• -Anwendung bei Erwachsenen einschliesslich älteren Patienten:
• +Erwachsene einschliesslich ältere Patienten
• -Wird mehr als ein topisches ophthalmisches Arzneimittel verabreicht, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 5 Minuten auseinander liegen (siehe auch «Interaktionen»).
• +Wird mehr als ein topisches ophthalmisches Arzneimittel verabreicht, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 5 Minuten auseinanderliegen (siehe auch «Interaktionen»).
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Travoprost-Timolol Augentropfen ist an Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden und die Anwendung kann bei diesen Patienten nicht empfohlen werden, solange keine weiteren Daten vorliegen.
• -Anwendung bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion
• -
• +Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Travoprost-Timolol Augentropfen ist an Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden und die Anwendung kann bei diesen Patienten nicht empfohlen werden, solange keine weiteren Daten vorliegen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangere Frauen oder Frauen, die schwanger werden wollen, sollten geeignete Vorbeugemassnahmen treffen, um einen direkten Kontakt mit dem Flascheninhalt zu vermeiden. Bei unbeabsichtigtem Kontakt mit dem Flascheninhalt sollte die betroffene Stelle sofort sorgfältigt gereinigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwangere Frauen oder Frauen, die schwanger werden wollen, sollten geeignete Vorbeugemassnahmen treffen, um einen direkten Kontakt mit dem Flascheninhalt zu vermeiden. Bei unbeabsichtigtem Kontakt mit dem Flascheninhalt sollte die betroffene Stelle sofort sorgfältig gereinigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die in der untenstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet. Sie werden nach Systemorganklassen klassifiziert und folgendermassen definiert:
• +In klinischen Studien wurde Travoprost an 2193 Patienten angewendet. Die in der untenstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet. Sie werden nach Systemorganklassen klassifiziert und folgendermassen definiert:
• -In 17 klinischen Studien zur Entwicklung von Travoprost-Timolol Augentropfen (konserviert mit Benzalkonium), erhielten 1702 Patienten/Personen das Produkt. Die in folgender Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen wurden in den klinischen Studien beobachtet.
• +In 17 klinischen Studien zur Entwicklung von Travoprost-Timolol Augentropfen (konserviert mit Benzalkonium), erhielten 1702 Patienten/Personen das Produkt. Die nachfolgend aufgelisteten Nebenwirkungen wurden in den klinischen Studien beobachtet.
• -Häufig: Keratitis punctata, verschwommenes Sehen, Trockenheit des Auges. Augenschmerzen, Juckreiz, Fremdkörpergefühl, Augenirritation.
• -Gelegentlich: Keratitis, Iritis, Konjunktivitis, Entzündung der vorderen Augenabschnitte, Blepharitis, Photophobie, Reduktion der Sehschärfe, Asthenopie, konjunktivale Blutungen, Augenschwellung, erhöhter Tränenfluss, Erythem des Lides, Wachstum der Wimpern.
• -Selten: Korneaerosion, Trichiasis, Distiachiasis.
• +Häufig: Keratitis punctata, Augenschmerzen, verschwommenes Sehen, trockenes Auge, Juckreiz, okulärer Pruritus, Fremdkörpergefühl, Augenirritation.
• +Gelegentlich: Keratitis, Iritis, Konjunktivitis, Entzündung der vorderen Augenabschnitte, Blepharitis, Photophobie, Reduktion der Sehschärfe, Pruritus der Augenlider, Asthenopie, Meibomitis, Lidrandverkrustungen, konjunktivale Blutungen, Augenschwellung, erhöhter Tränenfluss, Erythem des Lides, Wachstum der Wimpern.
• +Selten: Korneaerosion, Trichiasis, Distichiasis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Gelegentlich: Kontaktdermatitis, Hypertrichose, Hyperpigmentation (periorbital oder auf dem Augenlid).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• +Gelegentlich: Kontaktdermatitis, Hypertrichose, Hautverfärbungen (Augenlid und periokulär).
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Psychiatrische Erkrankungen: Depression.
• -Augenerkrankungen: Maculaödem, Augenlidptosis, vertiefte Lidfurche, Hyperpigmentatierung der Iris.
• +Psychische Erkrankungen: Halluzination, Depression.
• +Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel.
• +Augenerkrankungen: Makulaödem, Keratitis, Blepharitis, Konjunktivitis, Erythem des Lides, Augenschwellung, erhöhter Tränenfluss, Lidödem, Augenirritation, Augenlidptosis, vertiefte Lidfurche, Hyperpigmentation der Iris.
• -Erkrankungen der Gefässe: Peripheres Ödem.
• -Erkrankungen des Atmungsorgane,des Thorax und Mediastinums: Asthma.
• -Erkrankungen der Haut und des Bindehautgewebes: Hautausschlag, Alopezie.
• +Gefässerkrankungen: Peripheres Ödem, niedriger Blutdruck.
• +Erkrankungen der Atemwege, der Brust und des Mediastinums: Dyspnoe, Husten, Asthma.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Hautausschlag, Alopezie.
• -Augenerkrankungen: Uveitis, Bindehauterkrankungen, konjunktivale Follikel, Katarak, periorbitales Ödem, Hypoaesthesie des Auges.
• +Augenerkrankungen: Uveitis, Bindehauterkrankungen, konjunktivale Follikel, Katarakt, periorbitales Ödem, Hypoaesthesie des Auges.
• -Immunsystem: Systemische allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem, Urtikaria, Ausschlag lokal und am ganzen Körper, Pruritus, Anaphylaxie.
• +Erkrankungen des Immunsystems: Systemische allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem, Urtikaria, Ausschlag lokal und am ganzen Körper, Pruritus, Anaphylaxie.
• -Nervensystem: zerebrale Ischämie, verstärkte klinische Zeichen und Symptome einer Myasthenia gravis.
• -Augen: okuläre Reizungen (z.B. Brennen, Stechen, Jucken, Augentränen, Augenrötung), Ablösung der Chorioidea nach Filtrationschirurgie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verminderte Hornhautempfindlichkeit, Diplopie.
• -Herz: Brustkorbschmerzen, Palpitationen, Ödeme, atrioventrikulärer Block, Herzstillstand.
• -Gefässe: Raynaud-Phänomen, kalte Hände und Füsse.
• -Atmungsorgane: Bronchospasmen, insbesondere bei Patienten mit bronchospastischer Vorerkrankung, Atembeschwerden, Schnupfen.
• -Gastrointestinale Störungen: Geschmacksstörung, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, trockener Mund, Bauchschmerz, Erbrechen.
• -Haut: Ausschlag (Psoriasiform oder Exazerbation einer Psoriasis).
• -Muskelskelettsystem: Myalgie.
• -Reproduktionssystem und Brust: Sexuelle Dysfunktion, Libido vermindert.
• +Erkrankungen des Nervensystems: zerebrale Ischämie, verstärkte klinische Zeichen und Symptome einer Myasthenia gravis.
• +Augenerkrankungen: okuläre Reizungen (z.B. Brennen, Stechen, Jucken, Augentränen, Augenrötung), Ablösung der Chorioidea nach Filtrationschirurgie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verminderte Hornhautempfindlichkeit, Diplopie.
• +Herzerkrankungen: Brustkorbschmerzen, Palpitationen, Ödeme, atrioventrikulärer Block, Herzstillstand.
• +Gefässerkrankungen: Raynaud-Phänomen, kalte Hände und Füsse.
• +Erkrankungen der Atemwege, der Brust und des Mediastinums: Bronchospasmen, insbesondere bei Patienten mit bronchospastischer Vorerkrankung, Atembeschwerden, Schnupfen.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Geschmacksstörung, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, trockener Mund, Bauchschmerz, Erbrechen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag (Psoriasiform oder Exazerbation einer Psoriasis).
• +Skelettmuskulaturerkrankungen: Myalgie.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Sexuelle Dysfunktion, Libido vermindert.
• -Nicht zutreffend.
• +Basierend auf Daten aus Studien mit Kaninchen nach topischer okulärer Verabreichung des Wirkstoffs über 7 Tage (einmal täglich 1,4 μg), hat sich gezeigt, dass Travoprost neben einer Senkung des Augeninnendrucks auch die Durchblutung des Sehnervenkopfes erhöht.
• --In einer kontrollierten klinischen 12-Monatsstudie bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Basis-IOD von 25–27 mmHg, war der durchschnittliche IOD senkende Effekt von Travoprost-Timolol Augentropfen, bei einer 1mal täglich Dosierung morgens, 8 bis 10 mmHg. Eine statistisch signifikante bessere Reduktion des IOD am Morgen (9.00 Uhr – 24 Stunden nach der letzten Dosis) wurde beobachtet im Vergleich mit Latanoprost 50 μg/ml/Timolol 5 mg/ml. Die Messungen um 11.00 Uhr und um 16.00 Uhr zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied.
• +In einer kontrollierten klinischen 12-Monatsstudie bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Basis-IOD von 25–27 mmHg, war der durchschnittliche IOD senkende Effekt von Travoprost-Timolol Augentropfen, bei einer 1mal täglich Dosierung morgens, 8 bis 10 mmHg. Eine statistisch signifikante bessere Reduktion des IOD am Morgen (9.00 Uhr – 24 Stunden nach der letzten Dosis) wurde beobachtet im Vergleich mit Latanoprost 50 μg/ml/Timolol 5 mg/ml. Die Messungen um 11.00 Uhr und um 16.00 Uhr zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied.
• -Travoprost und Timolol werden durch die Kornea absorbiert. Travoprost ist ein Prodrug, welches einer schnellen Esterhydrolyse zur freien Säure in der Hornhaut unterliegt. Nach einer 1mal täglichen Dosierung von Travoprost-Timolol Augentropfen konserviert mit Polyquaternium-1 während 5 Tagen in gesunden Probanden (N= 22) war die freie Säure von Travoprost in der Mehrheit der Plasmaproben der Probanden (94,4%) nicht quantifizierbar und generell nach 1 Stunde nach Dosierung nicht mehr nachweisbar. Wenn messbar (≥0,01 ng/ml, Quantifizierungslimite des Tests) lagen die Konzentrationen zwischen 0.01 und 0.03 ng/ml. Das durchschnittliche Timolol steady-state Cmax betrug 1.34 ng/ml und Tmax war 0.69 Stunden nach der 1mal täglichen Dosierung von Travoprost-Timolol Augentropfen erreicht.
• +Travoprost und Timolol werden durch die Kornea absorbiert. Travoprost ist ein Isopropylester-Prodrug, welches in einer schnellen Esterhydrolyse in der Hornhaut die aktive freie Säure erzeugt. Nach einer 1-mal täglichen Dosierung von Travoprost-Timolol Augentropfen konserviert mit Polyquaternium-1 während 5 Tagen in gesunden Probanden (N= 22) war die freie Säure von Travoprost in der Mehrheit der Plasmaproben der Probanden (94,4%) nicht quantifizierbar und generell nach 1 Stunde nach Dosierung nicht mehr nachweisbar. Wenn messbar (≥0,01 ng/ml, Quantifizierungslimite des Tests) lagen die Konzentrationen zwischen 0.01 und 0.03 ng/ml. Das durchschnittliche Timolol steady-state Cmax betrug 1.34 ng/ml und Tmax war 0.69 Stunden nach der 1mal täglichen Dosierung von Travoprost-Timolol Augentropfen erreicht.
• -Die freie Säure von Travoprost kann im Kammerwasser bei Tieren während den ersten Stunden und im Plasma beim Menschen nur nach der ersten Stunde nach okulärer Applikation von Travoprost-Timolol Augentropfen gemessen werden. Timolol kann nach okulärer Applikation im menschlichen Kammerwasser gemessen werden und nach okulärer Applikation von Travoprost-Timolol Augentropfen im Plasma während bis zu 12 Stunden nach Applikation.
• +Die freie Säure von Travoprost kann im Kammerwasser bei Tieren während den ersten Stunden und im Plasma beim Menschen bis zu einer Stunde nach okulärer Applikation von Travoprost-Timolol Augentropfen gemessen werden. Timolol kann nach okulärer Applikation im menschlichen Kammerwasser gemessen werden und nach okulärer Applikation von Travoprost-Timolol Augentropfen im Plasma bis zu 12 Stunden nach Applikation.
• -Timolol wird über 2 Wege hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Ein Weg führt zu einer Ethanolamin-Seitenkette am Thiadiazolring und der andere Weg ergibt eine ethanolische Seitenkette am Morpholinstickstoff und eine zweite, ähnliche Seitenkette mit einem Stickstoff der benachbarten Carbonylgruppe. Es wurde festgestellt, dass CYP2C19 nur einen geringeren Einfluss auf den Timolol Metabolismus hat.
• +Timolol wird über 2 Wege hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Ein Weg führt zu einer Ethanolamin-Seitenkette am Thiadiazolring und der andere Weg ergibt eine ethanolische Seitenkette am Morpholin-Stickstoff und eine zweite, ähnliche Seitenkette mit einer Carbonylfunktion neben dem Stickstoff. Im Auge findet kein Timolol Metabolismus statt.
• -Bei Kaninchen, welche topisch 3 mal täglich mit Travoprost-Timolol Augentropfen (konserviert mit Benzalkoniumchlorid oder mit Polyquaternium-1) behandelt wurden, wurden keine okulären oder systemischen Nebenwirkungen beobachtet. Bei Affen, welche 2 mal täglich Travoprost-Timolol Augentropfen (konserviert mit Benzalkoniumchlorid) erhielten, führte es zu vermehrten Fissuren der Lider, und eine Erhöhung der Irispigmentation konnte beobachtet werden, ähnlich derjenigen nach okulärer Applikation eines Prostanoids.
• +Bei Kaninchen, welche topisch 3 mal täglich mit Travoprost-Timolol Augentropfen (konserviert mit Benzalkoniumchlorid oder mit Polyquaternium-1) behandelt wurden, wurden keine okulären oder systemischen Nebenwirkungen beobachtet.
• -Reproduktionstoxische Studien mit systemisch appliziertem Travoprost wurden an Ratten, Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Die Befunde stehen im Einklang mit der agonistischen Aktivität an FP-Rezeptoren des Uterus und umfassen frühe Embryoletalität, Verlust nach Einnistung und Foetotoxizität. Während der Organogenese bei trächtigen Ratten führte die systemische Gabe von Travoprost, die der 200fachen klinischen Dosierung entsprach, zu einem erhöhten Auftreten von Missbildungen. Im Fruchtwasser und im fötalen Gewebe von trächtigen Ratten, denen 3H-Travoprost gegeben wurde, fanden sich nur geringe Mengen an Radioaktivität. Toxizitätsstudien zur embryofetalen Entwicklung bei Mäusen zeigten einen Anstieg der mittleren Anzahl früher Resorptionen und eine Abnahme der gesamten und mittleren Anzahl lebensfähiger Feten pro trächtigem Weibchen nach subkutaner Verabreichung von 1 μg/kg/Tag. Der NOEL-Wert für embryo-fetale Toxizität betrug 0.3 μg/kg/Tag. Reproduktions- und Entwicklungsstudien bei Ratten und Mäusen zeigten deutliche Auswirkungen auf den Verlust der Föten (180 pg/ml bzw. 30 pg/ml Plasmakonzentration) bei Belastungen, die dem 1.2 bis 6fachen der klinischen Exposition (bis 25 pg/ml) entsprechen.
• -Die subkutane Verabreichung von Travoprost in Dosierungen von ≥0.12 μg/kg/Tag in peri- und postnatalen Entwicklungsstudien bei Ratten führte zu einer Erhöhung der postnatalen Mortalität und einer Reduktion der neonatalen Körpergewichtszunahme. In einer zweiten Studie mit reduzierten Dosen wurden bei Dosierungen von bis zu 0.1 μg/kg/Tag (ca. das Doppelte der empfohlenen klinischen ophthalmischen Dosis) keine Auswirkungen auf den Fetus oder auf die postnatale Entwicklung beobachtet.
• -Es sind keine Daten zum Effekt von Travoprost-Timolol Augentropfen auf die humane Fertilität vorhanden. Fertilitätsstudien in Ratten mit subkutan induziertem Travoprost zeigten eine signifikante Reduktion von lebensfähigen Föten und eine Erhöhung von Postimplantationsverlusten sowie Resorptionsrate bei 10 µg/kg/Tag (250-Faches der empfohlenen, okular-induzierten Maximaldosis beim Menschen von 0.04 µg/kg/Tag auf einer µg/kg Basis). Der NOEL-Wert betrug 3 µg/kg/Tag (75-Faches der empfohlenen, okular-induzierten Maximaldosis beim Menschen).
• -Studien zur Teratogenität von Timolol bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (ein 7.000-Faches der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmischen Maximaldosis bei Menschen) ergaben keine Hinweise auf fetale Fehlbildungen. Obwohl bei Ratten bei dieser Dosis eine verzögerte fetale Ossifikation beobachtet wurde, traten keine unerwünschten Ereignisse in Bezug auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen auf. Dosen von 1000 mg/kg/Tag (ein 142.000-Faches der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmischen Maximaldosis bei Menschen) waren bei Mäusen maternotoxisch und führten zu einer erhöhten Anzahl fetaler Resorptionen. Auch bei Kaninchen wurde bei Dosierungen, die 14.000-mal über der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmischen Maximaldosis bei Menschen lagen, eine erhöhte Anzahl fetaler Resorptionen beobachtet; in diesem Fall jedoch ohne erkennbare maternale Toxizität. Fertilitätsstudien in Ratten mit Timolol zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität bis zum 21.000-Fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen, okular-induzierten Maximaldosis beim Menschen.
• +Travoprost
• +Während der Organogenese bei trächtigen Ratten führte die subkutane Gabe von 10 ug/kg/Tag Travoprost, die der 34-fachen klinischen Dosierung entsprach, zu einem erhöhten Auftreten von Missbildungen (fusionierter Sternebrae, Hydrozephalus). Travoprost führte bei einer Dosierung von 10 μg/kg/Tag zu Postimplantationsverlusten. Der NOEL für Postimplantationsverluste lag bei 3 μg/kg/Tag (das 10-fache der klinischen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche (KOF)). Toxizitätsstudien zur embryofetalen Entwicklung bei Mäusen zeigten einen Anstieg der mittleren Anzahl früher Resorptionen und eine Abnahme der gesamten und mittleren Anzahl lebensfähiger Feten pro trächtigem Weibchen nach subkutaner Verabreichung von 1 μg/kg/Tag (das 1,7-fache der klinischen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche). Der NOEL-Wert für embryo-fetale Toxizität betrug 0.3 μg/kg/Tag (das 0,5-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF).
• +Bei Mäusen und Ratten wurde eine hohe Rate an fetalen Verlusten bei 1 µg/kg/Tag (116,2 pg/ml) und 10 µg/kg/Tag (1790 pg/ml) beobachtet, was einer 4,5- und 70-fachen klinischen Exposition (25 pg/ml) entsprach.
• +In Prä- und postnatale Entwicklungsstudien an Ratten wurden bei F1-Nachkommen ungünstige Trächtigkeitsverläufe (embryofetale Letalität, Abort, Frühgeburt), niedriges Geburtsgewicht und Entwicklungsverzögerungen beobachtet nach subkutaner Verabreichung von ≥0,12 μg/kg/Tag (das 0,4-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF). Der NOEL-Wert für die Befunde betrug 0,1 μg/kg/Tag (das 0,3-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF). Der NOEL-Wert für die Entwicklung der F2-Nachkommen betrug 0,36 μg/kg/Tag (das 1,2-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF).
• +Timolol
• +Studien zur Teratogenität von Timolol bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (das 675-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF) ergaben keine Hinweise auf fetale Fehlbildungen. Obwohl bei Ratten bei dieser Dosis eine verzögerte fetale Ossifikation beobachtet wurde, traten keine unerwünschten Ereignisse in Bezug auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen auf. Dosen von 1000 mg/kg/Tag (das 13500-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF)) waren bei Mäusen maternotoxisch und führten zu einer erhöhten Anzahl fetaler Resorptionen. Auch bei Kaninchen wurde bei 100 mg/kg/Tag (das 5400-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF) eine erhöhte Anzahl fetaler Resorptionen beobachtet; ohne erkennbare maternale Toxizität. Fertilitätsstudien in Ratten mit Timolol zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität bei oralen Dosen bis 150 mg/kg/Tag oder bis zum 4050-fachen der klinischen Dosis, basierend auf der KOF.
• -Hinweise zum Gebrauch
• -Der Patient sollte die umhüllende Schutzfolie unmittelbar vor dem erstmaligen Gebrauch entfernen.
• -Die Flasche nach Gebrauch gut verschliessen.
• -Vor dem ersten Gebrauch die Flasche im geschlossenen Beutel aufbewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Der Patient sollte die umhüllende Schutzfolie unmittelbar vor dem erstmaligen Gebrauch entfernen.
• +Die Flasche nach Gebrauch gut verschliessen.
• -66730 (Swissmedic)
• +66730 (Swissmedic).
• -April 2018
• -Interne Versionsnummer: 2.1
• +März 2021.
• +Interne Versionsnummer: 4.0