• -Die begrenzten Daten (N=96) zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen keine Daten zu Patienten über 85 Jahren vor. In klinischen Studien traten bei Behandlung mit der empfohlenen Dosis von Alunbrig unerwünschte Wirkungen der Schweregrade 3-5 bei 81% der Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, und bei 69% der Patieten, die jünger als 65 Jahre alt waren, auf.
• +Die begrenzten Daten (N=96) zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen Daten zu einem Patienten über 85 Jahren vor. In klinischen Studien traten bei Behandlung mit der empfohlenen Dosis von Alunbrig unerwünschte Wirkungen der Schweregrade 3-5 bei 81% der Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, und bei 69% der Patieten, die jünger als 65 Jahre alt waren, auf.
• +Wechselwirkung mit anderen Medikamenten
• +Die gleichzeitige Anwendung von Alunbrig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig reduziert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Alunbrig mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig erhöht werden (siehe «Interaktionen»).
• +Die Anwendung von Alunbrig mit CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite sollte vermieden werden, da ihre Wirksamkeit verringert werden kann (siehe «Interaktionen»).
• +
• -In vitro-Studien an Hepatozyten zeigten, dass Brigatinib ein Induktor von CYP3A4 ist. Klinische Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit sensitiven CYP3A-Substraten wurden nicht durchgeführt. Brigatinib verringert möglicherweise die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt werden. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Alunbrig mit CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Alfentanil, Fentanyl, Chinidin, Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, hormonale Kontrazeptiva) vermieden werden, da ihre Wirksamkeit verringert werden kann.
• +In vitro-Studien an Hepatozyten zeigten, dass Brigatinib ein Induktor von CYP3A4 ist. Bei Krebspatienten verringerte die gleichzeitige Verabreichung von mehreren 180 mg-Tagesdosen von Alunbrig mit einer oralen Einzeldosis von 3 mg Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, die Cmax von Midazolam um 16% (auf das 0.84-Fache), die AUC0-INF um 26% (auf das 0.74-Fache) und die AUC0-last um 30% (auf das 0.70-Fache) im Vergleich zu einer allein verabreichten oralen Dosis von 3 mg Midazolam. Brigatinib verringert die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt werden. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Alunbrig mit CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Alfentanil, Fentanyl, Chinidin, Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, hormonale Kontrazeptiva) vermieden werden, da ihre Wirksamkeit verringert werden kann.
• +Patienten im Crizotinib-Arm, bei denen eine Krankheitsprogression auftrat, wurde ein Crossover zur Behandlung mit Alunbrig angeboten. Von allen 121 Patienten, die in den Crizotinib-Arm randomisiert wurden, wechselten in der Studie 65 Patienten (54%) zur Behandlung mit Brigatinib.
• +
• -Bei der primären Analyse, die nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11 Monaten (Bereich 0 - 20 im Alunbrig-Arm durchgeführt wurde, erreichte die Studie ALTA 1L ihren primären Endpunkt und erbrachte den Nachweis einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS laut BIRC-Urteil. Eine planmässige Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 24,9 Monaten (Bereich: 0 - 34,1) im Alunbrig-Arm bildete die Grundlage für die Ergebnisse dieser Studie (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der ALTA-1L-Studie (ITT-Population)
• +Bei der primären Analyse, die nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11 Monaten (Bereich 0 – 20) im Alunbrig-Arm durchgeführt wurde, erreichte die Studie ALTA 1L ihren primären Endpunkt und erbrachte den Nachweis einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS laut BIRC-Urteil. Eine planmässige Interim-Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 24,9 Monaten (Bereich: 0 - 34,1) im Alunbrig-Arm bildete die Grundlage für die Ergebnisse dieser Studie (Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der ALTA-1L-Studie (ITT-Population) - Interim Analyse
• -Die vom BIRC bestätigte ORR betrug 73,7 % (101/137) für Alunbrig und 61,6 % (85/138) für Crizotinib (p-Wert = 0,0342). Ein vollständiges Ansprechen war bei 14,6 % der mit Alunbrig und 8,7 % der mit Crizotinib behandelten Patienten zu verzeichnen. Die mediane DOR wurde bei Alunbrig nicht erreicht (95-%-KI: 19,4–nicht berechenbar); bei Crizotinib betrug sie 13,8 Monate (95-%-KI: 9,3; 20,8).
• -Die Daten zum Gesamtüberleben waren beim Cut-off der Datenerhebung noch nicht reif. Insgesamt waren 70 Patienten verstorben, 33 (24,1%) im Alunbrig Arm und 37 (26,8%) im Crizotinib Arm.
• +In der finalen Analyse betrug die bestätigte ORR durch BIRC 74,5 % (102/137) für Alunbrig und 62,3% (86/138) für Crizotinib (p-Wert = 0,0330). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 24,1 % der mit Alunbrig behandelten Patienten und bei 13,0 % der mit Crizotinib behandelten Patienten beobachtet.
• +Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit des Alunbrig Arms von 40,4 Monaten, betrug die mediane Ansprechdauer (DOR) 33,2 Monate (95% - KI: 22,1; NE) im Alunbrig Arm und 13,8 Monate (95% - KI: 10,4; 22,1) im Crizotinib Arm.
• +Die Daten zum Gesamtüberleben waren bei der finalen Analyse noch nicht reif. Insgesamt waren 92 Patienten verstorben, 41 (29,9%) im Alunbrig Arm und 51 (37.0%) im Crizotinib Arm (Hazard Ratio = 0.81 [95% CI: 0.53, 1.22]).
• -Bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die vom BIRC bestätigte intrakranielle ORR 77,8 % (14/18) für Alunbrig und 26,1 % (6/23) für Crizotinib (p-Wert = 0,0014). Ein vollständiges Ansprechen war bei 27,8 % der mit Alunbrig und keinem der mit Crizotinib behandelten Patienten zu verzeichnen. Die intrakranielle mediane DOR wurde bei Alunbrig nicht erreicht (95-%-KI: 5,7, –nicht berechenbar); bei Crizotinib betrug sie 9,2 Monate (95-%-KI: 3,9; 9,2).
• +Bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die vom BIRC bestätigte intrakranielle ORR zum Zeitpunkt der interim Analyse 77,8 % (14/18) für Alunbrig und 26,1 % (6/23) für Crizotinib (p-Wert = 0,0014). Ein vollständiges Ansprechen war bei 27,8 % der mit Alunbrig und keinem der mit Crizotinib behandelten Patienten zu verzeichnen. Die intrakranielle mediane DOR wurde bei Alunbrig nicht erreicht (95-%-KI: 5,7, –nicht berechenbar); bei Crizotinib betrug sie 9,2 Monate (95-%-KI: 3,9; 9,2).
• -August 2021
• +Januar 2022