• +Monotherapie
• +Kombinationstherapie mit Bevacizumab
• +Lynparza Filmtabletten, in Kombination mit Bevacizumab (Bevacizumab Dosierung siehe «Dosierung/Anwendung»), sind indiziert als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem (FIGO Stadium III und IV) high-grade serösem Ovarialkarzinom bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission im Anschluss an eine mit Bevacizumab kombinierte Platin-Taxan-haltige Erstlinien-Chemotherapie und deren Ovarialkarzinom eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufweist (HRD Testung siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Mammakarzinom:
• +Mammakarzinom
• -Adenokarzinom des Pankreas:
• +Adenokarzinom des Pankreas
• -Ovarialkarzinom neu diagnostiziert, nach platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie:
• -
• +Ovarialkarzinom neu diagnostiziert, nach platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie (Monotherapie):
• +Ovarialkarzinom neu diagnostiziert, nach Platin-Taxan-haltiger Erstlinien-Chemotherapie (Kombinationstherapie mit Bevacizumab):
• +Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza muss bestätigt sein, dass bei der Patientin entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere HRD mit genomischer Instabilität vorliegt. Der Nachweis einer HRD mit genomischer Instabilität muss mit einer validierten Testmethode erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Kombinationstherapie mit Bevacizumab
• +Die Dosierung von Bevacizumab beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen (gemäss PAOLA-1-Studie, siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit).
• +
• -Neu diagnostiziertes Ovarialkarzinom nach Erstlinien-Chemotherapie:
• -Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem BRCA-mutiertem high-grade serösem Ovarialkarzinom kann die Behandlung über einen Zeitraum von 2 Jahren bzw. bis zur Tumorprogression fortgesetzt werden. Bei Patientinnen, die sich nach 2 Jahren in kompletter Remission befinden (kein radiologischer Tumornachweis), sollte die Therapie beendet werden. Patientinnen mit nachweisbarer Erkrankung nach 2 Jahren, bei denen nach Meinung des behandelnden Arztes ein weiterer Nutzen durch eine Fortführung der Therapie zu erwarten ist, können auch länger als 2 Jahre behandelt werden.
• -Rezidiviertes platin-sensitives Ovarialkarzinom, HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom und metastasiertes Pankreaskarzinom:
• +Erhaltungstherapie bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem high-grade serösem Ovarialkarzinom nach Erstlinien-Chemotherapie:
• +Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem high-grade serösem Ovarialkarzinom kann die Behandlung mit Lynparza über einen Zeitraum von 2 Jahren bzw. bis zur Tumorprogression fortgesetzt werden. Bei Patientinnen, die sich nach 2 Jahren in kompletter Remission befinden (kein radiologischer Tumornachweis), sollte die Therapie beendet werden. Patientinnen mit nachweisbarer Erkrankung nach 2 Jahren, bei denen nach Meinung des behandelnden Arztes ein weiterer Nutzen durch eine Fortführung der Therapie zu erwarten ist, können auch länger als 2 Jahre behandelt werden.
• +Bevacizumab kann für eine maximale Dauer von 15 Monaten verabreicht werden (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit).
• +Rezidiviertes platin-sensitives Ovarialkarzinom, HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom, und metastasiertes Pankreaskarzinom:
• +Lungenembolie
• +In der PAOLA-1-Studie wurden venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Lungenembolien, im Olaparib/Bevacizumab Arm häufiger (5%) beobachtet als im Placebo/Bevacizumab Arm (2%) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome venöser Thrombosen und Lungenembolien überwacht und entsprechend behandelt werden.
• +Kombinationstherapie mit Bevacizumab
• +Bei der Anwendung von Lynparza in Kombination mit Bevacizumab muss die Fachinformation von Bevacizumab für weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 2095 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (63%), Erbrechen (36%), Diarrhö (26%), Dyspepsie (13%), Fatigue (57%), Kopfschmerzen (17%), Dysgeusie (16%), verminderter Appetit (22%), Schwindel (13%), Anämie (36%), Neutropenie (15%), Thrombozytopenie (11%), Leukozytopenie (12%), Husten (15%), Dyspnoe (15%) und Schmerzen im Oberbauch (11%).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Frequenz und dann nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 2351 Patienten mit soliden Tumoren, welche mit Lynparza als Monotherapie behandelt wurden.
• +Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 2351 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (60%), Erbrechen (34%), Diarrhö (25%), Dyspepsie (12%), Fatigue (55%), Kopfschmerzen (16%), Dysgeusie (15%), verminderter Appetit (23%), Schwindel (12%), Anämie (37%), Neutropenie (15%), Thrombozytopenie (11%), Leukozytopenie (11%), Husten (15%) und Dyspnoe (14%).
• +Für Lynparza in Kombination mit Bevacizumab zeigten sich basierend auf Daten von 535 Patienten die folgenden erwähnenswerten Unterschiede im Sicherheitsprofil im Vergleich zu Lynparza Monotherapie: höhere Raten unerwünschter Wirkungen von Grad ≥3 (58% vs. 42%), schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (31% vs. 23%) sowie unerwünschter Wirkungen die zum Abbruch (20% vs. 9%), Unterbruch (54% vs. 40%) oder Dosisreduktion (41% vs. 21%) der Behandlung führten. Wesentliche Unterschiede mit höheren Raten für Lynparza in Kombination mit Bevacizumab zeigten sich für Bluthochdruck (46% vs. 3%; Grad ≥3 19% vs. 1%; schwerwiegend 9% vs. 0%). Darüber hinaus wurden unter der Kombination häufiger Grad ≥3 Schleimhautentzündungen (1.1% vs. 0) und Grad ≥3 Proteinurie (0.9% vs. 0.3%) beobachtet.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden für Lynparza als Monotherapie berichtet und sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Frequenz und dann nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Sehr häufig: Anämiea (36%; Grad ≥3: 16%), Neutropeniea (15%; Grad ≥3: 6,0%), Thrombozytopeniea (11%, Grad ≥3: 2,6%), Leukozytopeniea (12%; Grad ≥3: 3,2%)
• -Häufig: Lymphozytopeniea
• -Gelegentlich: Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens
• +Sehr häufig: Anämiea (37%; Grad ≥3: 17%), Neutropeniea (15%; Grad ≥3: 6,0%), Thrombozytopeniea (11%, Grad ≥3: 2,8%), Leukozytopeniea (11%; Grad ≥3: 3,0%).
• +Häufig: Lymphozytopeniea.
• +Gelegentlich: Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens.
• -Häufig: Rasha
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeita, Dermatitisa
• +Häufig: Rasha.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeita, Dermatitisa.
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (22%; Grad ≥3: 0,7%)
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (23%; Grad ≥3: 0,7%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (17%; Grad ≥3: 0,3%), Dysgeusie (16%; Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (13%; Grad ≥3: 0,2%)
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%; Grad ≥3: 0,3%), Dysgeusie (15%; Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (12%; Grad ≥3: 0,2%).
• -Sehr häufig: Hustena (15%, Grad ≥3: 0,1%), Dyspnoea (15%; Grad ≥3: 1,3%)
• +Sehr häufig: Hustena (15%, Grad ≥3: 0,1%), Dyspnoea (14%; Grad ≥3: 1,5%).
• +Gelegentlich: Pneumonitisa.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Lungenembolie.
• -Sehr häufig: Übelkeit (63%; Grad ≥3: 1,6%), Erbrechen (36%; Grad ≥3: 2,0%), Diarrhö (26%; Grad ≥3: 1,3%), Dyspepsie (13%; Grad ≥3: keine Angaben) und Schmerzen im Oberbauch (11%, Grad ≥3: 0,1%)
• -Häufig: Stomatitisa
• +Sehr häufig: Übelkeit (60%; Grad ≥3: 1,6%), Erbrechen (34%; Grad ≥3: 2,0%), Diarrhö (25%; Grad ≥3: 1,3%) und Dyspepsie (12%; Grad ≥3: keine Angaben).
• +Häufig: Schmerzen im Oberbauch und Stomatitisa.
• -Häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt unten)
• +Häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt unten).
• -Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (57%; Grad ≥3: 5,5%)
• -a Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Anämie makrozytär, Erythropenie, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, normochrome Anämie, normochrome normozytäre Anämie, normozytäre Anämie und Anzahl der roten Blutkörperchen verringert; Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Agranulozytose, febrile Neutropenie, Granulozytenzahl vermindert, Granulozytopenie, idiopathische Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Neutrophilenzahl verringert; Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Blutplättchenzahl verringert, Blutplättchenproduktion verringert, Thrombokrit verringert und Thrombozytopenie; Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert; Lymphozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: B-Lymphozytenzahl und Lymphozytenzahl verringert, Lymphopenie und B-Lymphozytenzahl verringert; Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten; Hautausschlag schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: exfoliativer Hautausschlag, generalisiertes Erythem, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und pruritischer Hautausschlag; Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit; Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis, allergische Dermatitis und exfoliative Dermatitis; Dyspnoe schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dyspnoe und Anstrengungsdyspnoe; Stomatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Aphthöses Ulkus, Mundgeschwür und Stomatitis.
• +Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (55%; Grad ≥3: 5,3%).
• +a Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Anämie makrozytär, Erythropenie, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, normochrome Anämie, normochrome normozytäre Anämie, normozytäre Anämie und Anzahl der roten Blutkörperchen verringert; Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Agranulozytose, febrile Neutropenie, Granulozytenzahl vermindert, Granulozytopenie, idiopathische Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Neutrophilenzahl verringert; Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Blutplättchenzahl verringert, Blutplättchenproduktion verringert, Thrombokrit verringert und Thrombozytopenie; Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert; Lymphozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: B-Lymphozytenzahl und Lymphozytenzahl verringert, Lymphopenie und B-Lymphozytenzahl verringert; Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten; Hautausschlag schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: exfoliativer Hautausschlag, generalisiertes Erythem, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und pruritischer Hautausschlag; Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit; Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis, allergische Dermatitis und exfoliative Dermatitis; Dyspnoe schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dyspnoe und Anstrengungsdyspnoe; Stomatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Aphthöses Ulkus, Mundgeschwür und Stomatitis; Pneumonitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung.
• -Anämie war die häufigste unerwünschte Wirkung von CTCAE-Grad ≥3 in klinischen Studien (16%), deren erstes Auftreten im Allgemeinen in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. In klinischen Studien mit Olaparib Tabletten erhielten 20,9% der mit Olaparib behandelten Patienten eine Bluttransfusion, 22,3% eine Behandlung mit einem anti-anämischen Arzneimittel und 3,9% eine Behandlung mit einem Erythropoese-stimulierenden Arzneimittel. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels nachgewiesen. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 20% beim Hämoglobinspiegel, 20% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 5% bei der Thrombozytenzahl, 30% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
• -Die Häufigkeit der Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrig oder normal bei Baseline über die obere Normgrenze lag bei ca. 55%. Die Werte schienen sich nach Absetzen von Olaparib zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen nach sich zu ziehen.
• +Anämie war die häufigste unerwünschte Wirkung von CTCAE-Grad ≥3 in klinischen Studien (17%), deren erstes Auftreten im Allgemeinen in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. In klinischen Studien mit Olaparib Tabletten erhielten 20,9% der mit Olaparib behandelten Patienten eine Bluttransfusion, 22,3% eine Behandlung mit einem anti-anämischen Arzneimittel und 3,9% eine Behandlung mit einem Erythropoese-stimulierenden Arzneimittel. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels nachgewiesen.
• +Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza Monotherapie betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 23% beim Hämoglobinspiegel, 19% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 6% bei der Thrombozytenzahl, 29% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
• +Die Häufigkeit der Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrig oder normal bei Baseline über die obere Normgrenze lag bei ca. 58%. Die Werte schienen sich nach Absetzen von Olaparib zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen nach sich zu ziehen.
• -In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit des Anstiegs des Kreatininwertes im Blut um 1 CTCAE-Grad (>ULN to 1,5 ULN) ca. 40% und um ≥2 CTCAE-Grade (>1,5x ULN bis 5 ULN) ca. 10% im Vergleich zu Baseline (ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert). Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg bis zu 23% im Vergleich zu Baseline. Dieser blieb über die Zeit konsistent und ging nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück, ohne ersichtliche klinische Folgeerkrankungen. 90% der Patienten hatten einen CTCAE-Grad 0 bei Baseline und 10% einen CTCAE-Grad 1 bei Baseline.
• +In klinischen Studien mit Lynparza Monotherapie betrug die Häufigkeit des Anstiegs des Kreatininwertes im Blut um 1 CTCAE Grad (>ULN bis 1,5 ULN) ca. 77% und um ≥2 CTCAE-Grade (>1,5x ULN bis 5 ULN) ca. 15% im Vergleich zu Baseline (ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert). Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg bis zu 23% im Vergleich zu Baseline. Dieser blieb über die Zeit konsistent und ging nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück, ohne ersichtliche klinische Folgeerkrankungen. 92% der Patienten hatten einen CTCAE-Grad 0 bei Baseline und 7% einen CTCAE-Grad 1 bei Baseline.
• -In der Studie zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p<0,0001; Median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo; der mediane Beobachtungszeitraum erstreckte sich sowohl im Olaparib- als auch im Placebo-Arm über 41 Monate. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt.
• -Zum Zeitpunkt der Analyse waren im Kontrollarm 55 / 260 Patienten (21,2%) im Olaparib-Arm und 27 / 131 Patienten (20,6%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
• +In der Studie zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p< 0,0001; Median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo; der mediane Beobachtungszeitraum erstreckte sich sowohl im Olaparib- als auch im Placebo-Arm über 41 Monate. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt.
• +Zum Zeitpunkt der Analyse waren 55 / 260 Patienten (21,2%) im Olaparib-Arm und 27 / 131 Patienten (20,6%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
• +Neu diagnostiziertes fortgeschrittenes Ovarialkarzinom nach platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie; Olaparib in Kombination mit Bevacizumab (PAOLA-1-Studie)
• +PAOLA-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie von Lynparza (300 mg [2 x 150 mg Tabletten] zweimal täglich) in Kombination mit Bevacizumab (15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion) mit derjenigen von Placebo plus Bevacizumab bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem (FIGO-Stadium IIIB-IV, FIGO Klassifikation 1988) high-grade serösem (96%) oder endometrioidem (2%) Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom. In der Studie wurde kein Olaparib-Monotherapie-Arm mitgeführt.
• +In der Studie wurden 806 Patientinnen (2:1-Randomisierung: 537 Olaparib/Bevacizumab: 269 Placebo/Bevacizumab) randomisiert, bei denen nach Abschluss einer Erstlinienbehandlung mit kombinierter Platin-Taxan-Chemotherapie und Bevacizumab kein Tumor nachweisbar war (no evidence of disease – NED) oder sich in Voll- (CR) oder Teilremission (PR) befanden. Die Patientinnen wurden nach ihrem Behandlungsergebnis auf die Erstlinientherapie (Zeitpunkt und Ergebnis der zytoreduktiven Operation und Ansprechen auf die Platin-Taxan-Chemotherapie) und nach dem tBRCAm-Status stratifiziert. Der tBRCAm-Status wurde prospektiv mit einem lokalen Test ermittelt. Während der Erhaltungstherapie führten die Patientinnen die Behandlung mit Bevacizumab fort; die Behandlung mit Lynparza wurde frühestens 3 und spätestens 9 Wochen nach Verabreichung der letzten Chemotherapie-Dosis eingeleitet. Die Behandlung mit Lynparza wurde über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren bzw. bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Patientinnen, die nach Meinung des behandelnden Arztes weiteren Nutzen aus der fortgesetzten Behandlung ziehen konnten, konnten über 2 Jahre hinaus weiterbehandelt werden. Die Behandlung mit Bevacizumab erstreckte sich über insgesamt maximal 15 Monate. Dies schliesst den Zeitraum der Verabreichung zusammen mit der Chemotherapie und während der Erhaltungstherapie ein.
• +Patienten mit aktiver Herz-Kreislauf-Erkrankung, Anzeichen von Blutungsdiathese oder signifikanter Koagulopathie sowie Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem klinischen Verdacht auf Hirnmetastasen oder Rückenmarkkompression waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale zwischen den beiden Armen waren im Allgemeinen ausgewogen. Das mediane Alter der Gesamtpopulation lag bei 61 Jahren. In beiden Armen hatten die meisten Patientinnen (70%) einen ECOG-Allgemeinzustand von 0, 30% von 1. Bei 86% der Patientinnen war der Primärtumor ein Ovarialkarzinom. Die meisten Patientinnen wurden im FIGO-Stadium IIIC diagnostiziert (63%), 30% hatten eine Erkrankung im Stadium IV. Alle bis auf eine Patientin hatten in der Erstlinie eine Platin-Taxan-Therapie und Bevacizumab erhalten. 51% der Patientinnen hatten eine primäre Debulking-Operation, 42% eine Intervall-Debulking Operation und 7% hatten keine Debulking Operation. Die Patientinnen wurden unabhängig vom Ergebnis der Tumoroperation in die Studie eingeschlossen: 65% der Patientinnen hatten nach einer initialen oder Intervall-Debulking-Operation eine komplette Zytoreduktion erreicht und 35% der Patientinnen hatten eine residuelle makroskopische Erkrankung. Nach der Erstlinienbehandlung zeigten 78% der Patientinnen ein vollständiges Ansprechen bzw. keine Anzeichen einer Krankheit und 22% zeigten ein partielles Ansprechen.
• +Die mediane Dauer der Behandlung mit Lynparza belief sich auf 17,3 Monate; Placebo wurde über 15,6 Monate verabreicht. Die mediane Dauer der Therapie mit Bevacizumab nach der Randomisierung betrug 11,0 Monate im Lynparza-Arm und 10,4 Monate im Placebo-Arm.
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und Progression – bestimmt anhand der modifizierten RECIST-Kriterien 1.1 – oder Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS) und die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder bis zum Tod (PFS2). Tumorbeurteilungen nach RECIST 1.1 fanden zu Studienbeginn und in 24-Wochen-Abständen (CT/MRT nach 12 Wochen bei klinischer oder CA-125-Progression) über bis zu 42 Monate bzw. bis zur objektiven radiologischen Tumorprogression statt. Beim PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit in der Olaparib-Arm 22,7 Monate und im Placebo-Arm 24,0 Monate.
• +In der Gesamtstudienpopulation zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Bevacizumab gegenüber Placebo/Bevacizumab (HR 0,59; 95%-KI 0.49-0.72, p<0,0001 mit einem Median von 22,1 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12 und 24 Monaten progressionsfrei waren, 78% und 46% für Olaparib/Bevacizumab versus 66% und 28% für Placebo/Bevacizumab. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. Subgruppenanalysen ergaben, dass ein klinischer PFS Nutzen auf Patienten beschränkt war, deren Tumor entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufwies. Die Wirksamkeitsergebnisse der Biomarker-Subgruppenanalyse sind in Tabelle 1 dargestellt. Während der tBRCA Mutationsstatus lokal ermittelt wurde und zum Zeitpunkt der Randomisierung vorlag, wurde der HRD-Status für vorab spezifizierte Analysen aus verfügbaren Tumorproben retrospektiv zentral getestet. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.
• +Tabelle 1: PFS Biomarker-Subgruppenanalyse – PAOLA-1
• +Subgruppe Olaparib/ Bevacizumab (N=537) Placebo/ Bevacizumab (N=269)
• +tBRCA Mutationsstatusa
• +tBRCAm
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%) 44/161 (27) 48/80 (60)
• +Medianes PFS (Monate) 37.2 22.0
• +HR (95% KI) 0.34 (0.23, 0.51)
• +Non-tBRCAm
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%) 236/376 (63) 146/189 (77)
• +Medianes PFS (Monate) 18.9 16.0
• +HR (95% KI) 0.70 (0.57, 0.86)
• +HRD Statusb, c
• +HRD positiv (GIS ≥42) und/oder tBRCAm
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%) 87/255 (34) 92/132 (70)
• +Medianes PFS (Monate) 37.2 17.7
• +HR (95% KI) 0.33 (0.25, 0.45)
• +HRD positiv (GIS ≥42) non-tBRCAm
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%) 43/97 (44) 40/55 (73)
• +Medianes PFS (Monate) 28.1 16.6
• +HR (95% KI) 0.43 (0.28, 0.66)
• +HRD negativ (GIS< 42)
• +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patientinnen (%) 145/192 (76) 66/85 (78)
• +Medianes PFS (Monate) 16.6 16.2
• +HR (95% KI) 1.00 (0.75, 1.35)
• +
• +a Bei den angegebenen tBRCAm-Ergebnissen handelt es sich um lokal ermittelte Ergebnisse welche bei der Randomisierung vorlagen. Die Ergebnisse des Myriad-Tests, der nach Randomisierung durchgeführt wurde, sind hier als Referenz aufgeführt. In der tBRCAm-randomisierten Subgruppe (235/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 37,2 Monate versus 18,8 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0.28, 95% KI 0.19, 0.42). In der non-tBRCAm-randomisierten Subgruppe (520/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 18,2 Monate versus 16,4 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0.77, 95% KI 0.62, 0.96).
• +b Bei 142 Patientinnen war der HRD Status unbekannt (Gestrichen/fehlgeschlagen/fehlend)
• +c Der HRD-Status wurde nach der Randomisierung mit dem Myriad myChoice®-Test gemessen, wobei das Vorhandensein von BRCAm oder GIS ≥42 als positives Ergebnis definiert wurde.
• +GIS = Genomic Instability Score
• +Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der PFS2 Interimsdaten 39%, 196/537 Patientinnen (36,5%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 119/269 Patientinnen (44,2%) im Placebo/Bevacizumab-Arm hatten ein PFS2 Ereignis (HR 0.86, 95% KI 0.69-1.09).
• +Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der OS-Interimsdaten 26%; 139/537 Patientinnen (25,9%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 70/269 Patientinnen (26,0%) im Placebo/Bevacizumab-Arm waren verstorben (HR 1.01, 95% KI 0.76-1.36). Das mediane OS war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
• -Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72, p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Die Daten zum vorläufigen OS waren unreif. Nur bei 24% der Patientinnen traten Ereignisse auf (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht). Bei den mit Olaparibbehandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53) beobachtet.
• +Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72, p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Die Daten zum vorläufigen OS waren unreif. Nur bei 24% der Patientinnen traten Ereignisse auf (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53) beobachtet.
• -Mutagenität
• -Olaparib zeigte kein mutagenes Potenzial, erwies sich jedoch in Säugetierzellen in vitro als klastogen. Bei oraler Verabreichung an Ratten induzierte Olaparib Mikronuklei im Knochenmark. Diese Klastogenität steht mit der bekannten Pharmakologie von Olaparib im Einklang und lässt auf ein Potenzial für genotoxische Wirkungen beim Menschen schliessen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Embryofötale Toxizität
• -Olaparib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität oder Spermatogenese männlicher Ratten. In einer Studie zur weiblichen Fertilität an Ratten wurde bei einigen Tieren eine verlängerte Brunst beobachtet. Die Paarungsleistung und die Fertilität waren jedoch nicht betroffen. Das embryonale und fötale Überleben war in dieser Studie beeinträchtigt. In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratten verursachte Olaparib in Dosismengen, die keine signifikante mütterliche Toxizität induzierten, verringertes embryofötales Überleben, verringertes fötales Gewicht und fötale Entwicklungsstörungen (darunter viszerale und skelettale Anomalien sowie gravierende Augen- und Wirbel-/Rippenfehlbildungen).
• +Mutagenität
• +Olaparib zeigte kein mutagenes Potenzial, erwies sich jedoch in Säugetierzellen in vitro als klastogen. Bei oraler Verabreichung an Ratten induzierte Olaparib Mikronuklei im Knochenmark. Diese Klastogenität steht mit der bekannten Pharmakologie von Olaparib im Einklang und lässt auf ein Potenzial für genotoxische Wirkungen beim Menschen schliessen.
• +Reproduktionstoxizität
• +Olaparib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität oder Spermatogenese männlicher Ratten. In einer Studie zur weiblichen Fertilität an Ratten wurde bei einigen Tieren eine verlängerte Brunst beobachtet. Die Paarungsleistung und die Fertilität waren jedoch nicht betroffen. Das embryonale und fötale Überleben war in dieser Studie beeinträchtigt. In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratten verursachte Olaparib in Dosismengen, die keine signifikante mütterliche Toxizität induzierten, verringertes embryofötales Überleben, verringertes fötales Gewicht und fötale Entwicklungsstörungen (darunter viszerale und skelettale Anomalien sowie gravierende Augen- und Wirbel-/Rippenfehlbildungen).
• -Nicht über 30 °C, in der Originalverpackung und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
• +Nicht über 30°C, in der Originalverpackung und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
• -66745 (Swissmedic).
• +66745 (Swissmedic)
• -Mai 2020.
• +September 2020