• -Bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 31-50 ml/min) wird eine Lynparza Dosis von 200 mg (zwei 100 mg Filmtabletten) zweimal täglich empfohlen (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg am Tag). Die Anwendung von Lynparza wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) nicht empfohlen, da keine Studien zu Sicherheit und Wirksamkeit für diese Patienten vorliegen. Lynparza kann bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >51-80 ml/min) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 31-50 ml/min) wird eine Lynparza Dosis von 200 mg (zwei 100 mg Filmtabletten) zweimal täglich empfohlen (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg am Tag). Die Anwendung von Lynparza wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) nicht empfohlen, da keine Studien zu Sicherheit und Pharmakokinetik für diese Patienten vorliegen. Lynparza kann bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >51-80 ml/min) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Lynparza kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Lynparza bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten nicht untersucht wurden.
• +Lynparza kann bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A oder B) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Lynparza bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification C) wird nicht empfohlen, da Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patienten nicht untersucht wurden.
• -CYP3A4/5 sind die für die metabolische Clearance von Olaparib in erster Linie verantwortlichen Isoenzyme. Die gleichzeitige Verabreichung von Olaparib mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Itraconazol) führte zu einer Erhöhung der Cmax um 42% und zur Erhöhung der AUC um 170%. Darum wird die gleichzeitige Verwendung von Olaparib mit Itraconazol, sowie auch mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Clarithromycin, Indinavir und Saquinavir nicht empfohlen. Ebenfalls ist die gleichzeitige Einnahme von Olaparib mit Protease-Inhibitoren, welche durch Ritonavir oder Cobicistat verstärkt werden, nicht empfohlen.
• +CYP3A4/5 sind die für die metabolische Clearance von Olaparib in erster Linie verantwortlichen Isoenzyme. Die gleichzeitige Verabreichung von Olaparib mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Itraconazol) führte zu einer Erhöhung der Cmax um 42% und zur Erhöhung der AUC um 170%. Darum wird die gleichzeitige Verwendung von Olaparib mit Itraconazol, sowie auch mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Telithromycin, Clarithromycin, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir und Telaprevir nicht empfohlen. Ebenfalls ist die gleichzeitige Einnahme von Olaparib mit Protease-Inhibitoren, welche durch Ritonavir oder Cobicistat verstärkt werden, nicht empfohlen.
• -Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 1826 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (64%), Erbrechen (36%), Diarrhö (26%), Dyspepsie (13%), Fatigue (57%), Kopfschmerzen (18%), Dysgeusie (16%), verminderter Appetit (23%), Schwindel (13%), Anämie (34%), Neutropenie (15%) Thrombozytopenie (10%), Husten (16%), Dyspnoe (15%) und Schmerzen im Oberbauch (11%).
• +Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 1826 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (64%), Erbrechen (36%), Diarrhö (26%), Dyspepsie (13%), Fatigue (57%), Kopfschmerzen (18%), Dysgeusie (16%), verminderter Appetit (23%), Schwindel (13%), Anämie (34%), Neutropenie (15%) Thrombozytopenie (10%), Leukozytopenie (10%), Husten (16%), Dyspnoe (15%) und Schmerzen im Oberbauch (11%).
• -Sehr häufig: Anämiea (34%; Grad ≥3: 16%), Neutropeniea (15%; Grad ≥3: 5,7%), Thrombozytopeniea (10%, Grad ≥3: 2,4%).
• -Häufig: Lymphozytopenie, Leukopeniea.
• +Sehr häufig: Anämiea (34%; Grad ≥3: 16%), Neutropeniea (15%; Grad ≥3: 5,7%), Thrombozytopeniea (10%, Grad ≥3: 2,4%), Leukozytopeniea (10%; Grad ≥3: 3,1%).
• +Häufig: Lymphozytopenie.
• -a Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Anämie makrozytär, Erythropenie, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, normochrome Anämie, normochrome normozytäre Anämie, normozytäre Anämie und Anzahl der roten Blutkörperchen verringert; Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Agranulozytose, febrile Neutropenie, Granulozytenzahl vermindert, Granulozytopenie, idiopathische Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Neutrophilenzahl verringert; Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Blutplättchenzahl verringert, Blutplättchenproduktion verringert, Thrombokrit verringert und Thrombozytopenie; Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert; Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten; Hautausschlag schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: exfoliativer Hautausschlag, generalisiertes Erythem, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und pruritischer Hautausschlag; Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit; Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis, allergische Dermatitis und exfoliative Dermatitis; Dyspnoe schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dyspnoe und Anstrengungsdyspnoe; Stomatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Aphthöses Ulkus, Mundgeschwür und Stomatitis.
• +a Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Anämie makrozytär, Erythropenie, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, normochrome Anämie, normochrome normozytäre Anämie, normozytäre Anämie und Anzahl der roten Blutkörperchen verringert; Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Agranulozytose, febrile Neutropenie, Granulozytenzahl vermindert, Granulozytopenie, idiopathische Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Neutrophilenzahl verringert; Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Blutplättchenzahl verringert, Blutplättchenproduktion verringert, Thrombokrit verringert und Thrombozytopenie; Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert; Lymphozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: B-Lymphozytenzahl und Lymphozytenzahl verringert, Lymphopenie und B-Lymphozytenzahl verringert; Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten; Hautausschlag schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: exfoliativer Hautausschlag, generalisiertes Erythem, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und pruritischer Hautausschlag; Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit; Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis, allergische Dermatitis und exfoliative Dermatitis; Dyspnoe schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dyspnoe und Anstrengungsdyspnoe; Stomatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Aphthöses Ulkus, Mundgeschwür und Stomatitis.
• -Die Studie verglich die Wirksamkeit der Lynparza-Erhaltungstherapie [300 mg (2× 150 mg Filmtabletten) zweimal täglich], angewendet bis zur Progression, mit Placebo. Teilnehmerinnen waren 295 Patientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (Randomisierung im Verhältnis 2:1 = 196 zu Olaparib und 99 zu Placebo), die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Alle Patientinnen wiesen bei Baseline eine Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) auf.
• +Die Studie verglich die Wirksamkeit der Lynparza-Erhaltungstherapie (300 mg [2× 150 mg Filmtabletten] zweimal täglich), angewendet bis zur Progression, mit Placebo. Teilnehmerinnen waren 295 Patientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (Randomisierung im Verhältnis 2:1 = 196 zu Olaparib und 99 zu Placebo), die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Alle Patientinnen wiesen bei Baseline eine Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) auf.
• -In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza Kapseln [400 mg (8x 50 mg Kapseln) zweimal täglich] bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST 1.0.-Kriterien. Sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival). Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.
• +In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza Kapseln (400 mg [8x 50 mg Kapseln] zweimal täglich) bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST 1.0.-Kriterien. Sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival). Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.
• -In einer vorab geplanten Subgruppenanalyse wurden Patientinnen mit BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom als diejenige Subgruppe ermittelt, die den grössten klinischen Nutzen aus der Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib zog. Es gab keine Strategie für multiples Testen in den Subgruppenanalysen, daher sind alle p-Werte als nominal zu betrachten.
• +In einer vorab geplanten Subgruppenanalyse wurden Patientinnen mit BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom als diejenige Subgruppe ermittelt, die den grössten klinischen Nutzen aus der Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib zog. Es gab keine Strategie für multiples Testen in den Subgruppenanalysen.
• -Die Studie war eine randomisierte, offene, kontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Olaparib [300 mg (2× 150 mg Filmtabletten)], zweimal täglich eingenommen bis zur Progression, mit einem Kontrollarm, in dem eine vom Arzt ausgewählte Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin) verabreicht wurde. In der Studie wurden 302 Patienten mit HER2-negativem, metastatischem gBRCAm Mammakarzinom randomisiert, die zuvor bis zu zwei Linien einer Chemotherapie zur Behandlung der metastatischen Erkrankung erhalten hatten (Randomisierung im Verhältnis 2:1: 205 Patienten zu Olaparib und 97 zur Therapie nach Wahl des Arztes). Die Patienten wurden auf Grundlage der folgenden Kriterien stratifiziert: Erhalt einer früheren Chemotherapie bei metastatischem Mammakarzinom, Östrogenrezeptor(ER)- und/oder Progesteronrezeptor(PgR)-positiv gegenüber ER- und PgR-negativ, sowie frühere Platintherapie bei Mammakarzinom. Der primäre Endpunkt war das PFS, das in einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Überprüfung (BICR) gemäss RECIST 1.1 beurteilt wurde. Wesentliche sekundäre Endpunkte waren PFS2, OS und objektive Ansprechrate (ORR).
• +Die Studie war eine randomisierte, offene, kontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Olaparib (300 mg [2× 150 mg Filmtabletten]), zweimal täglich eingenommen bis zur Progression, mit einem Kontrollarm, in dem eine vom Arzt ausgewählte Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin) verabreicht wurde. In der Studie wurden 302 Patienten mit HER2-negativem, metastatischem gBRCAm Mammakarzinom randomisiert, die zuvor bis zu zwei Linien einer Chemotherapie zur Behandlung der metastatischen Erkrankung erhalten hatten (Randomisierung im Verhältnis 2:1: 205 Patienten zu Olaparib und 97 zum Kontrollarm). Die Patienten wurden auf Grundlage der folgenden Kriterien stratifiziert: Erhalt einer früheren Chemotherapie bei metastatischem Mammakarzinom, Östrogenrezeptor(ER)- und/oder Progesteronrezeptor(PgR)-positiv gegenüber ER- und PgR-negativ, sowie frühere Platintherapie bei Mammakarzinom. Der primäre Endpunkt war das PFS, das in einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Überprüfung (BICR) gemäss RECIST 1.1 beurteilt wurde. Wesentliche sekundäre Endpunkte waren PFS2, OS und objektive Ansprechrate (ORR).
• -Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62/97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17.1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66; 1,23).
• +Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62/97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17,1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66; 1,23).
• -In vitro war die Plasmaproteinbindung von Olaparib dosisabhängig. Die gebundene Fraktion betrug ca. 91% bei 1 μg/ml und ging auf 82% bei 10 μg/ml bzw. 70% bei 40 μg/ml zurück. In Lösungen aufgereinigter Proteine betrug die an Albumin gebundene Fraktion von Olaparib ungefähr 56%. Diese war von den Olaparib-Konzentrationen unabhängig. Unter Verwendung des gleichen Tests betrug die an das saure Alpha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29% bei 10 μg/ml mit einer Tendenz zu abnehmender Bindung bei höheren Konzentrationen.
• +In vitro war die Plasmaproteinbindung von Olaparib dosisabhängig. Die gebundene Fraktion betrug ca. 91% bei 1 μg/ml und ging auf 82% bei 10 μg/ml bzw. 70% bei 40 μg/ml zurück. In Lösungen gereinigter Proteine betrug die an Albumin gebundene Fraktion von Olaparib ungefähr 56%. Diese war von den Olaparib-Konzentrationen unabhängig. Unter Verwendung des gleichen Tests betrug die an das saure Alpha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29% bei 10 μg/ml mit einer Tendenz zu abnehmender Bindung bei höheren Konzentrationen.
• -Nach einer Einzeldosis von 14C-Olaparib wurden etwa 86% der Radioaktivität innerhalb von 7 Tagen in den Ausscheidungen wiedergefunden: etwa 44% im Urin und etwa 42% im Stuhl. Der Grossteil des Wirkstoffs wurde metabolisiert ausgeschieden.
• +Nach einer Einzeldosis von 14C-Olaparib wurden etwa 86% der Radioaktivität innerhalb von 7 Tagen in den Ausscheidungen wiedergefunden: etwa 44% im Urin und etwa 42% im Stuhl. Der Grossteil des Wirkstoffs wurde in metabolisierter Form ausgeschieden.
• -Leichte Leberfunktionsstörung
• -Nachdem Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (basierend auf dem Child-Pugh Score) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 15% und die Cmax um 13% verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es liegen keine Daten für Patienten mit moderaten oder schweren Leberfunktionsstörungen vor.
• +Leichte und mittelschwere Leberfunktionsstörung
• +Nachdem Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 15% und die Cmax um 13% verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion; bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification B) erhöhte sich die AUC um 8% und Cmax sank um 13%. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Es liegen keine Daten für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor (Child-Pugh classification C).