• +Stomatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Aphthöses Ulkus, Mundgeschwür und Stomatitis;
• +Dyspnoe schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dyspnoe und Anstrengungsdyspnoe;
• -Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis und allergische Dermatitis;
• -Dyspnoe schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dyspnoe und Anstrengungsdyspnoe;
• -Stomatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Aphthöses Ulkus, Mundgeschwür und Stomatitis.
• +Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis und allergische Dermatitis.
• -PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-) Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen.
• -Normalerweise werden diese DNA-Doppelstrangbrüche mittels homologer Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen mit einer direkten oder indirekten Rolle in der HRR) können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mittels HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
• +PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-) Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. Normalerweise werden diese DNA-Doppelstrangbrüche mittels homologer Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1 / 2 oder anderen Genen mit einer direkten oder indirekten Rolle in der HRR) können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mittels HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
• -Die finale OS-Analyse wurde nach einer medianen Beobachtungsdauer von ca. 5,5 Jahren bei 61% Datenreife (03. Februar 2020) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 116/196 Patienten (59%) im Olaparib-Arm und 65/99 Patienten (66%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 51,7 Monate im Olaparib-Arm und 38,8 Monate im Kontrollarm, HR 0,74 (95%-KI 0,54-1,00; statistisch nicht signifikant). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,48) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0,51; 95%-KI 0,39-0,68) beobachtet.
• +Bei der finalen OS-Analyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von ca. 5,5 Jahren bei 61% Datenreife (03. Februar 2020) waren 116/196 Patienten (59%) im Olaparib-Arm und 65/99 Patienten (66%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 51,7 Monate im Olaparib-Arm und 38,8 Monate im Kontrollarm, HR 0,74 (95%-KI 0,54-1,00; statistisch nicht signifikant). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,48) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0,51; 95%-KI 0,39-0,68) beobachtet.
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (BICR) gemäss modifizierten RECIST -Kriterien 1.1, oder bis zum Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten u.a. Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DoR). Die Tumore der Patienten wurden zu Baseline und danach über 40 Wochen alle 8 Wochen beurteilt. Anschliessend erfolgte die Beurteilung alle 12 Wochen relativ zum Zeitpunkt der Randomisierung bis zur objektiven, radiologisch festgestellten Krankheitsprogression. Bei der primären Analyse des PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 9,1 Monate im Olaparib-Arm und 3,8 Monate im Placebo-Arm. Bei der Zwischenanalyse des OS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 13,4 Monate im Olaparib-Arm und 12,5 Monate im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 31,3 Monate im Olaparib-Arm und 23,9 Monate im Placebo-Arm (siehe unten).
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (BICR) gemäss modifizierten RECIST-Kriterien 1.1, oder bis zum Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten u.a. Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DoR). Die Tumore der Patienten wurden zu Baseline und danach über 40 Wochen alle 8 Wochen beurteilt. Anschliessend erfolgte die Beurteilung alle 12 Wochen relativ zum Zeitpunkt der Randomisierung bis zur objektiven, radiologisch festgestellten Krankheitsprogression. Bei der primären Analyse des PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 9,1 Monate im Olaparib-Arm und 3,8 Monate im Placebo-Arm. Bei der Zwischenanalyse des OS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 13,4 Monate im Olaparib-Arm und 12,5 Monate im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 31,3 Monate im Olaparib-Arm und 23,9 Monate im Placebo-Arm (siehe unten).