• -Während der placebokontrollierten Phase-3-Studien (bis zu 24 Wochen) war die Inzidenz von maximalen Transaminasenwerten (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 x ULN (Upper Limit of Normal, oberer Normwert) bei den mit Symdeko behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar: 0,2 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 0,4 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Ein Patient (0,2 %) unter Symdeko und 2 Patienten (0,4 %) unter Placebo brachen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte dauerhaft ab. Bei keinem der mit Symdeko behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 x ULN in Verbindung mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 2 x ULN.
• +Während der placebokontrollierten Phase-3-Studien (bis zu 24 Wochen) war die Inzidenz von maximalen Transaminasenwerten (ALT oder AST) von >8, >5 oder >3 x ULN (Upper Limit of Normal, oberer Normwert) bei den mit Symdeko behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar: 0,2 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 0,4 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Ein Patient (0,2 %) unter Symdeko und 2 Patienten (0,4 %) unter Placebo brachen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte dauerhaft ab. Bei keinem der mit Symdeko behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf >3 x ULN in Verbindung mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf >2 x ULN.
• -Subgruppenanalyse von Patienten mit stark eingeschränkter Lungenfunktion (ppFEV1 < 40)
• +Subgruppenanalyse von Patienten mit stark eingeschränkter Lungenfunktion (ppFEV1 <40)
• -Symdeko wurde bei Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Tezacaftor allein wurde eine minimale Elimination von Tezacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt (lediglich 13,7 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, davon 0,79 % als unveränderte Muttersubstanz).
• +Symdeko wurde bei Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Tezacaftor allein wurde eine minimale Elimination von Tezacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt (lediglich 13,7 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, davon 0,79 % als unveränderte Muttersubstanz).
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 665 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2/3 mit Tezacaftor oder Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=147); geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis ≤ 89 ml/min/1,73 m2, geschätzt anhand MDRD-Methode [Modification of Diet in Renal Disease Study]) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=7; eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor hat. Daher werden für Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Symdeko-Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Symdeko mit Vorsicht anzuwenden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 665 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2/3 mit Tezacaftor oder Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=147); geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis ≤89 ml/min/1,73 m2, geschätzt anhand MDRD-Methode [Modification of Diet in Renal Disease Study]) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=7; eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor hat. Daher werden für Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Symdeko-Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Symdeko mit Vorsicht anzuwenden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Ivacaftor beeinträchtigte die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 200 mg/kg/Tag (etwa dem 9- bzw. 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert von den Tag 90-Expositionen unter 150 mg/kg/Tag in der an dieser Tierspezies durchgeführten 6-monatigen Studie zur Toxizität nach Mehrfachgabe), wenn die weiblichen Tiere vor der Trächtigkeit und im Frühstadium der Trächtigkeit behandelt wurden. Ivacaftor erhöhte auch die Zahl der weiblichen Tiere, bei denen alle Embryos nicht lebensfähig waren, und reduzierte die Zahl der Corpora lutea, Implantationen und lebensfähigen Embryonen bei Ratten unter 200 mg/kg/Tag (etwa dem 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten), wenn die weiblichen Tiere vor der Trächtigkeit und im Frühstadium der Trächtigkeit behandelt wurden. Diese Beeinträchtigungen der Fertilität und Reproduktionsleistung bei männlichen und weiblichen Ratten unter einer Dosis von 200 mg/kg/Tag wurden einer schwerwiegenden Toxizität zugeschrieben. Nach Dosen von ≤ 100 mg/kg/Tag (etwa dem 6- bzw. 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Wirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes der männlichen oder weiblichen Tiere beobachtet.
• +Ivacaftor beeinträchtigte die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 200 mg/kg/Tag (etwa dem 9- bzw. 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert von den Tag 90-Expositionen unter 150 mg/kg/Tag in der an dieser Tierspezies durchgeführten 6-monatigen Studie zur Toxizität nach Mehrfachgabe), wenn die weiblichen Tiere vor der Trächtigkeit und im Frühstadium der Trächtigkeit behandelt wurden. Ivacaftor erhöhte auch die Zahl der weiblichen Tiere, bei denen alle Embryos nicht lebensfähig waren, und reduzierte die Zahl der Corpora lutea, Implantationen und lebensfähigen Embryonen bei Ratten unter 200 mg/kg/Tag (etwa dem 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten), wenn die weiblichen Tiere vor der Trächtigkeit und im Frühstadium der Trächtigkeit behandelt wurden. Diese Beeinträchtigungen der Fertilität und Reproduktionsleistung bei männlichen und weiblichen Ratten unter einer Dosis von 200 mg/kg/Tag wurden einer schwerwiegenden Toxizität zugeschrieben. Nach Dosen von ≤100 mg/kg/Tag (etwa dem 6- bzw. 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Wirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes der männlichen oder weiblichen Tiere beobachtet.