• -Hemlibra ist für die Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel) und mit Faktor-VIII-Hemmkörpern (>5 BU in der Anamnese), die die Anwendung eines Bypass-Präparats erfordern, zur Verhinderung von Blutungsepisoden oder zur Reduzierung der Häufigkeit solcher Episoden indiziert. Hemlibra kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.
• +Hemlibra ist indiziert für die Prophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten mit
• +·Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel) mit Faktor VIII-Hemmkörpern,
• +·schwerer Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel, FVIII <1%) ohne Faktor VIII-Hemmkörpern.
• +Hemlibra kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.
• -Eine Behandlung mit einem Bypass-Präparat muss am Tag vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Behandlung mit einem Bypass-Präparat muss am Tag vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Faktor-VIII-Prophylaxe kann in den ersten 7 Tagen der Behandlung mit Hemlibra fortgesetzt werden.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen und danach 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, jeweils verabreicht als subkutane Injektion.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg und wird in den ersten 4 Wochen als subkutane Injektion einmal wöchentlich und danach als Erhaltungsdosis von
• +·1,5 mg/kg einmal wöchentlich,
• +·3 mg/kg alle zwei Wochen oder
• +·6 mg/kg alle vier Wochen
• +jeweils als subkutane Injektion verabreicht. Die Erhaltungsdosis sollte sich danach richten, welches Dosierungsregime vom jeweiligen Arzt bzw. dem Patienten/der Betreuungsperson bevorzugt wird, um die Therapietreue zu fördern.
• -Wenn die planmässige wöchentliche subkutane Injektion von Hemlibra vergessen wurde, ist der Patient anzuweisen, die ausgelassene Dosis so bald wie möglich vor dem Tag der nächsten planmässigen Dosis nachzuholen. Die darauffolgende Dosis ist dann wie gewohnt am üblichen Tag zu verabreichen. Es darf nicht die doppelte Menge angewendet werden, um eine vergessene Dosis zu ersetzen.
• +Wenn die planmässige subkutane Injektion von Hemlibra vergessen wurde, ist der Patient anzuweisen, die ausgelassene Dosis so bald wie möglich vor dem Tag der nächsten planmässigen Dosis nachzuholen. Die darauffolgende Dosis ist dann wie gewohnt am üblichen Tag zu verabreichen. Es darf nicht die doppelte Menge angewendet werden, um eine vergessene Dosis zu ersetzen.
• -Bei Kindern unter 1 Jahr liegen keine Daten vor.
• +Bei Kindern unter 1 Jahr liegen nur begrenzte Daten vor.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei älteren Patienten wurde nicht gezielt untersucht. Die klinischen Studien zu Hemlibra enthielten nicht genügend Versuchspersonen ab dem Alter von 65 Jahren, um Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit gegenüber jüngeren Versuchspersonen feststellen zu können.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei älteren Patienten wurde nicht gezielt untersucht.
• +Die klinischen Studien zu Hemlibra umfassten 13 Teilnehmer im Alter von 65 Jahren oder älter. Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden <65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
• +Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung der Bedarfsbehandlung von Blutungsepisoden mit Hemlibra durchgeführt.
• +Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung des perioperativen Managements von Patienten durchgeführt, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten.
• -In klinischen Studien wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurde eine thrombotische Mikroangiopathie bei 1,6% der Patienten (3/189) bzw. bei 8,3% der Patienten (3/36) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten. Die Patienten wiesen Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung ohne starke Verminderung der ADAMTS13-Aktivität auf.
• +In klinischen Studien wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurde eine thrombotische Mikroangiopathie bei <1% der Patienten (3/373) bzw. bei 9,7% der Patienten (3/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten. Die Patienten wiesen Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung ohne starke Verminderung der ADAMTS13-Aktivität auf.
• -In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse bei 1,1% der Patienten (2/189) bzw. bei 5,6% der Patienten (2/36) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten.
• +In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse bei <1% der Patienten (3/373) bzw. bei 6,5% der Patienten (2/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten.
• -Hemlibra wirkt sich auf Labortests aus, die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basieren, so beispielsweise auf Tests zur Bestimmung der aktivierten Koagulationszeit (ACT), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), sowie auf alle auf der aPTT basierenden Tests, z.B. einstufige Assays zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität (siehe Tabelle 1). Daher dürfen die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basierenden Labortests bei mit Hemlibra behandelten Patienten nicht zur Überwachung der Hemlibra-Aktivität, zur Bestimmung der Dosis für den Faktorersatz, für die Antikoagulation oder zur Ermittlung des Titers von Faktor-VIII-Hemmkörpern verwendet werden. In Tabelle 1 sind auch die Labortests aufgeführt, die nicht von Hemlibra beeinflusst werden (siehe «Interaktionen»).
• +Hemlibra wirkt sich auf Labortests aus, die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basieren, so beispielsweise auf Tests zur Bestimmung der aktivierten Koagulationszeit (ACT), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), sowie auf alle auf der aPTT basierenden Tests, z.B. einstufige Assays zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität (siehe Tabelle 1). Daher dürfen die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basierenden Labortests bei mit Hemlibra behandelten Patienten nicht zur Überwachung der Hemlibra-Aktivität, zur Bestimmung der Dosis für den Faktorersatz, für die Antikoagulation oder zur Ermittlung des Titers von Faktor-VIII-Hemmkörpern verwendet werden. In Tabelle 1 sind auch die Labortests aufgeführt, die beeinflusst bzw. nicht von Hemlibra beeinflusst werden (siehe «Interaktionen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra wurde bei Kindern und Jugendlichen ermittelt. Die Anwendung von Hemlibra bei Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie A (mit oder ohne Faktor-VIII-Hemmkörper) wird von zwei randomisierten Studien (HAVEN 3 und HAVEN 1) sowie von zwei einarmigen Studien (HAVEN 4 und HAVEN 2) gestützt.
• +Diese vier klinischen Studien umfassten insgesamt 107 pädiatrische Patienten der folgenden Altersgruppen: 47 Jugendliche (12 Jahre bis <18 Jahre), 55 Kinder (2 Jahre bis <12 Jahre) und 5 Kleinkinder (1 Monat bis <2 Jahre) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien»).
• +
• -Präklinische Versuche lassen vermuten, dass bei Kombination von Hemlibra und rFVIIa oder Faktor VIII die Möglichkeit einer Hyperkoagulabilität besteht. Die klinische Bedeutung dieser Daten ist jedoch nicht bekannt.
• +Präklinische Versuche lassen vermuten, dass bei Kombination von Hemlibra und rFVIIa oder Faktor VIII die Möglichkeit einer Hyperkoagulabilität besteht. Emicizumab erhöht das Koagulationspotenzial. Daher kann die für die Blutstillung erforderliche Dosis des Koagulationsfaktors niedriger sein als bei Verwendung ohne Hemlibra-Prophylaxe.
• +Im Falle einer thrombotischen Komplikation sollte der Arzt das Absetzen von rFVIIa bzw. FVIII in Betracht ziehen und die prophylaktische Behandlung mit Hemlibra unterbrechen, soweit dies klinisch indiziert ist.
• -Hemlibra ersetzt die Tenase-Kofaktor-Aktivität von aktiviertem Faktor VIII (FVIIIa). Gerinnungstests auf Basis der intrinsischen Gerinnung (z.B. aPTT) messen die gesamte Gerinnungsdauer einschliesslich der Zeit, die zur Aktivierung von Faktor VIII zu Faktor VIIIa durch das Thrombin erforderlich ist. Unter Hemlibra, das keine Aktivierung durch Thrombin erfordert, ergeben solche auf dem intrinsischen Gerinnungsweg beruhenden Tests übermässig verkürzte Gerinnungszeiten. Die übermässig verkürzte intrinsische Gerinnungszeit beeinträchtigt damit alle auf der aPTT beruhenden Einzelfaktor-Bestimmungen, z.B. den einstufigen Assay zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Tabelle 1»). Einzelfaktor-Bestimmungen mit chromogenen oder immunbasierten Verfahren werden von Hemlibra hingegen nicht beeinflusst und können zur Überwachung der Gerinnungsparameter während der Behandlung verwendet werden; spezifische Überlegungen gelten dabei bei den chromogenen Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe unten).
• +Hemlibra stellt die Tenase-Kofaktor-Aktivität von fehlendem aktiviertem Faktor VIII (FVIIIa) wieder her. Gerinnungstests auf Basis der intrinsischen Gerinnung (z.B. aPTT) messen die gesamte Gerinnungsdauer einschliesslich der Zeit, die zur Aktivierung von Faktor VIII zu Faktor VIIIa durch das Thrombin erforderlich ist. Unter Hemlibra, das keine Aktivierung durch Thrombin erfordert, ergeben solche auf dem intrinsischen Gerinnungsweg beruhenden Tests übermässig verkürzte Gerinnungszeiten. Die übermässig verkürzte intrinsische Gerinnungszeit beeinträchtigt damit alle auf der aPTT beruhenden Einzelfaktor-Bestimmungen, z.B. den einstufigen Assay zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Tabelle 1). Einzelfaktor-Bestimmungen mit chromogenen oder immunbasierten Verfahren werden von Hemlibra hingegen nicht beeinflusst und können zur Überwachung der Gerinnungsparameter während der Behandlung verwendet werden; spezifische Überlegungen gelten dabei bei den chromogenen Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe unten).
• -Bisher liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Hemlibra bei Schwangeren vor. Zu Hemlibra wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Hemlibra bei Verabreichung an schwangere Frauen dem Fetus schaden kann und ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Hemlibra darf während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fetus übersteigt.
• +Aufgrund des seltenen Auftretens der kongenitalen Hämophilie A bei Frauen liegen bisher keine klinischen Studien zur Anwendung von Hemlibra bei Schwangeren vor. Zu Hemlibra wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Hemlibra bei Verabreichung an schwangere Frauen dem Fetus schaden kann und ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Hemlibra darf während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fetus übersteigt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Emicizumab beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bisher wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Emicizumab auf die Milchproduktion oder sein Vorliegen in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Säuglings ist ebenso zu berücksichtigen wie die klinische Notwendigkeit der Hemlibra-Behandlung für die Mutter und mögliche unerwünschte Wirkungen von Hemlibra oder der mütterlichen Grunderkrankung auf den Säugling.
• +Es ist nicht bekannt, ob Emicizumab beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund des seltenen Auftretens der kongenitalen Hämophilie A bei Frauen wurden bisher keine Studien zu den Auswirkungen von Emicizumab auf die Milchproduktion oder sein Vorliegen in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Säuglings ist ebenso zu berücksichtigen wie die klinische Notwendigkeit der Hemlibra-Behandlung für die Mutter und mögliche unerwünschte Wirkungen von Hemlibra oder der mütterlichen Grunderkrankung auf den Säugling.
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von zwei klinischen Studien der Phase III (Studie BH29884 und Studie BH29992) und einer klinischen Studie der Phase I/II (Studie ACE002JP), bei denen insgesamt 189 männliche Patienten mit Hämophilie A mindestens eine Dosis Hemlibra als Routineprophylaxe erhalten haben. Von den Teilnehmern waren 94 (50%) Erwachsene (≥18 Jahre), 38 (20%) Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre), 55 (29%) Kinder (≥2 bis <12 Jahre) und 2 Kleinkinder (1 Monat bis ≤2 Jahre). Sieben der 189 Patienten (4%) in der Sicherheitspopulation waren Patienten aus der Phase I/II-Studie, die keine Faktor VIII-Hemmkörper aufwiesen. Die mediane Expositionsdauer in allen Studien betrug 38 Wochen (Spanne: 0,8 bis 177,2 Wochen).
• -Insgesamt vier der Patienten (2,1%), die in den klinischen Studien eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten, brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab; hierzu zählten thrombotische Mikroangiopathie, Hautnekrose und oberflächliche Thrombophlebitis sowie Reaktionen an der Injektionsstelle.
• +Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von vier klinischen Studien der Phase III (drei Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1, HAVEN 3 und HAVEN 4] sowie eine pädiatrische Studie [HAVEN 2]), bei denen insgesamt 373 männliche Patienten mit Hämophilie A mindestens eine Dosis Hemlibra als Routineprophylaxe erhalten haben. Von den Teilnehmern waren 266 (71%) Erwachsene (≥18 Jahre), 47 (13%) Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre), 55 (15%) Kinder (≥2 bis <12 Jahre) und 5 Kleinkinder (1 Monat bis ≤2 Jahre). Sieben der 189 Patienten (4%) in der Sicherheitspopulation waren Patienten aus der Phase I/II-Studie, die keine Faktor VIII-Hemmkörper aufwiesen. Die mediane Expositionsdauer in allen Studien betrug 34,1 Wochen (Spanne: 0,8 bis 177,2 Wochen).
• +Insgesamt drei der Patienten (0,8%), die in den gepoolten klinischen Studien eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten, brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab; hierzu zählten thrombotische Mikroangiopathie und Hautnekrose, die zeitgleich mit oberflächlicher Thrombophlebitis und Kopfschmerz auftraten.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Sinus-cavernosus-Thrombose.
• -Häufig: Thrombotische Mikroangiopathie.
• +Gelegentlich: Thrombotische Mikroangiopathie.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (15%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%).
• -Gelegentlich: Oberflächliche Thrombophlebitis.
• +Gelegentlich: Oberflächliche Thrombophlebitis, Sinus-cavernosus-Thrombose*.
• -Sehr häufig: Arthralgie (10%)
• +Sehr häufig: Arthralgie (16%)
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19%)
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (21%).
• +* Gefässerkrankungen sind eine sekundäre SOK für die Thrombose des Sinus cavernosus.
• -Bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Emicizumab erhielten, erfolgte in 79 Fällen eine Behandlung mit einem aPCC. Davon wurde in acht Fällen (10,1%) ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger verabreicht. Zwei der acht Fälle gingen mit thrombotischen Ereignissen, drei der acht Fälle mit TMA einher (Tabelle 2). In den anderen Fällen ging die aPCC-Behandlung nicht mit TMA oder thrombotischen Ereignissen einher. Bei 67,1% aller Fälle einer aPCC-Behandlung handelte es sich lediglich um eine Infusion von <100 E/kg.
• -Tabelle 2: Übersicht der aPCC-Behandlungen* in den Studien BH29884 und BH29992
• +Bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Emicizumab erhielten, erfolgte in 82 Fällen eine Behandlung mit einem aPCC*. Davon wurde in acht Fällen (10%) ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger verabreicht. Zwei der acht Fälle gingen mit thrombotischen Ereignissen, drei der acht Fälle mit TMA einher (Tabelle 2). In den anderen Fällen ging die aPCC-Behandlung nicht mit TMA oder thrombotischen Ereignissen einher. Bei 68% aller Fälle einer aPCC-Behandlung handelte es sich lediglich um eine Infusion von <100 E/kg.
• +Tabelle 2: Übersicht der aPCC-Behandlungen* in den Studien HAVEN 1 und HAVEN 2
• -<24 Stunden 6 47 13
• +<24 Stunden 9 47 13
• -Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien sehr häufig angegeben. Alle in den klinischen Studien mit Hemlibra angegebenen Reaktionen an der Injektionsstelle waren nicht schwerwiegend und im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Ausprägung. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle bildeten sich ohne Behandlung zurück. Die am häufigsten berichteten Symptome an der Injektionsstelle waren Erytheme an der Injektionsstelle (7,4%), Juckreiz an der Injektionsstelle (5,3%) und Schmerzen an der Injektionsstelle (5,3%).
• +Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien sehr häufig (21%) angegeben. Alle in den klinischen Studien mit Hemlibra angegebenen Reaktionen an der Injektionsstelle waren nicht schwerwiegend und im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und 95% bildeten sich ohne Behandlung zurück. Die häufigsten berichteten Symptome an der Injektionsstelle waren Erytheme an der Injektionsstelle (11%), Juckreiz an der Injektionsstelle (3%) und Schmerzen an der Injektionsstelle (4%).
• -Studie BH29884
• -Die prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wurde in einer randomisierten, multizentrischen, offenen klinischen Studie an 109 jugendlichen und erwachsenen männlichen Patienten (im Alter von 12 bis 75 Jahren) mit Hämophilie A und Faktor-VIII-Hemmkörpern untersucht, die zuvor entweder eine episodische (bei Bedarf) oder eine prophylaktische Behandlung mit Bypass-Präparaten erhalten hatten. In der Studie erhielten die Patienten entweder eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A, C und D) – 3 mg/kg einmal wöchentlich für die Dauer von 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich – oder keine Prophylaxe (Arm B). Bei suboptimaler Wirksamkeit (≥2 spontane und klinisch relevante Blutungen) war nach Anwendung von Hemlibra über 24 Wochen eine Dosiserhöhung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich erlaubt. Während der Studie wurde die Erhaltungsdosis von zwei Patienten auf 3 mg/kg einmal wöchentlich auftitriert.
• +Hämophilie A ohne Faktor VIII Hemmkörper
• +Die Wirksamkeit von Hemlibra als Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A ohne Hemmkörpern wurde in zwei klinischen Studien (Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 3 und HAVEN 4]) untersucht.
• +Klinische Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten
• +HAVEN 3
• +Bei der Studie HAVEN 3 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-III-Studie an 152 erwachsenen und jugendlichen männlichen Patienten (>12 Jahre und >40 kg) mit Hämophilie A ohne Faktor-VIII-Hemmkörper, die zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren. In den ersten vier Wochen erhielten die Patienten subkutan einmal wöchentlich 3 mg/kg Hemlibra, gefolgt von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (Arme A und D), 3 mg/kg alle zwei Wochen (Arm B) oder keiner Prophylaxe (Arm C). Patienten in Arm C konnten nach mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zu Hemlibra (3 mg/kg alle zwei Wochen) wechseln. In den Armen A und B war bei Patienten mit zwei oder mehr qualifizierenden Blutungen (d.h. spontanen und klinisch signifikanten Blutungen im Steady State) nach 24 Wochen eine Auftitrierung der Dosis auf 3 mg/kg pro Woche zulässig. Bei Patienten in Arm D war eine Auftitrierung nach der zweiten qualifizierenden Blutung möglich. Zum Zeitpunkt der Auswertung erfolgte bei fünf Patienten eine Auftitrierung der Erhaltungsdosis, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
• +89 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Faktor VIII behandelt wurden, wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert, um Hemlibra entweder einmal wöchentlich (Arm A; N = 36) oder alle zwei Wochen (Arm B; N = 35) oder keine Prophylaxe (Arm C; N = 18) zu erhalten, stratifiziert nach der vorherigen Blutungsrate über 24 Wochen (<9 oder ≥9). 63 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren, wurden in Arm D aufgenommen, um Hemlibra zu erhalten (1,5 mg/kg einmal wöchentlich).
• +Primäres Ziel der Studie war es, bei Patienten, die zuvor episodisch mit Faktor VIII behandelt worden waren, die Wirksamkeit von prophylaktischem Hemlibra wöchentlich (Arm A) oder alle zwei Wochen (Arm B) im Vergleich zu keiner Prophylaxe (Arm C) zu untersuchen, basierend auf der Anzahl der Blutungen, die eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich machten (siehe Tabelle 3). Weitere Ziele der Studie umfassten die Beurteilung des randomisierten Vergleichs von Arm A oder B mit Arm C hinsichtlich Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Reduktion der Anzahl von allen Blutungen, Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke (siehe Tabelle 3). Die Behandlungspräferenz der Patienten wurde anhand einer entsprechenden Befragung ebenfalls ermittelt.
• +Darüberhinaus wurde die Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe mit der bisherigen prophylaktischen Faktor-VIII-Behandlung (Arm D) bei Patienten verglichen, die vor der Aufnahme an einer nicht-interventionellen Studie (NIS) teilgenommen hatten (siehe Tabelle 4). In diesen Vergleich wurden nur Patienten aus der NIS einbezogen, da bei diesen Blutungen und Behandlungsdaten auf der gleichen Granularitätsebene wie in HAVEN 3 erfasst wurden.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Hemlibra-Prophylaxe im Vergleich zu keiner Prophylaxe hinsichtlich der Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 3 dargestellt.
• +Tabelle 3 HAVEN 3: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII-Hemmkörper
• +Endpunkt Arm C: Keine Prophylaxe (N = 18) Arm A: Hemlibra 1,5 mg/kg jede Woche (N = 36) Arm B: Hemlibra 3 mg/kg alle 2 Wochen (N = 35)
• +Behandelte Blutungen
• +ABR (95-%-KI) a 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3)
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 96% (92,5%; 98,0%), <0,0001 97% (93.4%; 98.3%), <0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 0,0 (0,0; 18,5) 55,6 (38,1; 72,1) 60,0 (42,1; 76,1)
• +Mediane ABR (IQR) 40,4 (25,3; 56,7) 0 (0; 2,5) 0 (0; 1,9)
• +Blutungen
• +ABR (95-%-KI) a 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3)
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 95% (90,1%; 97%), <0,0001 94% (89,7%; 97%), <0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 0 (0,0:18,5) 50 (32,9; 67,1) 40 (23,9; 57,9)
• +Mediane ABR (IQR) 46,9 (26,1; 73,9) 0,6 (0; 3,9) 1,6 (0; 4,0)
• +Behandelte Spontanblutungen
• +ABR (95-%-KI) a 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8)
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 94% (84,9%; 97,5%), <0,0001 98% (94,4%; 99,4%), <0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 22,2 (6,4; 47,6) 66,7 (49,0; 81,4) 88,6 (73,3; 96,8)
• +Mediane ABR (IQR) 10,8 (2,1; 26,0) 0 (0; 1,3) 0 (0; 0)
• +Behandelte Gelenkblutungen
• +ABR (95-%-KI) a 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67)
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n. a. 96% (91,5%; 98,1%), <0,0001 97% (93%; 98,5%), <0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 0 (0; 18,5) 58,3 (40,8; 74,5) 74,3 (56,7; 87,5)
• +Mediane ABR (IQR) 21,3 (14,5; 41,3) 0 (0; 1,9) 0 (0; 1,3)
• +Behandelte Blutungen in Zielgelenke
• +ABR (95-%-KI) a 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6)
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 95% (85,7%; 98,4%), <0,0001 95% (85,3%; 98,2%), <0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 27,8 (9,7; 53,5) 69,4 (51,9; 83,7) 77,1 (59,9; 89,6)
• +Mediane ABR (IQR) 12,8 (0; 39,1) 0 (0; 1,4) 0 (0; 0)
• +ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25% bis 75%-Perzentile; n.a. = nicht anwendbar a Basierend auf dem NBR-Modell (negative binomiale Regression).
• +
• +In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 3 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (68%, p <0,0001) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Faktor-VIII-Prophylaxe, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4 HAVEN 3: Intra-Patienten-Vergleich der annualisierten Blutungsrate (behandelte Blutungen) unter Hemlibra-Prophylaxe versus vorherige Faktor-VIII-Prophylaxe
• +Endpunkt Arm DNIS: vorherige FVIII-Prophylaxe (N = 48) Arm D: Hemlibra 1,5 mg/kg jede Woche (N = 48)
• +Mediane Wirksamkeitsdauer (Wochen) 30,1 33,7
• +Behandelte Blutungen
• +ABR (95-%-KI) a 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3)
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 68% (48,6%; 80,5%), <0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 39,6 (25,8; 54,7) 54,2 (39,2; 68,6)
• +Mediane ABR (IQR) 1,8 (0; 7,6) 0 (0; 2,1)
• +ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile a Basierend auf dem NBR-Modell (negativebinomiale Regression).
• +
• +HAVEN 4
• +Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie an 41 erwachsenen und jugendlichen Männern (≥12 Jahre und >40 kg) mit Hämophilie A untersucht. 36 Patienten hatten Hämophilie A ohne Faktor VIII Hemmkörper und 5 Patienten hatten Hämophnilie A mit Faktor VIII Hemmkörper. Die Patienten wurden zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Bypass-Präparaten oder Faktor VIII behandelt. Die Patienten erhielten eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich über vier Wochen, gefolgt von 6 mg/kg alle vier Wochen.
• +Primäres Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit der alle vier Wochen verabreichten Hemlibra-Prophylaxe bei der Aufrechterhaltung einer adäquaten Blutungskontrolle zu evaluieren, basierend auf den behandelten Blutungen. Weitere Ziele waren die Bewertung der klinischen Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf alle Blutungen, behandelte Spontanblutungen, behandelte Gelenkblutungen und behandelte Blutungen in die Zielgelenke (siehe Tabelle 5). Die Behandlungspräferenz der Patienten wurde anhand einer entsprechenden Befragung ebenfalls ermittelt.
• +Die Ergebnisse der Auswertung zur Wirksamkeit in der klinischen Studie HAVEN 4 sind nachfolgend zusammengefasst. 41 Patienten im Alter von ≥12 Jahren wurden mit einer medianen Beobachtungszeit von 25,6 Wochen (Spanne 24,1–29,4 Wochen) hinsichtlich der Wirksamkeit untersucht. Die Wirksamkeitsergebnisse der 4-wöchentlichen Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 5 dargestellt.
• +Tabelle 5 HAVEN 4: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit oder ohne Faktor-VIII-Hemmkörper
• + Hemlibra 6 mg/kg Q4W
• +Endpunkte aABR (95-%-KI) bMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen (95-%-KI)
• +N = 41 41 41
• +Behandelte Blutungen 2,4 (1,4; 4,3) 0 (0; 2,1) 56,1 (39,7; 71,5)
• +Alle Blutungen 4,5 (3,1; 6,6) 2,6 (0; 5,9) 29,3 (16,1; 45,5)
• +Behandelte Spontanblutungen 0,6 (0,3; 1,5) 0 (0; 0) 82,9 (67,9; 92,8)
• +Behandelte Gelenkblutungen 1,7 (0,8; 3,7) 0 (0; 1,9) 70,7 (54,5; 83,9)
• +Behandelte Blutungen in Zielgelenke 1,0 (0,3; 3,3) 0 (0; 0) 85,4 (70,8; 94,4)
• +aBerechnung anhand des NBR-Modells (negativebinomiale Regression). b Berechnete ABR Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit FVIII oder rFVIIa behandelte Blutungen Alle Blutungen: mit FVIII oder rFVIIa behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Hemlibra behandelt wurden, starteten mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/ Woche über 4Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile; Q4W = Prophylaxe einmal alle vier Wochen
• +
• +Patientenpräferenz in HAVEN 3 und 4
• +In HAVEN 3 und HAVEN 4 gaben Patienten, die Hemlibra erhielten (einmal wöchentlich, alle zwei Wochen oder alle vier Wochen), an, ob sie eine subkutane Gabe von Hemlibra oder ihre vorherige intravenöse Behandlung bevorzugten oder aber keine Präferenz in Woche 17 hatten. Von den Patienten in HAVEN 3, die den Präferenzfragebogen beantworteten, gaben 89 von 95 Personen (93,7%) an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen. Insbesondere bevorzugten 45 von 46 Patienten (97,8%) Hemlibra gegenüber ihrer vorherigen prophylaktischen Faktor-VIII-Behandlung. Bei HAVEN 4 gaben alle 41 Patienten (100%), die den Präferenzfragebogen beantworteten, an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen.
• +In HAVEN 3 und 4 waren die beiden von den Patienten am häufigsten genannten Gründe für ihre Präferenz von Hemlibra der einfachere Verabreichungsweg und die geringere Häufigkeit der Behandlungen.
• +Hämophilie A mit Faktor VIII Hemmkörper
• +Die Wirksamkeit von Hemlibra als Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A mit Hemmkörper wurde in zwei klinischen Studien (Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1] sowie eine pädiatrische Studie [HAVEN2]) untersucht.
• +HAVEN 1
• +Die prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wurde in einer randomisierten, multizentrischen, offenen klinischen Studie an 109 jugendlichen und erwachsenen männlichen Patienten (im Alter von 12 bis 75 Jahren) mit Hämophilie A und Faktor-VIII-Hemmkörpern untersucht, die zuvor entweder eine episodische (bei Bedarf) oder eine prophylaktische Behandlung mit Bypass-Präparaten erhalten hatten. In der Studie erhielten die Patienten entweder eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A, C und D) – 3 mg/kg einmal wöchentlich für die Dauer von 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich – oder keine Prophylaxe (Arm B). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln. Bei Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierende Blutungen auftraten (≥2 spontane und klinisch relevante Blutungen im Steady State), war nach Anwendung von Hemlibra über 24 Wochen eine Dosiserhöhung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich erlaubt. Während der Studie wurde die Erhaltungsdosis von zwei Patienten auf 3 mg/kg einmal wöchentlich auftitriert, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
• -Das primäre Ziel der Studie war es, an zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelten Patienten zu untersuchen, wie sich die wöchentliche prophylaktische Gabe von Hemlibra im Vergleich zu einer Nicht-Prophylaxe (Arm A vs. Arm B) im Zeitverlauf (innerhalb von mindestens 24 Wochen oder bis zum Zeitpunkt des Absetzens) auf die Anzahl der Blutungen auswirkt, bei denen eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich ist. Weitere, sekundäre Ziele des randomisierten Vergleichs von Arm A und B waren die Untersuchung der Wirksamkeit einer wöchentlichen prophylaktischen Gabe von Hemlibra in Bezug auf die Verringerung aller Blutungen und von Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke sowie die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und des Gesundheitszustands der Patienten.
• +Das primäre Ziel der Studie war es, an zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelten Patienten zu untersuchen, wie sich die wöchentliche prophylaktische Gabe von Hemlibra im Vergleich zu einer Nicht-Prophylaxe (Arm A vs. Arm B) im Zeitverlauf (innerhalb von mindestens 24 Wochen oder bis zum Zeitpunkt des Absetzens) auf die Anzahl der Blutungen auswirkt, bei denen eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich ist (siehe Tabelle 6). Weitere, sekundäre Ziele des randomisierten Vergleichs von Arm A und B waren die Untersuchung der Wirksamkeit einer wöchentlichen prophylaktischen Gabe von Hemlibra in Bezug auf die Verringerung aller Blutungen und von Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke sowie die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und des Gesundheitszustands der Patienten.
• -Ergebnisse der Studie BH29884 in Bezug auf die Wirksamkeit
• -In Studie BH29884 wurden alle primären und sekundären Ziele erreicht (siehe Tabelle 3 und 4).
• -Tabelle 3: Studie BH29884: Wirksamkeit im Überblick (Intent-To-Treat-Population)
• +HAVEN 1 Wirksamkeitsergebnisse
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Hemlibra-Prophylaxe im Vergleich zu keiner Prophylaxe hinsichtlich der Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6 HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor-VIII-Hemmkörpern
• -n = 18 n = 35
• + n = 18 n = 35
• -% Reduktion (RR), p-Wert 87% (0,13), <0,0001
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 87% (72,3%; 94,3%), <0,0001
• -% Reduktion (RR), p-Wert 80% (0,20), <0,0001
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 80% (62,5%; 89,8%), <0,0001
• +Mediane ABR (IQR) 30,2 (18,3; 39,4) 2 (0; 9,9)
• +
• -% Reduktion (RR), p-Wert 92% (0,08), <0,0001
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 92% (0,08), <0,0001
• +Mediane ABR (IQR) 15,2 (6,6; 30,4) 0 (0; 3,3)
• +
• -% Reduktion (RR), p-Wert 89% (0,11), 0,0050
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 89% (0,11), 0,0050
• +Mediane ABR (IQR) 1 (0; 14,4) 0 (0; 0)
• +
• -% Reduktion (RR), p-Wert 95% (0,05), 0,0002
• -* Die wichtigsten sekundären Studienendpunkte sind in dem hierarchischen Testverfahren eingebunden. Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die annualisierte Blutungsrate in den angegebenen Armen. Arm B: umfasst nur Patienten ohne Prophylaxezeitraum. Blutungen, Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Patienten, die über 4 Wochen mit Emicizumab mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche behandelt wurden. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile.
• -
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 95% (0,05), 0,0002
• +Mediane ABR (IQR) 1 (0; 6,5) 0 (0; 0)
• +Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die annualisierte Blutungsrate in den angegebenen Armen. Arm B: umfasst nur Patienten ohne Prophylaxezeitraum. Blutungen, Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Patienten, die über 4 Wochen mit Emicizumab mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche behandelt wurden. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile.
• +
• +Weitere Analysen zu HAVEN 1 zur Beurteilung der Langzeitkontrolle von Blutungen mit Hemlibra Prophylaxe wurden in 12-wöchigen Behandlungsintervallen bis Woche 72 durchgeführt. Wenn die ABR behandelter Blutungen über 12-wöchige Intervalle beurteilt wurde, sanken die mittleren ABR im Laufe der Zeit, und die Verbesserung hielt bis Woche 72 an, während der Medianwert konstant bei Null blieb (siehe Tabelle 7). Diese Daten belegen die langfristige Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe. Die berechneten mittleren und medianen ABR in Bezug auf behandelte Blutungen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• +Tabelle 7 HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate mit Hemlibra-Prophylaxe pro 12-Wochen-Intervall bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor-VIII-Hemmkörpern
• + Zeitraum ab Beginn der Behandlung mit Hemlibra (Wochen)
• +1–12 (N = 109) 13–24 (N = 108) 25–36 (N = 93) 37–48 (N = 93) 49–60 (N = 57) 61–72 (N = 42)
• +Behandelte Blutungen
• +Mittlere ABR (95-%-KI) 3,9 (1,1; 10,2) 2,2 (0; 7,6) 0,9 (0; 5,5) 0,4 (0; 4,4) 0,5 (0; 4,7) 0,6 (0; 4,9)
• +Mediane ABR (IQR) 0 (0; 4,4) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0)
• +
• -Tabelle 4: Studie BH29884: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – behandelte Blutungen (NIS-Patienten)
• +In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 1 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (79%, p = 0,0003) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Prophylaxe mit Bypass-Präparaten, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 8).
• +Tabelle 8: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – behandelte Blutungen (NIS-Patienten)
• -n = 24 n = 24
• + n = 24 n = 24
• +Mediane Wirksamkeitsdauer (Wochen) 32,1 30,1
• +
• -% Reduktion (RR), p-Wert 79% (0,21), 0,0003
• -Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die ABR in den angegebenen Armen. Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Es wurden nur frühere Teilnehmer an der NIS BH29768 und der Studie BH29884 aufgenommen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen Definition angepasst nach den ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko, IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%- Perzentile.
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 79% (51,4%; 91,1%), 0,0003
• +Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die ABR in den angegebenen Armen. Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Es wurden nur frühere Teilnehmer an der NIS BH29768 und der Studie BH29884 aufgenommen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen Definition angepasst nach den ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%- Perzentile.
• -Studie BH29992 (Zwischenauswertung)
• +Messung der gesundheitsbezogenen Ergebnisse bei Erwachsenen und Jugendlichen
• +Die klinischen HAVEN-Studien an Erwachsenen und Jugendlichen evaluierten die von den Patienten berichteten Ergebnisse mithilfe mehrerer Methoden. Anhand des Fragebogens Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL) für Erwachsene (>18 Jahre) und seiner Version für Jugendliche (Haemo-QoL-SF, für 8 bis <18 Jahre alte Patienten) wurde die Lebensqualität von Patienten im Zusammenhang mit der Hämophilie beurteilt. Für Haem-A-QoL und Haemo-QoL-SF waren der Score zur körperlichen Gesundheit (d.h. schmerzhafte Schwellungen, vorhandene Gelenkschmerzen, Schmerzen bei Bewegung, Schwierigkeiten beim Gehen längerer Strecken und mehr Zeit, um sich fertig zu machen) sowie der Gesamtscore (Zusammenfassung aller Scores) protokolldefinierte Endpunkte. Zur Messung der Veränderung des Gesundheitszustands wurden der Index Utility Score (IUS) und die Visual Analog Scale (VAS) aus dem Fragebogen EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L) erhoben.
• +In HAVEN 3 und 4 wurde eine Bewertung der Patientenpräferenz bezüglich der Behandlung, der Emicizumab Preference Survey (EmiPref), verwendet.
• +HAVEN 2 (Zwischenauswertung)
• -Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung nahmen 60 männliche Patienten an der klinischen Studie teil: 38 Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren, 17 Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren, 2 Patienten im Alter von <2 Jahren und 3 Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
• -Ergebnisse der Studie BH29992 (Zwischenauswertung) in Bezug auf die Wirksamkeit
• -Die Ergebnisse der Zwischenauswertung von Studie BH29992 in Bezug auf die Wirksamkeit sind nachstehend zusammengefasst. 57 Patienten im Alter von <12 Jahren standen für eine Auswertung in Bezug auf die Wirksamkeit zur Verfügung; die annualisierte Blutungsrate und der Prozentsatz von Patienten mit 0 Blutungen wurden für 23 Patienten im Alter von <12 Jahren berechnet, die mindestens 12 Wochen lang eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra erhalten hatten (siehe Tabelle 5). Die mediane Beobachtungszeit für diese Patienten betrug 38,1 Wochen (Spanne: 12,7 – 41,6).
• -Tabelle 5: Studie BH29992: Wirksamkeit im Überblick (Zwischenauswertung)
• -Endpunkt 1,5 mg/kg HEMLIBRA wöchentlich
• -aABR* (95-%-KI) dMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen (95-%-KI)
• -bn= 23 23 23
• -Behandelte Blutungen 0,2 (0,06; 0,62) 0,0 (0,00; 0,00) 87,0 (66,4; 97,2)
• -Alle Blutungen 2,9 (1,75; 4,94) 1,5 (0,00; 4,53) 34,8 (16,4; 57,3)
• -Behandelte Spontanblutungen 0,1 (0,001; 0,47) 0,0 (0,00; 0,00) 95,7 (78,1; 99,9)
• -Behandelte Gelenkblutungen 0,1 (0,001; 0,47) 0,0 (0,00; 0,00) 95,7 (78,1; 99,9)
• -Behandelte Blutungen im Zielgelenk cNicht abschätzbar 0,0 (0,00; 0,00) 100,0 (85,2; 100,0)
• -aBerechnung mithilfe des NBR-Modells (negative binomiale Regression). b Wirksamkeitsdaten von behandelten Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der Studie BH29992 mindestens 12 Wochen lang teilgenommen hatten (n = 23), da in der Studie vornehmlich die Behandlungswirkung bezogen auf das Alter untersucht werden sollte. c Es wurden keine Behandlungen von Blutungen im Zielgelenk angegeben. d Berechnete ABR. Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Emicizumab behandelt wurden, starteten in einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%-Perzentile.
• +HAVEN 2 (Zwischenauswertung) in Bezug auf die Wirksamkeit
• +Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung nahmen 59 pädiatrischen Patienten untersucht, die <12 Jahre alt waren und seit mindestens 12 Wochen wöchentlich eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten 38 Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren, 17 Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren, 2 Patienten im Alter von <2 Jahren und 3 Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
• +Die annualisierte Blutungsrate und der Prozentsatz von Patienten mit 0 Blutungen wurden für 59 Patienten berechnet, die mindestens 12 Wochen lang eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra erhalten hatten (siehe Tabelle 14). Die mediane Beobachtungszeit für diese Patienten betrug 29,6 Wochen (Spanne: 18,4–63).
• +Tabelle 9: Studie HAVEN 2: Wirksamkeit im Überblick (Zwischenauswertung)
• + 1,5 mg/kg HEMLIBRA wöchentlich
• +Endpunkt aABR* (95-%-KI) dMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen (95-%-KI)
• +bn= 59 59 59
• +Behandelte Blutungen 0,3 (0,1; 0,5)) 0 (0; 0) 86,4 (75; 94)
• +Alle Blutungen 3,8 (2,2; 6,5) 0 (0; 3,4) 55,9 (42,4; 68,8)
• +Behandelte Spontanblutungen 0 (0; 0,2) 0 (0; 0) 98,3 (90,9; 100)
• +Behandelte Gelenkblutungen 0,2 (0,1; 0,4) 0 (0; 0) 89,8 (79,2; 96,2)
• +Behandelte Blutungen im Zielgelenk 0,1 (0; 0,7) 0 (0; 0) 96,6 (88,3; 99,6)
• +aBerechnung mithilfe des NBR-Modells (negative binomiale Regression). b Wirksamkeitsdaten von behandelten Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der Studie HAVEN 2 mindestens 12 Wochen lang teilgenommen hatten (n = 59), da in der Studie vornehmlich die Behandlungswirkung bezogen auf das Alter untersucht werden sollte. d Berechnete ABR. Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Emicizumab behandelt wurden, starteten in einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%-Perzentile.
• -In der Intra-Patienten-Zwischenauswertung führte die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra bei 13 pädiatrischen Patienten nach mindestens 12 Behandlungswochen zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Anzahl der behandelten Blutungen (99%) verglichen mit der vor der Rekrutierung in der NIS erfassten Blutungsrate.
• -Tabelle 6: Studie BH29992: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – Behandelte Blutungen (NIS-Patienten)
• +In der Intra-Patienten-Zwischenauswertung führte die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra bei 18 pädiatrischen Patienten nach mindestens 12 Behandlungswochen zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Anzahl der behandelten Blutungen (98%) verglichen mit der vor der Rekrutierung in der NIS erfassten Blutungsrate.
• +Tabelle 10: HAVEN 2: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – Behandelte Blutungen (NIS-Patienten)
• -n=13 n=13
• + n=18 n=18
• -ABR (95-%-KI) 17,2 (12,38; 23,76) 0,2 (0,06; 0,76)
• -% Reduktion RR (95-%-KI) 99% 0,01 (0,004; 0,044)
• -% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 7,7 (0,2; 36,0) 84,6 (54,6; 98,1)
• -Mediane ABR (IQR) 14,3 (11,02; 24,35) 0,0 (0,00; 0,00)
• -Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression). Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Aufgenommen wurden nur Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der NIS BH29768 und mindestens 12 Wochen lang an der Studie BH29992 teilgenommen hatten. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen: Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko. Hinweis: 12 Patienten erhielten zuvor eine Prophylaxe mit Bypass-Präparaten; 1 Patient erhielt zuvor eine episodische Gabe von Bypass-Präparaten.
• +ABR (95-%-KI) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88)
• +% Reduktion RR (95-%-KI) 98% (95,7%; 99,2%)
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6)
• +Mediane ABR (IQR) 16,2 (11,49; 25,78) 0,0 (0,00; 0,00)
• +Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression). Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Aufgenommen wurden nur Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der NIS BH29768 und mindestens 12 Wochen lang an der Studie HAVEN 2 teilgenommen hatten. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen: Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko. Hinweis: 12 Patienten erhielten zuvor eine Prophylaxe mit Bypass-Präparaten; 1 Patient erhielt zuvor eine episodische Gabe von Bypass-Präparaten.
• +Operationen und Eingriffe im Rahmen der klinischen HAVEN-Studien
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Einsatz von Bypass-Präparaten oder Faktor VIII bei Operationen und Eingriffen an Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe vor. Über die Anwendung von Bypass-Präparaten oder Faktor VIII bei Operationen und Eingriffen entschied der Prüfarzt.
• +
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei der Behandlung mit Hemlibra die Möglichkeit einer Immunreaktion. Antikörper gegen Hemlibra (anti-drug antibodies, ADAs) wurden bei wenigen Patienten beobachtet, die an klinischen Studien mit Hemlibra teilnahmen, einschliesslich ADAs, welche die Aktivität von Hemlibra beeinträchtigten. Die Gegenwart von ADAs kann mit einem Wirkverlust assoziiert sein. Die Gegenwart von ADAs hatte keinen klinisch ersichtlichen Einfluss auf die Sicherheit.
• -Die Daten zeigen die Anzahl der Patienten, bei denen aufgrund der Ergebnisse bei einem ELISA-Test (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) ein Vorliegen von Antikörpern gegen Emicizumab erwogen wurde. Die Ergebnisse von Immunogenitätsuntersuchungen können durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise durch die Sensitivität und Spezifität des Tests, die Handhabung der Probe, den Zeitpunkt der Probenentnahme sowie durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel und vorbestehende Erkrankungen. Daher kann es irreführend sein, die Inzidenz von Antikörpern gegen Emicizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe zu vergleichen.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei der Behandlung mit Hemlibra die Möglichkeit einer Immunreaktion. In gepoolten Phase-III-Studien wurden <5% der Patienten positiv auf gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet und <1% der Patienten entwickelten ADAs mit neutralisierendem Potenzial (nachgewiesen anhand der sich verschlechternden pharmakokinetischen Eigenschaften). Die Gegenwart von ADAs kann mit einem Wirkverlust assoziiert sein. Bei einem Patienten, der ADAs mit neutralisierendem Potenzial entwickelte, kam es nach 5 Behandlungswochen zu einem Wirkverlust und zum Absetzen der Behandlung mit Emicizumab. Das Sicherheitsprofil war bei Patienten mit und ohne ADAs vergleichbar. Patienten, die positiv auf ADAs getestet wurden, wiesen keine Überempfindlichkeit/Anaphylaxie und auch keine Veränderungen bei den Werten für den endogenen FIX bzw. FX auf. Zudem wurden bei den Patienten, die positiv auf ADAs getestet wurden, keine erhöhte Häufigkeit oder Schwere von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.
• +Die Daten zeigen die Anzahl der Patienten, bei denen aufgrund der Ergebnisse bei einem ELISA-Test (Enzymelinked Immunosorbent Assay) ein Vorliegen von Antikörpern gegen Emicizumab erwogen wurde. Die Ergebnisse von Immunogenitätsuntersuchungen können durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise durch die Sensitivität und Spezifität des Tests, die Handhabung der Probe, den Zeitpunkt der Probenentnahme sowie durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel und vorbestehende Erkrankungen. Daher kann es irreführend sein, die Inzidenz von Antikörpern gegen Emicizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe zu vergleichen.
• -Die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde mittels einer nicht-kompartimentellen Analyse an gesunden Probanden sowie anhand der populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank aus 141 Hämophilie-A-Patienten ermittelt. Im Anschluss an die populationspharmakokinetische Analyse wurden bei den an Studie BH29992 beteiligten Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie A zusätzliche deskriptive Plasma-Talspiegel-Daten gesammelt.
• +Die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde mittels einer nicht-kompartimentellen Analyse an gesunden Probanden sowie anhand der populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank aus 398 Hämophilie-A-Patienten ermittelt.
• -Nach mehreren subkutanen Gaben von 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen stiegen die mittleren (±SD) Plasma-Talspiegel von Emicizumab bei Hämophilie-A-Patienten in Woche 5 auf 54,6 ± 14,3 µg/ml an. Bei der anschliessenden wöchentlichen Gabe von 1,5 mg/kg blieben die Plasma-Talspiegel auf einem Wert von ca. 50 µg/ml.
• -Der vorhergesagte Mittelwert (±SD) für CTal und Cmax im Steady State betrug 52,2 ± 13,5 µg/ml bzw. 56,5 ± 13,5 µg/ml. Das mittlere (±SD) Verhältnis von Cmax zu CTal im Steady State betrug 1,07 ± 0,03.
• -Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von 1 mg/kg, abhängig von der Injektionsstelle, bei 80,4% bis 93,1%. Nach subkutaner Verabreichung in das Abdomen, in den Oberarm und den Oberschenkel wurden vergleichbare pharmakokinetische Profile gefunden. Bei der Verabreichung von Emicizumab kann zwischen diesen Körperstellen gewechselt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Nach mehreren subkutanen Gaben von 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen stiegen die mittleren (±SD) Plasma-Talspiegel von Emicizumab bei Hämophilie-A-Patienten in Woche 5 auf 52,6 ± 13,6 µg/ml an. Bei den empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen bzw. 6 mg/kg alle vier Wochen lagen die anhaltenden mittleren Plasma-Talspiegel von Emicizumab im Steady State bei 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml und 38,3 µg/ml (Tabelle 11).
• +Der Mittelwert (±SD) für CTal, Cmax und Cmax/CTal-Verhältnisse im Steady State für die empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen oder 6 mg/kg alle vier Wochen sind in Tabelle 11 dargestellt.
• +Tabelle 11 Mittlere (± SD) Steady-State-Konzentrationen von Emicizumab
• + Erhaltungsdosis
• +Parameter 1,5 mg/kg QW 3 mg/kg Q2W 6 mg/kg Q4W
• +Cmax, ss (µg/ml) 54,9 ± 15,9 58,1 ± 16,5 66,8 ± 17,7
• +Cavg, ss (µg/ml) 53,5 ± 15,7 53,5 ± 15,7 53,5 ± 15,7
• +CTal, ss (µg/ml) 51,1 ± 15,3 46,7 ± 16,9 38,3 ± 14,3
• +Verhältnis Cmax/Ctrough 1,08 ± 0,03 1,26 ± 0,12 1,85 ± 0,46
• +Cavg, ss = durchschnittliche Konzentration im Steady State; Cmax, ss = maximale Plasmakonzentration im Steady State; CTal, ss = Talspiegel im Steady State; QW = einmal wöchentlich; Q2W = alle zwei Wochen; Q4W = alle vier Wochen. Aus dem Populations-PK-Modell abgeleitete Pharmakokinetikparameter.
• +
• +Ähnliche PK-Profile wurden bei Erwachsenen/Jugendlichen (≥12 Jahre) und Kindern (<12 Jahre) nach einmal wöchentlicher Dosierung (3 mg/kg/Woche über 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg/Woche) beobachtet. Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von 1 mg/kg, abhängig von der Injektionsstelle, bei 80,4% bis 93,1%. Nach subkutaner Verabreichung in das Abdomen, in den Oberarm und den Oberschenkel wurden vergleichbare pharmakokinetische Profile gefunden. Bei der Verabreichung von Emicizumab kann zwischen diesen Körperstellen gewechselt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Das anhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) lag bei Hämophilie-A-Patienten nach mehreren subkutanen Emicizumab-Gaben bei 11,4 l.
• +Das anhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) lag bei Hämophilie-A-Patienten nach mehreren subkutanen Emicizumab-Gaben bei 10,4 l.
• -Nach mehreren subkutanen Injektionen betrug die errechnete Clearance bei Hämophilie-A-Patienten 0,244 l/Tag und die errechnete Eliminationshalbwertszeit 27,8 Tage.
• +Nach mehreren subkutanen Injektionen betrug die errechnete Clearance bei Hämophilie-A-Patienten 0,272 l/Tag und die errechnete Eliminationshalbwertszeit 26,8 Tage.
• -Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 19 Kinder (<12 Jahre) und 36 Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit Hämophilie A umfasste. Zusätzlich wurde bei 55 Kindern (≥2 Jahre bis ≤12 Jahre) und zwei Kleinkindern (1 Monat bis ≤2 Jahre) eine deskriptive Auswertung der in Studie BH29992 erhobenen pharmakokinetischen Daten durchgeführt. Das Alter hatte bei den Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 5 Kleinkinder (≥1 Monat bis <2 Jahre), 55 Kinder (≥2 Jahre bis <12 Jahre) und 50 Jugendliche (12 bis <18 Jahre) mit Hämophilie A umfasste. Das Alter hatte bei den Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die drei Teilnehmer im Alter von 65 Jahren oder älter umfasste (keiner der Studienteilnehmer war älter als 75 Jahre). Die Clearance nahm mit steigendem Alter zu, zwischen Probanden <65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
• +Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 13 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter umfasste (keiner der Studienteilnehmer war älter als 75 Jahre). Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden <65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
• -Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit Hämophilie A zeigten, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab hatte. Es war keine Dosisanpassung in Bezug auf diesen demografischen Faktor erforderlich.
• +Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit Hämophilie A zeigten, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab hatte.
• -Zum Aufziehen der Hemlibra-Lösung aus der Durchstechflasche und ihrer subkutanen Injektion sind eine Spritze, eine Transfernadel und eine Injektionsnadel erforderlich.
• +Zum Aufziehen der Hemlibra-Lösung aus der Durchstechflasche und ihrer subkutanen Injektion sind eine Spritze, eine Transfernadel (oder ein Ampullenadapter) und eine Injektionsnadel erforderlich.
• -Die Auswahlkriterien für Spritzen und Nadeln dienen dazu, eine korrekte und sichere Verabreichung von Hemlibra zu gewährleisten. Die Kriterien beruhen auf Überlegungen zur Handhabung (z.B. Dosierungsgenauigkeit, subkutane Injektion), auf den Merkmalen von Hemlibra (z.B. Viskosität) und auf der Kompatibilität von Hemlibra mit den Materialien des Injektionsbestecks.
• +Die Empfehlungskriterien für Spritzen und Nadeln dienen dazu, eine korrekte und sichere Verabreichung von Hemlibra zu gewährleisten. Die Kriterien beruhen auf Überlegungen zur Handhabung (z.B. Dosierungsgenauigkeit, subkutane Injektion), auf den Merkmalen von Hemlibra (z.B. Viskosität) und auf der Kompatibilität von Hemlibra mit den Materialien des Injektionsbestecks.
• -Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Hemlibra und den empfohlenen Spritzen und Nadeln beobachtet.
• +Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Hemlibra und den empfohlenen Spritzen, Nadeln und Ampullenadaptern beobachtet.
• -·Kanülen und Spritzen nie mehrmals verwenden.
• -·Alle Kanülen und Spritzen sind in einem durchstichsicheren Behälter (zur einmaligen Verwendung) zu entsorgen.
• +·Kanülen, Spritzen und Ampullenadapter nie mehrmals verwenden.
• +·Alle Kanülen, Spritzen und Ampullenadapter sind in einem durchstichsicheren Behälter (zur einmaligen Verwendung) zu entsorgen.
• -November 2018.
• +August 2019.