• +Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem HER2-negativem Mammakarzinom mit gBRCA-Mutation, die zuvor mit Anthracyclin und einem Taxan (sofern nicht kontraindiziert) entweder in neoadjuvanter, adjuvanter oder metastasierter Situation behandelt wurden. Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem Brustkrebs sollen unter angemessener vorangehender endokriner Therapie einen Progress gezeigt haben, oder für eine endokrine Behandlung als ungeeignet angesehen werden.
• +Patienten mit gBRCA-mutiertem HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom:
• +Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza Filmtabletten muss bestätigt sein, dass beim Patienten eine gBRCA-Mutation vorliegt. Der gBRCA-Mutationsstatus (gBRCAm) sollte von einem erfahrenen Labor mit einer validierten Testmethode bestimmt werden.
• -Bei Patienten, die Lynparza erhielten, wurde hämatologische Toxizität beobachtet, darunter Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Die Behandlung mit Lynparza darf erst begonnen werden, wenn sich der Patient von der hämatologischen Toxizität einer früheren Chemotherapie erholt hat (Konzentration von Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophile innerhalb des Normbereichs oder entsprechend Grad 1 nach CTCAE). Ein grosses Blutbild zu Beginn der Behandlung, gefolgt von monatlichem Monitoring in den ersten 12 Behandlungsmonaten und anschliessend in regelmässigen Abständen, wird empfohlen. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die Lynparza erhielten, wurde hämatologische Toxizität beobachtet, darunter Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Die Behandlung mit Lynparza darf erst begonnen werden, wenn sich der Patient von der hämatologischen Toxizität einer früheren Chemotherapie erholt hat (Konzentration von Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophile innerhalb des Normbereichs oder entsprechend Grad 1 nach CTCAE). Ein grosses Blutbild zu Beginn der Behandlung, gefolgt von monatlichem Monitoring in den ersten 12 Behandlungsmonaten und anschliessend in regelmässigen Abständen, wird empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wenn eine Patientin während der Therapie mit Lynparza schwanger wird, soll sie über das potenzielle Risiko für den Fötus und das Risiko eines Aborts informiert werden.
• +Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten während der Therapie mit Lynparza schwanger wird, soll sie über das potenzielle Risiko für den Fötus und das Risiko eines Aborts informiert werden.
• +Basierend auf Erkenntnissen aus genetischen Toxizitäts- und Reproduktionsstudien in Tieren, müssen männliche Patienten während der Therapie sowie in den 3 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis Lynparza eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau haben. Männliche Patienten dürfen während der Therapie und in den 3 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis Lynparza kein Sperma spenden.
• +
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (23%; Grad ≥3 0,6%).
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (23%; Grad ≥3 0,6%)
• -Sehr häufig: Übelkeit (62%; Grad ≥3 2,0%), Erbrechen (36%; Grad ≥3 2,5%), Diarrhö (25%; Grad ≥3 1,3%), Dyspepsie (13%; Grad ≥3 keine Angaben).
• -Häufig: Stomatitis, Schmerzen im Oberbauch.
• +Sehr häufig: Übelkeit (62%; Grad ≥3 2,0%), Erbrechen (36%; Grad ≥3 2,5%), Diarrhö (25%; Grad ≥3 1,3%), Dyspepsie (13%; Grad ≥3 keine Angaben)
• +Häufig: Stomatitis, Schmerzen im Oberbauch
• -Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (57%; Grad ≥3 6,1%).
• +Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (57%; Grad ≥3 6,1%)
• -Die Studie verglich die Wirksamkeit der Lynparza-Erhaltungstherapie [300 mg (2x 150 mg Filmtabletten) zweimal täglich], angewendet bis zur Progression, mit Placebo. Teilnehmerinnen waren 295 Patientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (Randomisierung im Verhältnis 2:1 = 196 zu Olaparib und 99 zu Placebo), die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Alle Patientinnen wiesen bei Baseline eine Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) auf.
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) in Version 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder bis zum Tod (PFS2), das Gesamtüberleben (OS), die Zeit von der Randomisierung bis zum Abbruch der Behandlung oder bis zum Tod (TDT), die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Krebs-Folgetherapie oder bis zum Tod (TFST), die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten Krebs-Folgetherapie oder bis zum Tod (TSST) sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL).
• -Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72, p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Die Daten zum vorläufigen OS waren unreif. Nur bei 24% der Patientinnen traten Ereignisse auf (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53) beobachtet.
• +Die Studie verglich die Wirksamkeit der Lynparza-Erhaltungstherapie [300 mg (2× 150 mg Filmtabletten) zweimal täglich], angewendet bis zur Progression, mit Placebo. Teilnehmerinnen waren 295 Patientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (Randomisierung im Verhältnis 2:1 = 196 zu Olaparib und 99 zu Placebo), die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Alle Patientinnen wiesen bei Baseline eine Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) auf.
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) in Version 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder bis zum Tod (PFS2), das Gesamtüberleben (OS), die Zeit von der Randomisierung bis zum Abbruch der Behandlung oder bis zum Tod (TDT), die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Krebs-Folgetherapie oder bis zum Tod (TFST), die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten Krebs-Folgetherapie oder bis zum Tod (TSST).
• +Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparibbehandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72, p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Die Daten zum vorläufigen OS waren unreif. Nur bei 24% der Patientinnen traten Ereignisse auf (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53) beobachtet.
• -In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza Kapseln [400 mg (8x 50 mg Kapseln) zweimal täglich] bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST 1.0.-Kriterien. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) und krankheitsbedingte Symptome. Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.
• +In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza Kapseln [400 mg (8x 50 mg Kapseln) zweimal täglich] bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST 1.0.-Kriterien. Sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival). Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.
• +OlympiAD (Studie D0819C00003) bei Patienten mit HER2-negativem metastatischem Mammakarzinom mit Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm)
• +Die Studie war eine randomisierte, offene, kontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Olaparib [300 mg (2× 150 mg Filmtabletten)], zweimal täglich eingenommen bis zur Progression, mit einem Kontrollarm, in dem eine vom Arzt ausgewählte Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin) verabreicht wurde. In der Studie wurden 302 Patienten mit HER2-negativem, metastatischem gBRCAm Mammakarzinom randomisiert, die zuvor bis zu zwei Linien einer Chemotherapie zur Behandlung der metastatischen Erkrankung erhalten hatten (Randomisierung im Verhältnis 2:1: 205 Patienten zu Olaparib und 97 zur Therapie nach Wahl des Arztes). Die Patienten wurden auf Grundlage der folgenden Kriterien stratifiziert: Erhalt einer früheren Chemotherapie bei metastatischem Mammakarzinom, Östrogenrezeptor(ER)- und/oder Progesteronrezeptor(PgR)-positiv gegenüber ER- und PgR-negativ, sowie frühere Platintherapie bei Mammakarzinom. Der primäre Endpunkt war das PFS, das in einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Überprüfung (BICR) gemäss RECIST 1.1 beurteilt wurde. Wesentliche sekundäre Endpunkte waren PFS2, OS und objektive Ansprechrate (ORR).
• +Alle Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit Anthracyclin (sofern nicht kontraindiziert) und einem Taxan erhalten, entweder im (neo)adjuvanten oder metastatischen Setting. Eine vorherige Therapie mit Platin bei metastatischem Mammakarzinom war erlaubt, sofern es während der Platinbehandlung keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression gegeben hatte. Eine vorherige Therapie mit Platin im (neo)adjuvanten Setting war erlaubt, vorausgesetzt, die letzte Dosis wurde mindestens 12 Monate vor der Randomisierung verabreicht. Die Patienten durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Patienten mit Östrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-positiver Erkrankung müssen mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oder metastatisch) erhalten und während dieser Therapie eine Progression entwickelt haben oder eine Erkrankung gehabt haben, für die der behandelnde Arzt eine endokrine Therapie als ungeeignet einstufte. Bei den Patienten wurden bei Baseline und dann in den ersten 24 Wochen im Abstand von 6 Wochen, anschliessend alle 12 Wochen, bezogen auf das Datum der Randomisierung, bis zur objektiven radiologischen Krankheitsprogression Tumorbewertungen durchgeführt.
• +Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62/97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17.1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66; 1,23).
• -September 2018.
• +Dezember 2018.