein PASI-90-Ansprechen, verglichen mit 36,8 % der Patienten, bei denen in Woche 28 die Behandlung abgesetzt worden war (p <0,001). Ein Verlust des PASI-90-Ansprechens wurde schon 4 Wochen nach Absetzen der Guselkumab-Behandlung bei einer medianen Zeitspanne bis zum Verlust des PASI-90-Ansprechens von ungefähr 15 Wochen beobachtet. Von den Patienten, bei denen die Behandlung beendet und anschliessend wieder mit Guselkumab begonnen wurde, hatten 80 % bei der Beurteilung 20 Wochen nach Beginn der Wiederbehandlung eine PASI90-Remission erzielt. In der VOYAGE 2 erzielten von 95 Patienten, die randomisiert Guselkumab erhielten und kein PASI90-Ansprechen in Woche 28 erzielten, 36 % bzw. 41 % ein PASI90-Ansprechen nach 20- bzw. 44-wöchiger Weiterbehandlung mit Guselkumab.
• -12 Wochen nach der Randomisierung wies ein höherer Anteil von Guselkumab-Patienten als Ustekinumab-Patienten einen IGA-Score 0/1 und Verbesserung von ≥2 Skalenstufen (31,1% vs. 14,3%, p = 0,001) und ein PASI-90-Ansprechen (48% vs. 23%, p <0,001) auf. Zum Wechsel in umgekehrter Richtung von Guselkumab zu Ustekinumab sind keine Daten verfügbar.
• +12 Wochen nach der Randomisierung wies ein höherer Anteil von Guselkumab-Patienten als Ustekinumab-Patienten einen IGA-Score 0/1 und Verbesserung von ≥2 Skalenstufen (31,1 % vs. 14,3 %, p = 0,001) und ein PASI-90-Ansprechen (48 % vs. 23 %, p <0,001) auf. Zum Wechsel in umgekehrter Richtung von Guselkumab zu Ustekinumab sind keine Daten verfügbar.
• -Guselkumab war in Bezug auf den primären Endpunkt des PASI90-Ansprechens in Woche 48 gegenüber Secukinumab überlegen (84,5% gegenüber 70,0%, p < 0,001).
• +Guselkumab war in Bezug auf den primären Endpunkt des PASI90-Ansprechens in Woche 48 gegenüber Secukinumab überlegen (84,5 % gegenüber 70,0 %, p < 0,001).
• -In zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (DISCOVER 1 und DISCOVER 2) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab im Vergleich zu einem Placebo bei erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥3 geschwollene und ≥3 druckempfindliche Gelenke und eine Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) von ≥0,3 mg/dl in der DISCOVER 1 sowie ≥5 geschwollene und ≥5 druckempfindliche Gelenke und eine CRP-Konzentration von ≥0,6 mg/dl in der DISCOVER 2) trotz Anwendung einer Therapie mit einem konventionellen synthetischen (cs) DMARD, Apremilast oder einem nichtsteroidalen Antirheumatikum bewertet. Die Patienten in diesen Studien hatten eine diagnostizierte PsA auf Basis der Klassifikationskriterien für Psoriasis-Arthritis [CASPAR]) mit einer medianen Dauer von 4 Jahren. In beiden Studien waren Patienten mit verschiedenen Unterformen von PsA aufgenommen worden, einschliesslich polyartikulärer Arthritis ohne Vorliegen von Rheumaknoten (40%), Spondylitis mit peripherer Arthritis (30%), asymmetrischer peripherer Arthritis (23%), Einbeziehung der distalen Interphalangealgelenke (7%) und Arthritis mutilans (1%). Aufgrund der wenigen Studienpatienten mit Arthritis mutilans (N=6) sind schlüssige Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit zu dieser Subgruppe nicht möglich. Bei über 65% und 42% der Patienten lag zu Beginn der Studie eine Enthesitis bzw. Daktylitis vor, und bei über 75% der Patienten waren ≥3% der Körperoberfläche (BSA) von der Psoriasis betroffen. In den Studien DISCOVER 1 und DISCOVER 2 wurden 381 bzw. 739 Patienten bewertet, die eine Behandlung mit 100 mg Guselkumab in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen (q8w) oder mit 100 mg Guselkumab q4w oder Placebo erhielten. In Woche 24 erhielten die Patienten, welche Placebo bekamen, Guselkumab 100 mg alle vier Wochen in beiden Studien. Ungefähr 58% der Patienten in beiden Studien erhielten kontinuierlich stabile Dosen von MTX (≤25 mg/Woche).
• -In beiden Studien war bei über 90% der Patienten vorgängig bereits ein csDMARD angewendet worden. In der Studie DISCOVER 1 hatten 31% der Patienten vorgängig eine biologische Anti-TNFα-Behandlung erhalten. In der Studie DISCOVER 2 war keiner der Patienten vorgängig mit einem Biologikum behandelt worden.
• +In zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (DISCOVER 1 und DISCOVER 2) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab im Vergleich zu einem Placebo bei erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥3 geschwollene und ≥3 druckempfindliche Gelenke und eine Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) von ≥0,3 mg/dl in der DISCOVER 1 sowie ≥5 geschwollene und ≥5 druckempfindliche Gelenke und eine CRP-Konzentration von ≥0,6 mg/dl in der DISCOVER 2) trotz Anwendung einer Therapie mit einem konventionellen synthetischen (cs) DMARD, Apremilast oder einem nichtsteroidalen Antirheumatikum bewertet. Die Patienten in diesen Studien hatten eine diagnostizierte PsA auf Basis der Klassifikationskriterien für Psoriasis-Arthritis [CASPAR]) mit einer medianen Dauer von 4 Jahren. In beiden Studien waren Patienten mit verschiedenen Unterformen von PsA aufgenommen worden, einschliesslich polyartikulärer Arthritis ohne Vorliegen von Rheumaknoten (40 %), Spondylitis mit peripherer Arthritis (30 %), asymmetrischer peripherer Arthritis (23 %), Einbeziehung der distalen Interphalangealgelenke (7 %) und Arthritis mutilans (1 %). Aufgrund der wenigen Studienpatienten mit Arthritis mutilans (N=6) sind schlüssige Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit zu dieser Subgruppe nicht möglich. Bei über 65 % und 42 % der Patienten lag zu Beginn der Studie eine Enthesitis bzw. Daktylitis vor, und bei über 75 % der Patienten waren ≥3 % der Körperoberfläche (BSA) von der Psoriasis betroffen. In den Studien DISCOVER 1 und DISCOVER 2 wurden 381 bzw. 739 Patienten bewertet, die eine Behandlung mit 100 mg Guselkumab in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen (q8w) oder mit 100 mg Guselkumab q4w oder Placebo erhielten. In Woche 24 erhielten die Patienten, welche Placebo bekamen, Guselkumab 100 mg alle vier Wochen in beiden Studien. Ungefähr 58 % der Patienten in beiden Studien erhielten kontinuierlich stabile Dosen von MTX (≤25 mg/Woche).
• +In beiden Studien war bei über 90 % der Patienten vorgängig bereits ein csDMARD angewendet worden. In der Studie DISCOVER 1 hatten 31 % der Patienten vorgängig eine biologische Anti-TNFα-Behandlung erhalten. In der Studie DISCOVER 2 war keiner der Patienten vorgängig mit einem Biologikum behandelt worden.
• -Woche 16 25.40% 52.0% b 33.70% 55.2% g
• -Woche 24 22.20% 52.0% a 32.90% 64.1% a
• +Woche 16 25,40 % 52,0 % b 33,70 % 55,2 % g
• +Woche 24 22,20 % 52,0 % a 32,90 % 64,1 % a
• -Woche 16 12.70% 22.8% d 9.30% 28.6% g
• -Woche 24 8.70% 29.9% b 14.20% 31.5% g
• +Woche 16 12,70 % 22,8 % d 9,30 % 28,6 % g
• +Woche 24 8,70 % 29,9 % b 14,20 % 31,5 % g
• -Woche 24 5.60% 11.8% d 4.10% 18.5% g
• +Woche 24 5,60 % 11,8 % d 4,10 % 18,5 % g
• -Woche 24 c -0.70 -1.43 b -0.97 -1.59 b
• +Woche 24 c -0,70 -1,43 b -0,97 -1,59 b
• +ap < 0,001 (primärer Endpunkt) b p < 0,001 (wichtiger sekundärer Endpunkt) c p = 0,006 (wichtiger sekundärer Endpunkt) d nicht statistisch signifikant p=0,086 (wichtiger sekundärer Endpunkt) f nominal p < 0,012 g Es wurde keine formelle Prüfung im Rahmen des hierarchischen Prüfverfahrens durchgeführt, nominal p < 0,001 (wichtiger sekundärer Endpunkt) i einschliesslich > 90 % der Patienten mit früherer csDMARD-Behandlung j einschliesslich 31 % der Patienten mit vorheriger biologischer Anti-TNFα-Behandlung
• +
• -a p < 0,001 (primärer Endpunkt)
• -b p < 0,001 (wichtiger sekundärer Endpunkt)
• -c p = 0,006 (wichtiger sekundärer Endpunkt)
• -d nicht statistisch signifikant p=0,086 (wichtiger sekundärer Endpunkt)
• -f nominal p < 0,012
• -g Es wurde keine formelle Prüfung im Rahmen des hierarchischen Prüfverfahrens durchgeführt, nominal p < 0,001 (wichtiger sekundärer Endpunkt)
• -i einschließlich >90% der Patienten mit früherer csDMARD-Behandlung
• -j einschließlich 31% der Patienten mit vorheriger biologischer Anti-TNFα-Behandlung
• -Bei Patienten mit aktiver PsA mit ≥3% BSA-Psoriasis-Beteiligung und einem IGA-Score ≥2 zu Studienbeginn wurden in der Guselkumab-q8w-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der Hautkrankheit beobachtet, ähnlich wie in den Psoriasis-Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2.
• +Bei Patienten mit aktiver PsA mit ≥3 % BSA-Psoriasis-Beteiligung und einem IGA-Score ≥2 zu Studienbeginn wurden in der Guselkumab-q8w-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der Hautkrankheit beobachtet, ähnlich wie in den Psoriasis-Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2.
• -Die Beurteilung von Daktylitis und Enthesitis wurde auf der Grundlage gepoolter Daten der Patienten mit einer Daktylitis bzw. Enthesitis aus den Studien DISCOVER 1 und 2 durchgeführt (N=160 bzw. 230). Der Anteil der Teilnehmer mit Daktylitis zur Baseline und abgeklungener Daktylitis in Woche 24 war in den mit Guselkumab q8w behandelten Gruppen grösser (59,4%, nominal p<0,001 als bei Placebo-Gabe (42,2%). Der Anteil der Teilnehmer mit Enthesitis zur Baseline und abgeklungener Enthesitis in Woche 24 war in den mit Guselkumab q8w Gruppe grösser (49,6%, nominal p<0,001) als bei Placebo-Gabe (29,4%). In Woche 52 wurden in der Guselkumab-q8w-Gruppe das Abklingen der Dactylitis (81,2%) und das Abklingen der Enthesitis (62,7%) aufrechterhalten. In DISCOVER 2 wurde das Abklingen der Daktylitis und das Abklingen der Enthesitis bis Woche 100 aufrechterhalten.
• +Die Beurteilung von Daktylitis und Enthesitis wurde auf der Grundlage gepoolter Daten der Patienten mit einer Daktylitis bzw. Enthesitis aus den Studien DISCOVER 1 und 2 durchgeführt (N=160 bzw. 230). Der Anteil der Teilnehmer mit Daktylitis zur Baseline und abgeklungener Daktylitis in Woche 24 war in den mit Guselkumab q8w behandelten Gruppen grösser (59,4 %, nominal p<0,001 als bei Placebo-Gabe (42,2 %). Der Anteil der Teilnehmer mit Enthesitis zur Baseline und abgeklungener Enthesitis in Woche 24 war in den mit Guselkumab q8w Gruppe grösser (49,6 %, nominal p<0,001) als bei Placebo-Gabe (29,4 %). In Woche 52 wurden in der Guselkumab-q8w-Gruppe das Abklingen der Dactylitis (81,2 %) und das Abklingen der Enthesitis (62,7 %) aufrechterhalten. In DISCOVER 2 wurde das Abklingen der Daktylitis und das Abklingen der Enthesitis bis Woche 100 aufrechterhalten.
• +Colitis ulcerosa (CU)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von TREMFYA wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (QUASAR-Induktionsstudie und QUASAR-Erhaltungsstudie) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht, die auf Kortikosteroide, konventionelle Immunmodulatoren, Biologika-Therapie (TNF-Blocker, Vedolizumab) und/oder einen Januskinase (JAK)-Inhibitor ungenügend oder nicht ansprachen bzw. diese nicht vertrugen. Darüber hinaus wurden Wirksamkeit und Sicherheit von TREMFYA in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-IIb-Studie zur Ermittlung der Induktionsdosis (QUASAR-Studie zur Ermittlung der Induktionsdosis) bewertet.
• +Die Krankheitsaktivität wurde mit dem modifizierten Mayo-Score (mMS) bewertet, einem 3-Komponenten-Mayo-Score (0–9), der aus der Summe der folgenden Subscores (0 bis 3 für jeden Subscore) besteht: Stuhlfrequenz (SFS), rektale Blutungen (RBS) und Ergebnisse einer zentral überprüften Endoskopie (ES). Mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa wurde definiert als ein mMS zwischen 5 und 9, ein RBS >1 und ein ES von 2 (definiert durch markiertes Erythem, fehlendes Gefässmuster, Friabilität und/oder Erosionen) oder ein ES von 3 (definiert durch spontane Blutungen und Ulzerationen).
• +QUASAR-Induktionsstudie: QUASAR IS
• +In der Induktionsstudie QUASAR IS wurden die Patienten in einem Verhältnis von 3:2 randomisiert und erhielten entweder TREMFYA 200 mg oder Placebo als intravenöse Infusion in den Wochen 0, 4 und 8.31 Insgesamt wurden 701 Patienten untersucht.32 Bei Studienbeginn betrug der mediane mMS 7, wobei 35,5 % der Patienten bei Studienbeginn einen mMS von 5 bis 6, und 64,5 % einen mMS von 7 bis 9 aufwiesen. 67,9 % der Patienten hatten bei Studienbeginn einen ES von 3. Das mediane Alter betrug 39 Jahre (von 18 bis 79 Jahren), 43,1 % waren weiblich und 72,5 % waren Weisse, 21,4 % Asiaten, 1 % Schwarze, 0,1 % indigene Einwohner Amerikas oder Alaskas und 0,1 % gehörten verschiedenen ethnischen Gruppen an.
• +Die eingeschlossenen Patienten durften stabile Dosen von oralen Aminosalicylaten, Methotrexat, 6-MP, AZA und/oder oralen Kortikosteroiden einnehmen. Bei Behandlungsbeginn erhielten 72,5 % der Patienten Aminosalicylate, 20,8 % der Patienten Immunmodulatoren (MTX, 6-MP oder AZA) und 43,1 % der Patienten Kortikosteroide. Begleitende Therapien mit Biologika oder JAK-Inhibitoren waren nicht zulässig.
• +Insgesamt hatte bei 49,1 % der Patienten zuvor eine Behandlung mit mindestens einem Biologikum und/oder einen JAK-Inhibitor versagt. Von diesen Patienten hatten 88 %, 54 % und 18 % zuvor auf eine Behandlung mit einem TNF-Blocker, Vedolizumab bzw. einem JAK-Inhibitor nicht angesprochen. 47 % hatten auf 2 oder mehr dieser Therapien nicht angesprochen. Insgesamt 48,4 % der Patienten waren noch nie mit Biologika oder JAK-Inhibitoren behandelt worden, und 2,6 % hatten zuvor bereits eine Biologika-Therapie oder einen JAK-Inhibitor erhalten und auf diese auch angesprochen.
• +Der primäre Endpunkt war die klinische Remission, definiert durch den mMS in Woche 12. Zu den sekundären Endpunkten in Woche 12 gehörten symptomatische Remission, endoskopische Heilung (endoskopische Verbesserung), klinisches Ansprechen, histologisch-endoskopische Schleimhautheilung (histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung), Verbesserung von Ermüdungssymptomen und IBDQ-Remission (siehe Tabelle 3).
• +In Woche 12 waren in der mit TREMFYA behandelten Gruppe signifikant mehr Patienten in klinischer Remission als in der Placebo-Gruppe.
• +Tabelle 3: Anteil der Patienten, die in der Studie QUASAR IS in Woche 12 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten
• +Endpunkt Placebo (N=280) TREMFYA 200 mg intravenöse Infusiona (N=421) Behandlungs-unterschied (95 % KI)
• +Klinische Remissionb
• +Gesamtpopulation 22 (8 %) 95 (23 %) 15 % (10 %, 20 %)c
• +Symptomatische Remissionf
• +Gesamtpopulation 58 (21 %) 210 (50 %) 29 % (23 %, 36 %)c
• +Endoskopische Heilung (endoskopische Verbesserung)g
• +Gesamtpopulation 31 (11 %) 113 (27 %) 16 % (10 %, 21 %)c
• +Klinisches Ansprechenh
• +Gesamtpopulation 78 (28 %) 259 (62 %) 34 % (27 %, 41 %)c
• +Histologisch-endoskopische Schleimhautheilung (histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung)i
• +Gesamtpopulation 21 (8 %) 99 (24 %) 16% (11 %, 21 %)c
• +Verbesserung von Ermüdungssymptomenj
• +Gesamtpopulation 60 (21 %) 173 (41 %) 20% (13 %, 26 %)c
• +IBDQ-Remissionk
• +Gesamtpopulation 83 (30 %) 216 (51 %) 22% (15 %, 29 %)c
• +aTREMFYA 200 mg als intravenöse Infusion in den Wochen 0, 4 und 8. b Stuhlfrequenz- Subscore von 0 oder 1, nicht erhöht gegenüber dem Ausgangswert, Subscore für rektale Blutungen von 0 und Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 ohne endoskopisch nachweisbare Friabilität. c p <0,001, bereinigter Behandlungsunterschied (95 % KI) auf Basis der Cochran-Mantel-Haenszel-Methode (angepasst für die Stratifikationsfaktoren: Status des Therapieversagens von Biologika und/oder JAK-Inhibitoren sowie gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden bei Studienbeginn). f Ein Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, der sich gegenüber dem Ausgangswert zu Beginn der Induktionsphase nicht erhöht hat und ein Subscore zu Rektalblutungen von 0. g Ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 ohne Friabilität bei der Endoskopie h Eine Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥30 % und ≥2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert zu Beginn der Induktionsphase, mit entweder einer Abnahme des Subscore für rektale Blutungen um ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert oder einem Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1. i Eine Kombination aus histologischer Heilung (histologische Verbesserung) [Infiltration von Neutrophilen in < 5 % der Krypten, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe nach der Geboes-Klassifikation] und endoskopischer Heilung (endoskopische Verbesserung), wie oben definiert). j Die Ermüdung (Fatigue) wurde anhand der PROMIS Fatigue Short Form 7a beurteilt. Die Verbesserung von Ermüdungssymptomen wurde definiert als eine Verbesserung von mindestens 7 Punkten gegenüber dem Ausgangswert, was als klinisch aussagekräftig gilt. k Gesamtpunktzahl des Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) ≥170.
• +
• +Erhaltungsstudie QUASAR MS
• +In der Erhaltungsstudie (QUASAR MS) wurden 568 Patienten untersucht, die ein klinisches Ansprechen in Woche 12 nach der intravenösen Gabe von TREMFYA während der QUASAR-IS-Studie oder der QUASAR-Induktions-Dosisfindungsstudie erreichten. Diese Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine subkutane Erhaltungstherapie mit TREMFYA 100 mg alle 8 Wochen, TREMFYA 200 mg alle 4 Wochen oder Placebo für 44 Wochen.
• +Der primäre Endpunkt war die klinische Remission, definiert durch den mMS in Woche 44. Die sekundären Endpunkte in Woche 44 umfassten unter anderem symptomatische Remission, endoskopische Heilung (endoskopische Verbesserung), kortikosteroidfreie klinische Remission, histologisch-endoskopische Schleimhautheilung (histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung), Verbesserung von Ermüdungssymptomen und IBDQ-Remission (siehe Tabelle 4).
• +In Woche 44 waren in beiden mit TREMFYA behandelten Gruppen signifikant mehr Patienten in klinischer Remission als in der Placebo-Gruppe.
• +Tabelle 4: Anteil der Patienten, die in Woche 44 in der Studie QUASAR MS die Wirksamkeitsendpunkte erreichten
• +Endpunkt Placebo N=190 TREMFYA 100 mg alle 8 Wochen Subkutane Injektion a N=188 TREMFYA 200 mg alle 4 Wochen Subkutane Injektionb N=190 Behandlungsunterschied vs. Placebo (95 % KI)
• +TREMFYA 100 mg TREMFYA 200 mg
• +Klinische Remissionc
• +Gesamtpopulationd 36 (19 %) 85 (45 %) 95 (50 %) 25 % (16 %, 34 %)e 30 % (21 %, 38 %)e
• +Symptomatische Remissionh
• +Gesamtpopulationd 71 (37 %) 132 (70 %) 131 (69 %) 32 % (23 %, 41 %)e 31 % (21 %, 40 %)e
• +Kortikosteroidfreie klinische Remissioni
• +Gesamtpopulationd 35 (18 %) 85 (45 %) 93 (49 %) 26 % (17 %, 34 %)e 29 % (20 %, 38 %)e
• +Endoskopische Heilung (endoskopische Verbesserung)j
• +Gesamtpopulationd 36 (19 %) 93 (49 %) 98 (52 %) 30 % (21 %, 38 %) e 31 % (22 %, 40 %) e
• +Histologisch-endoskopische Schleimhautheilung (histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung)k
• +Gesamtpopulationd 32 (17 %) 82 (44 %) 91 (48 %) 26 % (17 %, 34 %) e 30 % (21 %, 38 %) e
• +Klinisches Ansprechenl
• +Gesamtpopulationd 82 (43 %) 146 (78 %) 142 (75 %) 34 % (25 %, 43 %) e 31 % (21 %, 40 %)e
• +Aufrechterhaltung der klinischen Remission in Woche 44 bei Patienten, die eine klinische Remission 12 Wochen nach der Induktion erreichten
• +Gesamtpopulationd 20/59 (34 %) 40/66 (61 %) 50/69 (72 %) 26 % (9 %, 43 %) m 38 % (23 %, 54 %) e
• +Endoskopische Normalisierungn
• +Gesamtpopulationd 29 (15 %) 65 (35 %) 64 (34 %) 18 % (10 %, 27 %) e 17 % (9 %, 25 %) e
• +Verbesserung von Ermüdungssymptomeno
• +Gesamtpopulationd 56 (29 %) 95 (51 %) 82 (43 %) 20 % (11 %, 29 %) e 13 % (3 %, 22 %) m
• +IBDQ-Remissionp
• +Gesamtpopulationd 71 (37 %) 121 (64 %) 122 (64 %) 26 % (17 %, 36 %)e 26 % (16 %, 35 %)e
• +aTREMFYA 100 mg als subkutane Injektion alle 8 Wochen nach der Induktionsbehandlung b TREMFYA 200 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen nach der Induktionsbehandlung c Subscore zur Stuhlfrequenz von 0 oder 1, nicht erhöht gegenüber dem Ausgangswert, Subscore für rektale Blutungen von 0 und Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 ohne endoskopisch nachweisbare Friabilität d Patienten, die ein klinisches Ansprechen in Woche 12 nach der intravenösen Gabe von TREMFYA in der QUASAR-Induktionsstudie oder der QUASAR-Induktions-Dosisfindungsstudie erreichten. e p <0,001, bereinigter Behandlungsunterschied (95 % KI) auf Basis der Cochran-Mantel-Haenszel-Methode (angepasst an die Stratifikationsfaktoren). h Ein Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, der sich gegenüber dem Ausgangswert bei der Induktion nicht erhöht hat und ein Subscore für rektale Blutungen von 0. i Keine Behandlung mit Kortikosteroiden während mindestens 8 Wochen vor Woche 44 erforderlich und Erfüllung der Kriterien für eine klinische Remission in Woche 44. j Ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 ohne Friabilität bei der Endoskopie. k Eine Kombination aus histologischer Heilung (histologische Verbesserung) [Infiltration von Neutrophilen in < 5 % der Krypten, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe nach dem Geboes-Einstufungssystem] und endoskopischer Heilung (endoskopische Verbesserung), wie oben definiert). l Eine Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥30 % und ≥2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert bei der Induktion, mit entweder einer Abnahme des Subscore zu Rektalblutungen um ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert oder einem Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1. m p <0.01, angepasster Behandlungsunterschied (95 % KI) auf Basis der Cochran-Mantel-Haenszel-Methode (angepasst an die Stratifikationsfaktoren) n Ein Endoskopie-Subscore von 0. o Die Ermüdung (Fatigue) wurde anhand der PROMIS Fatigue Short Form 7a beurteilt. Die Verbesserung von Ermüdungssymptomen wurde definiert als eine Verbesserung von mindestens 7 Punkten gegenüber dem Ausgangswert, was als klinisch aussagekräftig gilt. p Gesamtpunktzahl des Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) ≥170.
• +
• +In den Studien QUASAR IS und QUASAR MS wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von TREMFYA unabhängig von Alter, Geschlecht, Hautfarbe, Körpergewicht und früherer Behandlung mit einem Biologikum oder einem JAK-Inhibitor durchgängig nachgewiesen. TREMFYA war wirksam bei Patienten, die noch nie mit einem Biologikum und/oder JAK-Inhibitor behandelt wurden, sowie bei Patienten, bei denen zuvor die Behandlung mit einem Biologikum oder JAK-Inhibitor versagt hatte.
• +Dosierungsrelevante Subgruppenergebnisse
• +In der Studie QUASAR MS zeigten Patienten mit hoher inflammatorischer Belastung nach Abschluss der Induktionsbehandlung einen zusätzlichen Nutzen durch TREMFYA 200 mg subkutan alle 4 Wochen im Vergleich zu 100 mg subkutan alle 8 Wochen. Bei Patienten mit einem CRP-Spiegel von >3 mg/l wurden nach Abschluss der Induktionsphase für die folgenden Endpunkte in Woche 44 klinisch bedeutsame numerische Unterschiede zwischen den beiden TREMFYA-Dosisgruppen beobachtet: Klinische Remission (48 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 30 % bei 100 mg alle 8 Wochen), Aufrechterhaltung der klinischen Remission (88 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 50 % bei 100 mg alle 8 Wochen), kortikosteroidfreie klinische Remission (46 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 30 % bei 100 mg alle 8 Wochen), endoskopische Heilung (endoskopische Verbesserung) (52 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 35 % bei 100 mg alle 8 Wochen) und histologisch-endoskopische Schleimhautheilung (histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung) (46 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 29 % bei 100 mg alle 8 Wochen).
• +Wirksamkeit nach Verlust des Ansprechens auf TREMFYA
• +Neunzehn Patienten, die alle 8 Wochen 100 mg TREMFYA subkutan erhielten und bei denen zwischen Woche 8 und 32 der Studie QUASAR MS ein erster Verlust des Ansprechens (10 %) auftrat, erhielten verblindete TREMFYA-Dosierungen mit 200 mg TREMFYA subkutan alle 4 Wochen, und 11 dieser Patienten (58 %) erreichten ein symptomatisches Ansprechen und 5 Patienten (26 %) erreichten nach 12 Wochen eine symptomatische Remission.
• +Morbus Crohn
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von TREMFYA wurden in drei Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn untersucht, die auf orale Kortikosteroide, konventionelle Immunmodulatoren (AZA, 6-MP, MTX) und/oder eine Biologika-Therapie (TNF-Blocker oder Vedolizumab) nur unzureichend oder gar nicht ansprachen oder diese nicht vertrugen. Dabei handelte es sich um zwei identisch konzipierte 48-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo- und Biologikum (Ustekinumab)-kontrollierte Parallelgruppenstudien (intravenöse Induktion und subkutane (SC) Erhaltungstherapie: GALAXI 2 und GALAXI 3 [NCT03466411]) sowie eine 48-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie (subkutane (SC) Induktion und subkutane (SC) Erhaltung: GRAVITI [NCT05197049]). Alle drei Studien hatten ein «Treat-Through»-Studiendesign: Patienten, die auf TREMFYA randomisiert wurden, behielten diese Behandlungszuweisung während der gesamten Studiendauer bei.
• +Studien GALAXI 2 und GALAXI 3
• +In den Studien GALAXI 2 und GALAXI 3 war mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn definiert durch einen Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von ≥220 und ≤450 sowie einen Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) von ≥6 (oder ≥4 bei Patienten mit isolierter Erkrankung des Ileums).
• +In den Studien GALAXI 2 und GALAXI 3 wurden die Patienten in einem Verhältnis von 2:2:2:1 in die folgenden Gruppen randomisiert: TREMFYA 200 mg als intravenöse Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie mit TREMFYA 200 mg alle 4 Wochen, TREMFYA 200 mg als intravenöse Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie mit TREMFYA 100 mg alle 8 Wochen, eine aktive Kontrollgruppe mit einem Biologikum (Ustekinumab) sowie eine Placebo-Gruppe. Patienten, die nicht auf Placebo ansprachen, erhielten ab Woche 12 zur Kontrolle ebenfalls das Biologikum.
• +Insgesamt wurden 1021 Patienten ausgewertet: N = 508 in GALAXI 2 und N = 513 in GALAXI 3. Das mediane Alter lag bei 34 Jahren (von 18 bis 83 Jahren), 42,4 % waren weiblich und 74,3 % waren Weisse, 21,3 % Asiaten und 1,5 % Schwarze bzw. Afroamerikaner.
• +In der Studie GALAXI 2 hatte bei 52,8 % der Patienten zuvor eine Behandlung mit mindestens einem Biologikum versagt, 41,9 % hatten noch nie ein Biologikum erhalten und 5,3 % hatten zuvor ohne Versagen ein Biologikum erhalten. Zu Beginn der Studie erhielten 37,4 % der Patienten orale Kortikosteroide und 29,9 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren. Patienten, die orale Kortikosteroide erhielten, wurden vom Beginn bis zur Woche 12 stabil gehalten. Ab Woche 12 wurde ein obligatorisches Tapering durchgeführt, ausser wenn es medizinisch nicht durchführbar war.
• +In der Studie GALAXI 3 hatte bei 51,9 % der Patienten zuvor eine Behandlung mit mindestens einem Biologikum versagt, 41,5 % hatten noch nie ein Biologikum erhalten und 6,6 % hatten zuvor ohne Versagen ein Biologikum erhalten. Zu Beginn der Studie erhielten 36,1 % der Patienten orale Kortikosteroide und 30,2 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren.
• +Bei GALAXI 2 und GALAXI 3 waren die kombinierten co-primären Endpunkte (1) klinisches Ansprechen in Woche 12 und klinische Remission in Woche 48 bzw. (2) klinisches Ansprechen in Woche 12 und endoskopisches Ansprechen in Woche 48, jeweils im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5). Zu den sekundären Endpunkten gehörten klinische und endoskopische Kurzzeit- und Langzeitergebnisse (Woche 12 bzw. bis Woche 48), jeweils im Vergleich zu Placebo (Tabellen 6 und 7). Für die kombinierten Endpunkte in GALAXI 2 und GALAXI 3 mussten die Patienten jeweils beide Komponenten des Endpunkts erreichen.
• +Tabelle 5: Anteil der Patienten, die bei GALAXI 2 und GALAXI 3 die primären Wirksamkeitsendpunkte erreichten
• +GALAXI 2
• +Endpunkt Placebo (N = 76) TREMFYA Intravenöse-Induktion 100 mg alle 8 Wochen, subkutane Injektiona (N = 143) TREMFYA Intravenöse -Induktion 200 mg alle 4 Wochen, subkutane Injektionb (N = 146) Behandlungsunterschied gegenüber Placebo (95 % KI)c
• +TREMFYA 100 mg TREMFYA 200 mg
• +Klinisches Ansprechend in Woche 12 und klinische Remissione in Woche 48
• +Gesamtpopulation 9 (12 %) 70 (49 %) 80 (55 %) 38 % (27 %, 49 %)f 43 % (32 %, 54 %)f
• +Klinisches Ansprechend in Woche 12 und endoskopisches Ansprecheng in Woche 48
• +Gesamtpopulation 4 (5 %) 56 (39 %) 56 (38 %) 34 % (24 %, 43 %)f 33 % (24 %, 42 %)f
• +GALAXI 3
• +Endpunkt Placebo (N = 72) TREMFYA Intravenöse Induktion 100 mg alle 8 Wochen subkutane Injektiona (N = 143) TREMFYA Intravenöse Induktion 200 mg alle 4 Wochen subkutane Injektionb (N = 150) Behandlungsunterschied gegenüber Placebo (95 % KI)c
• +TREMFYA 100 mg TREMFYA 200 mg
• +Klinisches Ansprechend in Woche 12 und klinische Remissione in Woche 48
• +Gesamt-population 9 (13 %) 67 (47 %) 72 (48 %) 34 % (23 %, 45 %)f 35 % (24 %, 46 %)f
• +Klinisches Ansprechend in Woche 12 und endoskopisches Ansprecheng in Woche 48
• +Gesamt-population 4 (6 %) 48 (34 %) 54 (36 %) 28 % (19 %, 37 %)f 31 % (21 %, 40 %)f
• +aTREMFYA 200 mg als intravenöse Infusion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8, gefolgt von TREMFYA 100 mg als subkutane Injektion alle 8 Wochen, bis zu 48 Wochen lang. b TREMFYA 200 mg als intravenöse Infusion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8, gefolgt von TREMFYA 200 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen, bis zu 48 Wochen lang. c Der bereinigte Behandlungsunterschied und die KI basieren auf dem gemeinsamen Risikodifferenztest unter Verwendung der Mantel-Haenszel-Schichtgewichtung und der Sato-Varianzschätzung. Die verwendeten Stratifizierungsvariablen waren der CDAI-Wert (≤300 oder > 300) und der SES-CD-Wert (≤12 oder > 12) zu Behandlungsbeginn, das vorherige Versagen von Biologika (Ja oder Nein) sowie der Kortikosteroideinsatz zu Behandlungsbeginn (Ja oder Nein). KI = Konfidenzintervall. d Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Verringerung des CDAI-Werts um ≥100 Punkte im Vergleich zum Ausgangswert oder ein CDAI-Wert < 150. e Klinische Remission ist definiert als CDAI-Wert < 150. f p < 0,001 g Endoskopisches Ansprechen ist definiert als ≥50 % Verbesserung des SES-CD-Werts gegenüber dem Ausgangswert oder ein SES-CD-Score ≤2.
• +
• +Tabelle 6: Anteil der Patienten, die bei GALAXI 2 und GALAXI 3 die kurzfristigen Wirksamkeitsendpunkte erreichten
• +GALAXI 2
• +Endpunkt Placebo (N = 76) TREMFYA IV-Induktiona (N = 289) Behandlungs-unterschied gegenüber Placebo (95 % KI)b
• +Klinische Remissionc in Woche 12
• +Gesamtpopulation 17 (22 %) 136 (47 %) 25 % (14 %, 36 %)d
• +Endoskopisches Ansprechene in Woche 12
• +Gesamtpopulation 8 (11 %) 109 (38 %) 28 % (19 %, 36 %)d
• +Ansprechen bei Müdigkeitf in Woche 12
• +Gesamtpopulation 22 (29 %) 131 (45 %) 16 % (5 %, 28 %)g
• +Klinische Remissionc in Woche 12 und endoskopisches Ansprechene in Woche 12
• +Gesamtpopulation 3 (4 %) 62 (21 %) 18 % (11 %, 24 %)d
• +GALAXI 3
• +Endpunkt Placebo (N = 72) TREMFYA IV-Induktiona (N = 293) Behandlungsunterschied gegenüber Placebo (95 % KI)b
• +Klinische Remissionc in Woche 12
• +Gesamtpopulation 11 (15 %) 138 (47 %) 31 % (21 %, 41 %)d
• +Endoskopisches Ansprechene in Woche 12
• +Gesamtpopulation 10 (14 %) 106 (36 %) 22 % (12 %, 32 %)d
• +Ansprechen bei Müdigkeitf in Woche 12
• +Gesamtpopulation 13 (18 %) 127 (43 %) 26 % (15 %, 36 %)d
• +Klinische Remissionc in Woche 12 und endoskopisches Ansprechene in Woche 12
• +Gesamtpopulation 2 (3 %) 64 (22 %) 19 % (12 %, 25 %)d
• +aTREMFYA 200 mg als intravenöse Infusion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8. Die beiden TREMFYA-Behandlungsgruppen wurden für diese Spalte zusammengefasst, da sie die gleiche Behandlung erhielten. b Der bereinigte Behandlungsunterschied und die KI basieren auf dem gemeinsamen Risikodifferenztest unter Verwendung der Mantel-Haenszel-Schichtgewichtung und der Sato-Varianzschätzung. Die verwendeten Stratifizierungsvariablen waren der CDAI-Wert (≤300 oder > 300) und der SES-CD-Wert (≤12 oder > 12) zu Behandlungsbeginn, das vorherige Versagen von Biologika (Ja oder Nein) sowie der Kortikosteroideinsatz zu Behandlungsbeginn (Ja oder Nein). KI = Konfidenzintervall. c Klinische Remission ist definiert als CDAI-Wert < 150. d p < 0,001. e Endoskopisches Ansprechen ist definiert als ≥50 % Verbesserung des SES-CD-Werts gegenüber dem Ausgangswert oder ein SES-CD-Score ≤2. f Das Ansprechen bei Müdigkeit ist definiert als Verbesserung von ≥7 Punkten nach der PROMIS Fatigue Short Form 7a. g p < 0,05.
• +
• +Tabelle 7 Anteil der Patienten, die bei GALAXI 2 und GALAXI 3 die langfristigen Wirksamkeitsendpunkte erreichten
• +GALAXI 2
• +Endpunkt Placebo (N = 76) TREMFYA Intravenöse -Induktion→ 100 mg alle 8 Wochen subkutane Injektiona (N = 143) TREMFYA Intravenöse -Induktion 200 mg alle 4 Wochen subkutane Injektionb (N = 146) Behandlungsunterschied gegenüber Placebo (95 % KI)c
• +TREMFYA 100 mg TREMFYA 200 mg
• +Klinisches Ansprechend in Woche 12 und Kortikosteroid-freie klinische Remissione in Woche 48
• +Gesamtpopulation 7 (9 %) 67 (47 %) 74 (51 %) 39 % (28 %, 49 %)f 41 % (31 %, 52 %)f
• +Klinisches Ansprechend in Woche 12 und endoskopische Remissiong in Woche 48
• +Gesamtpopulation 2 (3 %) 38 (27 %) 48 (33 %) 24 % (16 %, 32 %)f 30 % (21 %, 39 %)f
• +GALAXI 3
• +Endpunkt Placebo (N = 72) TREMFYA Intravenöse-Induktion→ 100 mg alle 8 Wochen subkutane Injektiona (N = 143) TREMFYA Intravenöse -Induktion 200 mg alle 4 Wochen subkutane Injektionb (N = 150) Behandlungsunterschied gegenüber Placebo (95 % KI)c
• +TREMFYA 100 mg TREMFYA 200 mg
• +Klinisches Ansprechend in Woche 12 und Kortikosteroid-freie klinische Remissione in Woche 48
• +Gesamtpopulation 9 (13 %) 65 (45 %) 67 (45 %) 33 % (22 %, 44 %)f 31 % (20 %, 43 %)f
• +Klinisches Ansprechend in Woche 12 und endoskopische Remissiong in Woche 48
• +Gesamtpopulation 4 (6 %) 34 (24 %) 34 (23 %) 18 % (10 %, 27 %)f 17 % (8 %, 25 %)f
• +aTREMFYA 200 mg als intravenöse Infusion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8, gefolgt von TREMFYA 100 mg als subkutane Injektion alle 8 Wochen, bis zu 48 Wochen lang. b TREMFYA 200 mg als intravenöse Infusion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8, gefolgt von TREMFYA 100 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen, bis zu 48 Wochen lang. c Der bereinigte Behandlungsunterschied und die KI basieren auf dem gemeinsamen Risikodifferenztest unter Verwendung der Mantel-Haenszel-Schichtgewichtung und der Sato-Varianzschätzung. Die verwendeten Stratifizierungsvariablen waren der CDAI-Wert (≤300 oder >300) und der SES-CD-Wert (≤12 oder >12) zu Behandlungsbeginn, das vorherige Versagen von Biologika (Ja oder Nein) sowie der Kortikosteroideinsatz zu Behandlungsbeginn (Ja oder Nein). KI = Konfidenzintervall. d Klinisches Ansprechen ist definiert als Verringerung des CDAI-Werts um ≥100 Punkte im Vergleich zum Ausgangswert oder als CDAI-Wert < 150. e Die 90-tägige Kortikosteroid-freie klinische Remission ist definiert als CDAI-Wert <150 und kein Kortikosteroideinsatz in den letzten 90 Tagen vor dem entsprechenden Besuch. f p < 0,001. g Endoskopische Remission (globale Definition) ist definiert als SES-CD-Wert ≤4 und mindestens eine Verringerung um 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert. Ausserdem darf in keiner Komponente der Teilwert grösser als 1 sein.
• +
• +Dosierungsrelevante Subgruppenergebnisse
• +In den gepoolten GALAXI-Phase-III-Studien zeigte sich bei Patienten mit einer hohen inflammatorischen Belastung nach Abschluss der Induktionsbehandlung ein zusätzlicher Nutzen von TREMFYA 200 mg subkutan alle 4 Wochen im Vergleich zu 100 mg subkutan alle 8 Wochen. Bei Patienten mit einem CRP-Spiegel von >5 mg/l nach Abschluss der Induktionsbehandlung wurde ein klinisch relevanter, numerischer Unterschied von 14 bis 17 Prozentpunkten in Bezug auf die klinische Remission in Woche 48 zwischen den beiden Dosisgruppen von TREMFYA (100 mg subkutan alle 8 Wochen: 54 % vs. 200 mg subkutan alle 4 Wochen: 71,0 %) und hinsichtlich des endoskopisches Ansprechens in Woche 48 (100 mg subkutan alle 8 Wochen: 36 % vs. 200 mg subkutan alle 4 Wochen: 50 %) festgestellt.
• +Studie GRAVITI
• +In der GRAVITI-Studie war ein mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn definiert als eine Erkrankung mit einem Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von ≥220 und ≤450 und einem Simple Endoscopic Score for CD (SES CD) von ≥6 (oder ≥4 für bei Patienten mit isolierter Erkrankung des Ileums).
• +Für die Studie GRAVITI wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 in die folgenden Gruppen randomisiert: TREMFYA 400 mg als subkutane Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie mit TREMFYA 200 mg alle 4 Wochen, oder TREMFYA 400 mg als subkutane Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie mit TREMFYA 100 mg alle 8 Wochen, oder Placebo. Alle Patienten in der Placebogruppe, die die Rettungskriterien erfüllten, erhielten eine Behandlung mit TREMFYA 400 mg subkutaner Induktion, gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapie mit TREMFYA 100 mg alle 8 Wochen. Alle Patienten, die die Rettungskriterien erfüllten, wurden in der Analyse ab dem Zeitpunkt der Rettung als Non-Responder betrachtet.
• +Insgesamt wurden die Daten von 347 Patienten ausgewertet. Das mediane Alter der Patienten lag bei 36 Jahren (von 18 bis 83 Jahren). 41,5 % waren weiblich und 66 % waren Weisse, 21,9 % Asiaten sowie 2,6 % Schwarze oder Afroamerikaner.
• +In der Studie GRAVITI hatte bei 46,4 % der Patienten zuvor eine Behandlung mit mindestens einem Biologikum versagt, 46,4 % hatten noch nie ein Biologikum erhalten, und 7,2 % hatten zuvor ohne Versagen ein Biologikum erhalten. Zu Beginn der Studie erhielten 29,7 % der Patienten orale Kortikosteroide und 28,5 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren. Patienten, die orale Kortikosteroide erhielten, wurden vom Beginn bis zur Woche 12 stabil gehalten. Ab Woche 12 wurde ein obligatorisches Tapering durchgeführt, ausser wenn es medizinisch nicht durchführbar war.
• +Bei GRAVITI waren die co-primären Endpunkte klinische Remission in Woche 12 und endoskopisches Ansprechen in Woche 12, im Vergleich zu Placebo (Tabelle 8). Zusätzliche Multiplikator-gesteuerte Endpunkte in Woche 12, Woche 24 oder Woche 48 sind in Tabelle 8 und Tabelle 9 dargestellt.
• +Tabelle 8: Anteil der Patienten, die bei GRAVITI in Woche 12 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten
• +Endpunkt Placebo (N = 117) TREMFYA 400 mg Subkutane Injektiona (N = 230) Behandlungsunterschied gegenüber Placebo (95 % KI)b
• +Klinische Remissionc in Woche 12
• +Gesamtpopulation 25 (21 %) 129 (56 %) 35 % (25 %, 45 %)d
• +Endoskopisches Ansprechene in Woche 12
• +Gesamtpopulation 25 (21 %) 95 (41 %) 20 % (10 %, 30 %)d
• +Klinisches Ansprechenf in Woche 12
• +Gesamtpopulation 39 (33 %) 169 (73 %) 40 % (30 %, 51 %)d
• +aTREMFYA 400 mg subkutane Induktion in den Wochen 0, 4 und 8. b Der bereinigte Behandlungsunterschied und die KI basieren auf dem gemeinsamen Risikodifferenztest unter Verwendung der Mantel-Haenszel-Schichtgewichtung und der Sato-Varianzschätzung. Die verwendeten Stratifizierungsvariablen waren der CDAI-Wert (≤300 oder > 300) und der SES-CD-Wert (≤12 oder > 12) zu Behandlungsbeginn sowie das vorherige Versagen von Biologika (Ja oder Nein). KI = Konfidenzintervall. c Klinische Remission ist definiert als CDAI-Wert < 150. d p < 0,001. e Endoskopisches Ansprechen: ≥50 % Verbesserung gegenüber dem SES-CD-Ausgangswert. f Klinisches Ansprechen: Verringerung des CDAI-Werts um ≥100 Punkte im Vergleich zum Ausgangswert oder ein CDAI-Wert < 150.
• +
• +Tabelle 9: Anteil der Patienten, die bei GRAVITI in Woche 24 und Woche 48 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten
• +Endpunkt Placebo (N = 117) TREMFYA 400 mg SC Induktion→ 100 mg SC Injektion q8wa (N = 115) TREMFYA 400 mg SC Induktion→ 200 mg SC Injektion q4wb (N = 115) Behandlungsunterschied gegenüber Placebo (95 % KI)c
• +TREMFYA 100 mg TREMFYA 200 mg
• +Klinische Remissiond in Woche 24
• +Gesamtpopulation 25 (21 %) 70 (61 %) 67 (58 %) 39 % (28 %, 51 %)e 37 % (26 %, 48 %)e
• +Klinische Remissiond in Woche 48
• +Gesamtpopulation 20 (17 %) 69 (60 %) 76 (66 %) 43 % (32 %, 54 %)e 49 % (38 %, 60 %)e
• +Endoskopisches Ansprechenf in Woche 48
• +Gesamtpopulation 8 (7 %) 51 (44 %) 59 (51 %) 38 % (27 %, 48 %)e 45 % (34 %, 55 %)e
• +aTREMFYA 400 mg SC Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von TREMFYA 100 mg SC alle 8 Wochen. b TREMFYA 400 mg SC Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von TREMFYA 200 mg SC Erhaltungstherapie alle 4 Wochen. c Der bereinigte Behandlungsunterschied und die KI basieren auf dem gemeinsamen Risikodifferenztest unter Verwendung der Mantel-Haenszel-Schichtgewichtung und der Sato-Varianzschätzung. Die verwendeten Stratifizierungsvariablen waren der CDAI-Wert (≤300 oder > 300) und der SES-CD-Wert (≤12 oder > 12) zu Behandlungsbeginn sowie das vorherige Versagen von Biologika (Ja oder Nein). KI = Konfidenzintervall. d Klinische Remission ist definiert als CDAI-Wert < 150. e p < 0,001. f Endoskopisches Ansprechen: ≥50 % Verbesserung gegenüber dem SES-CD-Ausgangswert.
• +
• +
• -Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 100 mg an gesunde Probanden erreichte Guselkumab ungefähr 5,5 Tage nach Verabreichung eine mittlere (± SD) maximale Serumkonzentration (Cmax) von 8,09 ± 3,68 µg/ml.
• -Steady-State-Serumkonzentrationen von Guselkumab nach subkutanen Verabreichungen von 100 mg Guselkumab in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen wurden um Woche 20 erzielt. Die mittleren (± SD) Serum-Talkonzentrationen von Guselkumab im Steady-State (Woche 20) in zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit Plaque-Psoriasis betrugen 1,15 ± 0,73 µg/ml bzw. 1,23 ± 0,84 µg/ml.
• +Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 100 mg an gesunde Probanden erreichte Guselkumab ungefähr 5,5 Tage nach Verabreichung eine mittlere (± SD) maximale Serumkonzentration (Cmax) von 8,09 ± 3,68 µg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Guselkumab nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 100 mg wurde bei gesunden Probanden auf etwa 49 % geschätzt.
• +Bei Probanden mit Plaque-Psoriasis wurden nach subkutaner Verabreichung von 100 mg Guselkumab in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen Steady-State-Serumkonzentrationen von Guselkumab bis Woche 20 erreicht. Die mittleren (± SD) Serum-Talkonzentrationen von Guselkumab im Steady-State (Woche 20) in zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit Plaque-Psoriasis betrugen 1,15 ± 0,73 µg/ml bzw. 1,23 ± 0,84 µg/ml.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Guselkumab nach einer subkutan in den Oberschenkel verabreichten Einzeldosis von 100 mg wurde bei gesunden Probanden auf ungefähr 49% geschätzt.
• +Die Pharmakokinetik von TREMFYA war bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ähnlich.
• +Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis von TREMFYA 200 mg in den Wochen 0, 4 und 8 betrug die mittlere Serumspitzenkonzentration von Guselkumab in Woche 8 bei Patienten mit Colitis ulcerosa 68,3 µg/ml und 70,5 µg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn.
• +Nach der empfohlenen subkutanen Induktionsdosis von TREMFYA 400 mg in den Wochen 0, 4 und 8 wurde die mittlere Guselkumab-Spitzenkonzentration im Serum auf 27,7 µg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn geschätzt. Die gesamte systemische Exposition (AUC) nach der empfohlenen Induktionsdosis war nach subkutaner und intravenöser Induktion ähnlich.
• +Nach einer subkutanen Erhaltungsdosis von 100 mg TREMFYA alle 8 Wochen oder 200 mg TREMFYA alle 4 Wochen bei Patienten mit Colitis ulcerosa betrugen die mittleren Serum-Talkonzentrationen von Guselkumab im Steady-State etwa 1,4 µg/ml bzw. 10,7 µg/ml.
• +Nach einer subkutanen Erhaltungsdosis von 100 mg TREMFYA alle 8 Wochen oder 200 mg TREMFYA alle 4 Wochen bei Patienten mit Morbus Crohn betrugen die mittleren Serum-Talkonzentrationen von Guselkumab im Steady-State etwa 1,2 µg/ml bzw. 10,1 µg/ml.
• -Die mittlere systemische Clearance (CL) nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis an gesunde Probanden lag in allen Studien im Bereich von 0,288 bis 0,479 l/Tag. Die mittlere Halbwertszeit (t½) von Guselkumab betrug ungefähr 17 Tage bei gesunden Probanden und ungefähr 15 bis 18 Tage bei Patienten mit Plaque-Psoriasis in den Studien.
• +Die mittlere systemische Clearance (CL) nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis an gesunde Probanden lag in allen Studien im Bereich von 0,288 bis 0,479 l/Tag.
• +Die mittlere Halbwertszeit (t½) von Guselkumab betrug ungefähr 17 Tage bei gesunden Probanden, ungefähr 15 bis 18 Tage bei Patienten mit Plaque-Psoriasis in allen Studien und ungefähr 17 Tage bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.
• -Die Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Guselkumab (Cmax und AUC) verlief ungefähr dosisproportional nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis in Dosierungen im Bereich von 10 mg bis 300 mg an gesunde Probanden oder Patienten mit Plaque-Psoriasis.
• +Die Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Guselkumab (Cmax und AUC) verlief ungefähr dosisproportional nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis in Dosierungen im Bereich von 10 mg bis 300 mg an gesunde Probanden oder Patienten mit Plaque-Psoriasis. Die Guselkumab-Konzentrationen im Serum waren nach intravenöser Verabreichung bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn ungefähr dosisproportional.
• -Populations-Pharmakokinetik-Analysen bei Patienten mit Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zeigten, dass es keine offensichtlichen Veränderungen gab in der CL/F-Schätzung bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren verglichen mit Patienten im Alter von <65 Jahren, was darauf hindeutet, dass für ältere Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich sind.
• +Populations-Pharmakokinetik-Analysen bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zeigten, dass es keine offensichtlichen Veränderungen gab in der CL/F-Schätzung bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren verglichen mit Patienten im Alter von <65 Jahren, was darauf hindeutet, dass für ältere Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich sind.
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung und zur Toxizität hinsichtlich Reproduktion weisen die präklinischen Daten auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei Javaneraffen wurde Guselkumab gut toleriert bei intravenöser und subkutaner Verabreichung in Dosen von bis zu 50 mg/kg/Woche während bis zu 5 Wochen i.v. und 24 Wochen s.c. Ausserdem wurden keine unerwünschten pharmakologischen Wirkungen bezüglich Immunotoxizität oder kardiovaskulärer Sicherheit beobachtet während der Durchführung der Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung oder einer gezielten pharmakologischen Studie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Javaneraffen.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur kombinierten Untersuchung der Toxizität während der embryofötalen Entwicklung und der prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Javaneraffen (19, 20 bzw. 20 Tiere in den Gruppen, die 0, 10 bzw. 50 mg/kg erhielten) ab dem Beginn der Organogenese bis zum Gebären wöchentliche subkutane Dosen von Guselkumab. Bei einer postnatalen Messung an Tag 28 war Guselkumab in der Muttermilch von Javaneraffen nicht nachweisbar. Bei 1 von 16 Affen in der Kontrollgruppe und bei 3 von 14 Affen in jeder Gruppe, die Guselkumab erhalten hatten, traten unter den Jungen neonatale Todesfälle auf (die Cmax- und AUClast-Werte waren gegenüber den Konzentrationen beim Menschen um das 31- bzw. 8-Fache erhöht). Diese neonatalen Todesfälle wurden einer Vernachlässigung durch die Mutter, einem Trauma oder einer Früh- oder Spätgeburt zugeschrieben, wenngleich ein wirkstoffbedingter Einfluss nicht auszuschliessen war. Bei allen Dosisstufen wurden ausserdem fötale Verluste (Spontanaborte, einschliesslich Totgeburten) beobachtet, die alle innerhalb des historischen Kontrollbereichs in der Prüfeinrichtung lagen, bei denen aber ein wirkstoffbedingter Einfluss nicht auszuschliessen war. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Es wurden keine Guselkumab-bedingten Einflüsse auf die funktionelle oder immunologische Entwicklung der Jungtiere ab der Geburt bis zum Alter von 6 Monaten festgestellt.
• -Es wurden keine präneoplastischen Veränderungen festgestellt bei der histopathologischen Untersuchung von Tieren, die bis zu 24 Wochen behandelt worden waren, oder nach der 12-wöchigen Erholungsphase, während der das Arzneimittel im Serum nachweisbar war. Die Dosisniveaus in tierexperimentellen Studien waren ungefähr bis zu 45-fach höher als die Dosis von 100 mg, die für die Verabreichung an Patienten mit Plaque-Psoriasis vorgesehen ist (basierend auf einem Patienten von 90 kg Körpergewicht), und sie resultierten bei den Affen in maximalen Serumkonzentrationen, die mehr als 100-fach höher waren als die beim Menschen beobachteten.
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Es wurden mit Guselkumab keine Studien zur Mutagenität oder Karzinogenität durchgeführt.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- sowie prä- und postnataler Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Javaneraffen war Guselkumab bei intravenöser und subkutaner Anwendung gut verträglich. Eine wöchentliche subkutane Dosis von 50 mg/kg bei Affen ergab Expositionswerte (AUC und Cmax), die mindestens dem 22-fachen der maximalen klinischen Exposition nach einer subkutanen Guselkumab-Dosis von 400 mg oder mindestens dem 23-fachen nach einer intravenösen Dosis von 200 mg entsprachen. Ausserdem wurden bei der Durchführung der Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und in einer zielgerichteten pharmakologischen Studie zur Herz-Kreislauf-Sicherheit an Javaneraffen keine unerwünschten immuntoxischen Wirkungen oder pharmakologischen Wirkungen auf die Herz-Kreislauf-Sicherheit beobachtet.
• +Bei histopathologischen Untersuchungen wurden keine präneoplastischen Veränderungen beobachtet, weder bei Tieren, die bis zu 24 Wochen behandelt wurden noch nach einer anschliessenden 12-wöchigen Erholungsphase, während der Wirkstoff im Serum feststellbar war.
• +Es wurden keine Studien zur Mutagenität oder zum kanzerogenen Potential von Guselkumab durchgeführt.
• +Bei einer postnatalen Messung an Tag 28 war Guselkumab in der Muttermilch von Javaneraffen nicht nachweisbar.
• +In Studien zur weiblichen und männlichen Fertilität bei Meerschweinchen wurden keine Auswirkungen auf Fertilitätsparameter festgestellt. Die Exposition (AUC) bei der zweimal wöchentlich verabreichten NOAEL-Dosis von 100 mg/kg war mindestens 21-mal höher als die Exposition nach Verabreichung einer subkutanen Dosis von 200 mg.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +TREMFYA 100 mg bzw. 200 mg Fertigspritze und TREMFYA 100 mg bzw. 200 mg Fertigpen:
• -Die Fertigspritze und den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Die Fertigspritzen und die Fertigpens im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Nicht schütteln.
• +TREMFYA 200 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Ungeöffnete Durchstechflasche:
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Nicht einfrieren.
• +Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Subkutane Anwendung
• -TREMFYA wird angeboten als sterile Lösung zur einmaligen Verwendung in
• -·einer 1 ml Fertigspritze aus Glas mit einer fixierten Nadel und einem latexfreien Nadelschutz, die in einer passiven Nadelschutzvorrichtung eingebaut ist.
• -·einer 1 ml Fertigspritze aus Glas, die in einem Fertigpen mit einem Nadelschutz eingebaut ist.
• +Tremfya ist wie folgt als sterile Lösung zur einmaligen Verwendung verfügbar:
• +·eine 1 ml Fertigspritze aus Glas mit einer fixierten Nadel in einem passiven Nadelschutzsystem.
• +·eine 1 ml Fertigspritze aus Glas in einem Fertigpen mit einem Nadelschutz.
• +·eine 2 ml Fertigspritze aus Glas mit einer fixierten Nadel in einem passiven Nadelschutzsystem.
• +·eine 2 ml Fertigspritze aus Glas mit einer fixierten Nadel in einem Fertigpen mit einem passiven Nadelschutz.
• +Intravenöse Infusion
• +Anweisungen zur Verdünnung von TREMFYA 200 mg für intravenöse Infusion (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn)
• +TREMFYA-Lösung zur intravenösen Infusion muss von medizinischem Fachpersonal unter Anwendung aseptischer Techniken verdünnt, hergestellt und infundiert werden. Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• +TREMFYA vor der Anwendung visuell auf Partikel oder Verfärbung überprüfen. TREMFYA ist eine klare, farblose bis hellgelbe Lösung, die kleine lichtdurchlässige Partikel enthalten kann. Nicht verwenden, wenn die Flüssigkeit grosse Partikel enthält, verfärbt oder trübe ist.
• +TREMFYA wie folgt in einem 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung zugeben:
• +1.20 ml der 0,9 % Natriumchlorid-Injektion aus dem 250-ml-Infusionsbeutel entnehmen und entsorgen, dies entspricht dem Volumen des hinzuzufügenden TREMFYA.
• +2.20 ml TREMFYA aus der Durchstechflasche entnehmen und in den 250 ml intravenösen Infusionsbeutel mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung für eine Endkonzentration von 0,8 mg/ml geben. Die verdünnte Lösung vorsichtig mischen. Die Durchstechflasche mit Restlösung entsorgen.
• +3.Die verdünnte Lösung vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen. Die verdünnte Lösung über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde infundieren.
• +4.Nur ein Infusionsset mit einem sterilen, nicht pyrogenen Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 Mikrometer) verwenden.
• +5.TREMFYA nicht gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen über denselben intravenösen Zugang infundieren.
• +Lagerung der verdünnten Infusionslösung:
• +·Die verdünnte Infusionslösung kann bis zu 10 Stunden bei Raumtemperatur bis zu 25 °C aufbewahrt werden. Die Lagerzeit bei Raumtemperatur beginnt nach Herstellung der verdünnten Lösung. Die Infusion muss innerhalb von 10 Stunden nach der Verdünnung im Infusionsbeutel abgeschlossen sein.
• +·Nicht einfrieren.
• +·Nicht verbrauchte Infusionslösung entsorgen.
• -66583, 67490 (Swissmedic).
• +66583, 67490, 69974 (Swissmedic).
• -TREMFYA Injektionslösung in einer Fertigspritze:
• -Faltschachtel mit 1 Fertigspritze 100 mg/ml [B]
• -TREMFYA Injektionslösung im Fertigpen:
• -Faltschachtel mit 1 Fertigpen 100 mg/ml [B]
• +TREMFYA 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
• +Faltschachtel mit 1 Fertigspritze 100 mg/ml [B].
• +TREMFYA 100 mg Injektionslösung im Fertigpen
• +Faltschachtel mit 1 Fertigpen 100 mg/ml [B].
• +TREMFYA 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
• +Faltschachtel mit 1 Fertigspritze 200 mg/2 ml [B].
• +Faltschachtel mit 2 Fertigspritzen 200 mg/2 ml [B].
• +TREMFYA 200 mg Injektionslösung in einem Fertigpen - PushPen
• +Faltschachtel mit 1 Fertigpen 200 mg/2 ml [B].
• +Faltschachtel mit 2 Fertigpens 200 mg/2 ml [B].
• +TREMFYA 10 mg/ml Infusionslösung
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche 200 mg/20 ml [B].
• -Juni 2023
• +März 2025