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Home - Fachinformation zu Zejula 100 mg - Änderungen - 02.04.2021
76 Änderungen an Fachinfo Zejula 100 mg
  • -Niraparib (als Tosylat-Monohydrat).
  • +Niraparib (als Tosylat-Monohydrat)
  • -Lactose-Monohydrat, Farbstoff: Brillantblau (E133), Erythrosin (E127), Tartrazin (E102) und andere Hilfsstoffe für Kapseln.
  • +Lactose-Monohydrat, Farbstoff: Brillantblau (E133), Erythrosin (E127), Tartrazin (E102), Titandioxid (E171) und andere Hilfsstoffe für Kapseln.
  • -Zejula ist indiziert für die Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit einem Platin-sensitiven, rezidivierenden primären epithelialen serösen high-grade (hochgradig entdifferenzierten) Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom. Die Patientin muss vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben.
  • +Zejula ist indiziert
  • +·als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem (FIGO Stadium III bis IV) high-grade serösem Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom mit hohem Rezidivrisiko (siehe «Klinische Wirksamkeit») und einer BRCA-Mutation oder einer anderen homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission nach Platin-basierter Erstlinien-Chemotherapie (HRD Testung siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • +·als Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit einem Platin-sensitiven, rezidivierenden primären epithelialen serösen high-grade (hochgradig entdifferenzierten) Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom. Die Patientin muss vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben.
  • +First line-Erhaltungstherapie bei Ovarialkarzinom
  • +Vor Beginn der Behandlung mit Zejula muss bestätigt sein, dass bei der Patientin entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere HRD mit genomischer Instabilität vorliegt. Der Nachweis einer HRD mit genomischer Instabilität muss mit einer validierten Testmethode erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • +
  • -Die Behandlung mit Zejula ist bis zur Krankheitsprogression fortzusetzen.
  • +Erhaltungstherapie bei rezidivierendem Ovarialkarzinom
  • +Die Anfangsdosis von Zejula beträgt zwei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg.
  • +Für Patientinnen mit einem Gewicht ≥77 kg und einer normalen Thrombozytenzahl (≥150'000/μl) beträgt die Anfangsdosis drei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg.
  • +Die Patientinnen sind aufzufordern, die Zejula-Kapseln jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen.
  • +Behandlungsdauer
  • +First line-Erhaltungstherapie bei Ovarialkarzinom
  • +Es wird empfohlen, die Behandlung 36 Monate fortzusetzen, ausser es kommt vorher zu einer Krankheitsprogression oder zum Auftreten unerwünschter Wirkungen, die nicht unter Kontrolle gebracht werden können.
  • +Erhaltungstherapie bei rezidivierendem Ovarialkarzinom
  • +Die Behandlung mit Zejula ist bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die nicht unter Kontrolle gebracht werden können, fortzusetzen.
  • -Tabelle 1 gibt Empfehlungen für das Vorgehen bei unerwünschten Wirkungen. Im Allgemeinen wird empfohlen, die Behandlung zunächst zu unterbrechen (aber nicht mehr als 28 aufeinanderfolgende Tage), damit sich die Patientin von der unerwünschten Wirkung erholen und dann dieselbe Dosierung wieder aufnehmen kann. Falls die unerwünschte Wirkung erneut auftritt, wird eine Dosisreduktion empfohlen. Falls die unerwünschten Wirkungen länger als 28 Tage nach Unterbrechung der Behandlung anhalten, wird der endgültige Abbruch der Behandlung mit Zejula empfohlen. Wenn die unerwünschten Wirkungen mit dieser Strategie der Dosisunterbrechung und -reduktion nicht unter Kontrolle gebracht werden können, wird der definitive Behandlungsabbruch von Zejula empfohlen.
  • +Im Allgemeinen wird empfohlen, die Behandlung zunächst zu unterbrechen (aber nicht mehr als 28 aufeinanderfolgende Tage), damit sich die Patientin von der unerwünschten Wirkung erholen und dann dieselbe Dosierung wieder aufnehmen kann. Falls die unerwünschte Wirkung erneut auftritt, wird eine Unterbrechung der Behandlung und ihre spätere Wiederaufnahme mit der nächst niedrigeren Dosis empfohlen. Falls die unerwünschten Wirkungen länger als 28 Tage nach Unterbrechung der Behandlung anhalten, wird der endgültige Abbruch der Behandlung mit Zejula empfohlen. Wenn die unerwünschten Wirkungen mit dieser Strategie der Dosisunterbrechung und -reduktion nicht unter Kontrolle gebracht werden können, wird der definitive Behandlungsabbruch von Zejula empfohlen.
  • -*CTCAE = Gemeinsame Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse («Common Terminology Criteria for Adverse Events»)
  • +* CTCAE = Gemeinsame Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse («Common Terminology Criteria for Adverse Events»)
  • -Während der Behandlung mit Zejula wurden unerwünschte hämatologische Wirkungen insbesondere zu Beginn der Behandlung beobachtet. Es wird daher empfohlen, das Blutbild im ersten Behandlungsmonat wöchentlich zu kontrollieren und die Dosis bei Bedarf individuell anzupassen. Nach dem ersten Monat wird die Kontrolle des Blutbilds einmal pro Monat und danach in regelmässigen Abständen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
  • +Während der Behandlung mit Zejula wurden unerwünschte hämatologische Wirkungen insbesondere zu Beginn der Behandlung beobachtet. Es wird daher empfohlen, das Blutbild im ersten Behandlungsmonat wöchentlich zu kontrollieren und die Dosis bei Bedarf individuell anzupassen. Nach dem ersten Monat wird die Kontrolle des Blutbilds einmal pro Monat und danach in regelmässigen Abständen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Thrombozytenzahl < 100'000/μl Erstmaliges Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥100'000/μl angestiegen ist. ·Je nach klinischer Beurteilung ist Zejula mit derselben oder mit einer reduzierten Dosis wieder einzunehmen. ·Wenn die Thrombozytenzahl zu irgendeinem Zeitpunkt < 75'000/μl beträgt, ist die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen .
  • - Zweites Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥100'000/μl angestiegen ist. ·Zejula mit reduzierter Dosis wieder einnehmen. ·Zejula absetzen, wenn die Thrombozytenzahl innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückkehrt oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
  • -Neutrophile < 1'000/μl oder Hämoglobin < 8 g/dl ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Neutrophilenzahl wieder auf ≥1'500/μl oder das Hämoglobin wieder auf ≥9 g/dl angestiegen ist. ·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen. ·Zejula absetzen, wenn die Neutrophilenzahl und/oder das Hämoglobin innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgekehrt ist oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
  • +Thrombozytenzahl < 100'000/μl Erstmaliges Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥100'000/μl angestiegen ist. ·Je nach klinischer Beurteilung ist Zejula mit derselben oder mit einer reduzierten Dosis wieder einzunehmen gemäss Tabelle 1. ·Wenn die Thrombozytenzahl zu irgendeinem Zeitpunkt < 75'000/μl beträgt, ist die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen gemäss Tabelle 1.
  • +Zweites Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥100'000/μl angestiegen ist. ·Zejula mit reduzierter Dosis wieder einnehmen gemäss Tabelle 1. ·Zejula absetzen, wenn die Thrombozytenzahl innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückkehrt oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
  • +Neutrophile < 1'000/μl oder Hämoglobin < 8 g/dl ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Neutrophilenzahl wieder auf ≥1'500/μl oder das Hämoglobin wieder auf ≥9 g/dl angestiegen ist. ·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen gemäss Tabelle 1. ·Zejula absetzen, wenn die Neutrophilenzahl und/oder das Hämoglobin innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgekehrt ist oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
  • +In der PRIMA-Studie hatten die für die Therapie mit Zejula in Frage kommenden Patientinnen vor der Behandlung die folgenden Ausgangswerte hämatologischer Parameter: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1'500 Zellen/µl; Thrombozyten ≥100'000 Zellen/µl und Hämoglobin ≥10 g/dl. In klinischen Diagnosen und/oder Laborresultaten wurde die Gesamtinzidenz von Thrombozytopenie, Anämie bzw. Neutropenie des Schweregrades ≥3 bei 39 %, 31 % bzw. 21 % der mit Zejula behandelten Patientinnen dokumentiert. Zum Abbruch der Behandlung aufgrund von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie kam es bei 4 %, 2 % bzw. 2 % der Patientinnen.
  • +Bei Patientinnen, denen eine Zejula-Anfangsdosis aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl bei Studienbeginn verabreicht wurde, wurde Thrombozytopenie, Anämie bzw. Neutropenie des Schweregrades ≥3 bei 21 %, 23 % und 15 % der mit Zejula behandelten Patientinnen dokumentiert. Zum Abbruch der Behandlung aufgrund von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie kam es bei 3%, 3 % bzw. 2 % der Patientinnen.
  • +
  • -Fälle eines myelodysplastischen Syndroms (MDS)/einer akuten myeloischen Leukämie (AML), einschliesslich solcher mit letalem Verlauf, wurden bei einer kleinen Zahl von Patientinnen mitgeteilt, die Zejula oder ein Placebo erhalten hatten. In der internationalen Phase-3-Studie ENGOT – OV16 war die Inzidenz (1,4 %) des MDS/der AML bei Patientinnen, die Niraparib erhalten hatten, ähnlich wie bei Patientinnen, die Placebo erhalten hatten (1,1 %). Insgesamt wurden Fälle von MDS/AML bei 7 von 751 (0,9 %) der in klinischen Studien mit Zejula behandelten Patientinnen mitgeteilt.
  • -Bei den Patientinnen variierte die Dauer der Behandlung mit Zejula vor dem Erscheinen eines MDS/einer AML zwischen 1 Monat und mehr als 2 Jahren. Die Fälle waren typisch für ein sekundäres MDS/eine sekundäre AML im Zusammenhang mit einer antineoplastischen Behandlung. Alle Patientinnen hatte mehrere Platin-haltige Chemotherapie-Schemata erhalten und eine grosse Zahl unter ihnen auch weitere DNA-schädigende Substanzen und eine Strahlentherapie. Einige Patientinnen hatte eine Knochenmarksdysplasie in der Anamnese.
  • +Die Gesamtinzidenz des myelodysplastischen Syndroms/akuter myeloischer Leukämie (MDS/AML) bei Patientinnen, die in klinischen Studien eine Zejula-Monotherapie erhielten, betrug 0,8 % (15/1785), inklusive Fälle mit tödlichem Ausgang. Von diesen 15 Patientinnen wurde 1 Person in der PRIMA-Studie behandelt, 11 Personen in der NOVA-Studie und 3 Personen in der QUADRA-Studie. Weitere Fälle von MDS/AML wurden bei Patientinnen, die in Kombinationsstudien mit Zejula behandelt wurden, und in Postmarketing-Berichten dokumentiert.
  • +Bei den Patientinnen variierte die Dauer der Behandlung mit Zejula vor dem Erscheinen eines MDS/einer AML zwischen 0,5 Monate und mehr als 4,9 Jahren. Die Fälle waren typisch für ein sekundäres MDS/eine sekundäre AML im Zusammenhang mit einer antineoplastischen Behandlung. Alle Patientinnen hatten Platin-basierte Chemotherapie-Schemata erhalten und eine grosse Zahl unter ihnen auch weitere DNA-schädigende Substanzen oder eine Strahlentherapie. Einige Patientinnen hatten eine Knochenmarksdysplasie in der Anamnese.
  • -Während der Behandlung mit Zejula wurden Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krise berichtet
  • -In der Studie ENGOT – OV16 / NOVA beobachtete man eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei 9 % der mit Zejula behandelten Patientinnen gegenüber 2 % unter Behandlung mit Placebo. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen der Hypertonie abgebrochen.
  • +Während der Behandlung mit Zejula wurde über Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krise berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
  • +In der NOVA-Studie beobachtete man eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei 9 % der mit Zejula behandelten Patientinnen gegenüber 2 % unter Behandlung mit Placebo. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen der Hypertonie abgebrochen.
  • -Alle klinischen Studien wurden ausschliesslich bei Erwachsenen durchgeführt.
  • +Alle klinischen Studien wurden ausschließlich bei Erwachsenen durchgeführt.
  • -Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Zejula und bis zu 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis nicht zu einer zuverlässigen Kontrazeption bereit sind, dürfen Zejula nicht einnehmen. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen.
  • +Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Zejula und bis zu 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis nicht zu einer zuverlässigen Kontrazeption bereit sind, dürfen Zejula nicht einnehmen. Bei allen gebärfähigen Frauen ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen.
  • -In der Pivotalstudie ENGOT-OV16 kamen die folgenden unerwünschten Reaktionen bei ≥10 % der mit Zejula-Monotherapie behandelten Patientinnen vor: Übelkeit, Thrombozytopenie, Müdigkeit/Schwäche, Anämie, Obstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen/Blähungen, Neutropenie, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Appetitverlust, Rhinopharyngitis, Exanthem, Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis, Diarrhoe, Dyspnoe, Hypertonie, Myalgie, Dyspepsie, Rückenschmerzen, Schwindelgefühl, Leukopenie, Husten, Harnwegsinfekte, Arthralgie, Angst, Palpitationen, Mundtrockenheit, erhöhte AST/ALT und Dysgeusie.
  • +Bei den unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade, die bei ≥10 % der 1846 Patientinnen auftraten, die die Zejula-Monotherapie in den gepoolten klinischen Studien erhielten, handelte es sich um Übelkeit, Anämie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Obstipation, Erbrechen, Appetitverlust, Kopfschmerzen, verminderte Thrombozytenzahl, Schlaflosigkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe, Neutropenie, Durchfall, Husten, Hypertonie, Schwindelgefühl, Rückenschmerzen, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl, Asthenie, Harnwegsinfektionen, Arthralgie und erhöhtes Serumkreatinin.
  • -Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden in der Studie ENGOT-OV16 bei Patientinnen beobachtet, die Zejula als Monotherapie erhielten. Die Häufigkeiten der aufgeführten unerwünschten Reaktionen sind nicht immer dem Medikament allein zuzuordnen, sondern zum Teil der zugrunde liegenden Krankheit oder anderen in Kombination mit Zejula verwendeten Medikamenten.
  • +Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden auf Grundlage gepoolter Daten festgestellt, die in allen klinischen Studien bei Patientinnen gewonnen wurden, die Zejula als Monotherapie erhielten. Die Häufigkeiten der aufgeführten unerwünschten Reaktionen sind nicht immer dem Medikament allein zuzuordnen, sondern zum Teil der zugrunde liegenden Krankheit oder anderen in Kombination mit Zejula verwendeten Medikamenten.
  • -Sehr häufig: Harnwegsinfekt (10,4 %, Grad ≥3 0,8 %).
  • +Sehr häufig: Harnwegsinfekt (11,1%, Grad ≥3 1,0%).
  • -Sehr häufig: Thrombozytopenie (46 %, Grad ≥3 28,3 %), Verminderung der Thrombozytenzahl (20,2 %, Grad ≥3 7,4 %), Anämie (48,5 %, Grad ≥3 24,8 %), Neutropenie (18,0 %, Grad ≥3 11,2 %), Verminderung der Neutrophilenzahl (13,4 %, Grad ≥3 8,7 %).
  • -Häufig: Leukopenie.
  • +Sehr häufig: Anämie (52,8%; Grad ≥3 27,8%), Thrombozytopenie (37,9%; Grad ≥3 23,1%), Verminderung der Thrombozytenzahl (21,5%; Grad ≥3 9,4%), Neutropenie* (18,3%; Grad ≥3 10,5%), Verminderung der Neutrophilenzahl (11,9%; Grad ≥3 6,6%), Leukopenie** (12,5%; Grad ≥3 3,9%).
  • -Neutropenie enthält: neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und febrile Neutropenie.
  • +* Neutropenie enthält: neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und febrile Neutropenie
  • +** Leukopenie enthält Verminderung der Lymphozytenzahl
  • -Sehr häufig: Verminderter Appetit (25,3 %, Grad ≥3 0,3 %).
  • +Sehr häufig: Verminderter Appetit (24,9%, Grad ≥3 1,1%).
  • -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (24,3 %, Grad ≥3 0,3 %).
  • +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (21,2%, Grad ≥3 0.6%).
  • -Unbekannt: Verwirrtheit/Desorientierung, Halluzination, kognitive Verschlechterung (z.B. Gedächnisstörung, Konzentrationsstörung).
  • +Unbekannt: Verwirrtheit/Desorientierung, Halluzination, kognitive Verschlechterung (z.B. Gedächtnisstörung, Konzentrationsstörung).
  • -Sehr häufig: Schwindelgefühl (16,6 %, Grad ≥3 0,0 %), Kopfschmerzen (25,9 %, Grad ≥3 0,3 %), Dysgeusie (10,1 %, Grad ≥3 0,0 %).
  • +Sehr häufig: Kopfschmerzen (23,2%, Grad ≥3 0.5%), Schwindelgefühl (14,5%, Grad ≥3 0.3%).
  • +Häufig: Dysgeusie.
  • -Sehr häufig: Palpitationen (10,4 %, Grad ≥3 0,0 %).
  • -Häufig: Tachykardie.
  • +Häufig: Palpitationen, Tachykardie.
  • -Sehr häufig: Arterielle Hypertonie (19,3 %, Grad ≥3 8,2 %).
  • -Selten: Hypertensive Krise
  • +Sehr häufig: Arterielle Hypertonie (14,7%, Grad ≥3 5,5%).
  • +Selten: Hypertensive Krise.
  • -Sehr häufig: Dyspnoe (19,3 %, Grad ≥3 1,1 %), Rhinopharyngitis (11,2 %, Grad ≥3 0,0 %), Husten (15,0 %, Grad ≥3 0,0 %).
  • -Häufig: Epistaxis.
  • +Sehr häufig: Dyspnoe (18,4%, Grad ≥3 2,0%), Husten (15,0 %, Grad ≥3 0.1%).
  • +Häufig: Rhinopharyngitis, Epistaxis.
  • -Sehr häufig: Erbrechen (34,3 %, Grad ≥3 1,9 %), Diarrhoe (19,1 %, Grad ≥3 0,3 %), Nausea (73,6 %, Grad ≥3 3,0 %), Obstipation (39,8 %, Grad ≥3 0,5 %), Bauchschmerzen (22,6 %, Grad ≥3 1,1 %), Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis (20 %, Grad ≥3 0,3 %), Dyspepsie (11,4 %, Grad ≥3 0,0 %).
  • -Häufig: Mundtrockenheit, abdominale Blähungen, Entzündung der Schleimhäute (einschliesslich der Mundhöhle).
  • +Sehr häufig: Nausea (62,4%, Grad ≥3 3.9%), Obstipation (37,5%, Grad ≥3 1,2%), Erbrechen (34.6%, Grad ≥3 3,3%), Bauchschmerzen (21,2%, Grad ≥3 3,3%), Stomatitis (20 %, Grad ≥3 0.5%), Diarrhoe (17,9%, Grad ≥3 0.5%).
  • +Häufig: Dyspepsie, Mundtrockenheit, abdominale Blähungen, Entzündung der Schleimhäute.
  • -Sehr häufig: Rückenschmerzen (13,4 %, Grad ≥3 0,5 %), Arthralgie (11,7 %, Grad ≥3 0,3 %).
  • +Sehr häufig: Rückenschmerzen (14,5% Grad ≥3 0,5 %), Arthralgie (10,8%, Grad ≥3 0.2%).
  • -Sehr häufig: Müdigkeit (45,8 %, Grad ≥3 5,7 %), Asthenie (15,8 %, Grad ≥3 2,5 %).
  • +Sehr häufig: Müdigkeit (45.2%, Grad ≥3 4.7%), Asthenie (11,5%, Grad ≥3, 1,5%).
  • -Häufig: Erhöhtes Serumkreatinin.
  • +Sehr häufig: Erhöhtes Serumkreatinin (10,4%, Grad 3 ≥0,4%).
  • -Sehr häufig: Erhöhte AST/ALT (10 %, Grad ≥3 1,6 %).
  • -Häufig: Erhöhte gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
  • +Häufig: Erhöhte AST/ALT, erhöhte gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
  • +In der Patientinnengruppe, die bei Studienbeginn aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl eine Zejula-Anfangsdosis von 200 mg erhielt, war die Häufigkeit der festgestellten unerwünschten Wirkungen ähnlich oder geringer als die Häufigkeit in der Gruppe, die 300 mg erhielt. Spezielle Angaben zur Häufigkeit von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
  • +
  • -Die mittlere Dauer bis zum Erscheinen einer Thrombozytopenie aller Schweregrade betrug 22 Tage. Die Mehrzahl der Ereignisse war vorübergehender Natur, wobei sich die Thrombozytopenie innerhalb von 10 Tagen zurückbildete. Die mit Zejula behandelten Patientinnen könnten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, insbesondere im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytopenie. Im klinischen Programm handhabte man die Thrombozytopenie mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation und gegebenenfalls Plättchentransfusion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Thrombozytopenie abgebrochen. Die Inzidenz einer neuen Thrombozytopenie nach dem 3. Behandlungszyklus ist weniger als 1 %.
  • +In der PRIMA-Studie kam es bei 39 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Thrombozytopenie der Schweregrade 3-4, gegenüber 0,4 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 22 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 15 bis 335 Tage) und einer mittleren Dauer von 6 Tagen (Bereich: 1 bis 374 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Thrombozytopenie kam es bei 4 % der Patientinnen.
  • +In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Erscheinen einer Thrombozytopenie aller Schweregrade 22 Tage. Die Mehrzahl der Ereignisse war vorübergehender Natur, wobei sich die Thrombozytopenie innerhalb von 10 Tagen zurückbildete. Die mit Zejula behandelten Patientinnen könnten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, insbesondere im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytopenie. Im klinischen Programm handhabte man die Thrombozytopenie mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation und gegebenenfalls Plättchentransfusion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Thrombozytopenie abgebrochen. Die Inzidenz einer neuen Thrombozytopenie nach dem 3. Behandlungszyklus ist weniger als 1 %.
  • -Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Anämie gleich welchen Schweregrads betrug 42 Tage und 85 Tage für Anämien der Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer der Anämien aller Schweregrade war 63 Tage, aber beträchtlich kürzer für Anämien der Grade 3-4, nämlich 8 Tage. Eine Anämie jeglichen Schweregrads kann während der Behandlung mit Zejula persistieren. Im klinischen Programm handhabte man die Anämien mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und gegebenenfalls Erythrozytentransfusion. Bei 1 % der Patientinnen kam es wegen einer Anämie zum Behandlungsabbruch.
  • +In der PRIMA-Studie kam es bei 31 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Anämie der Schweregrade 3-4, gegenüber 2 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 80 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 15 bis 533 Tage) und einer mittleren Dauer von 7 Tagen (Bereich: 1 bis 119 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Anämie kam es bei 2 % der Patientinnen.
  • +In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Anämie gleich welchen Schweregrads 42 Tage und 85 Tage für Anämien der Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer der Anämien aller Schweregrade war 63 Tage, aber beträchtlich kürzer für Anämien der Grade 3-4, nämlich 8 Tage. Eine Anämie jeglichen Schweregrads kann während der Behandlung mit Zejula persistieren. Im klinischen Programm handhabte man die Anämien mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und gegebenenfalls Erythrozytentransfusion. Bei 1 % der Patientinnen kam es wegen einer Anämie zum Behandlungsabbruch.
  • -Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 27 Tage und 29 Tage für die Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage für die Schweregrade 3-4. Im klinischen Programm handhabte man die Neutropenien mittels Laborkontrollen und Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen erhielten keine Behandlung wegen der Neutropenie-Ereignisse. Bei 2 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen. Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde ungefähr 6 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen verabreicht.
  • +In der PRIMA-Studie kam es bei 21 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Neutropenie der Schweregrade 3-4, gegenüber 1 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 29 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 15 bis 421 Tage) und einer mittleren Dauer von 8 Tagen (Bereich: 1 bis 42 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Neutropenie kam es bei 2 % der Patientinnen.
  • +In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Neutropenie aller Schweregrade 27 Tage und 29 Tage für die Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage für die Schweregrade 3-4. Im klinischen Programm handhabte man die Neutropenien mittels Laborkontrollen und Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen erhielten keine Behandlung wegen der Neutropenie-Ereignisse. Bei 2 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen. Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde ungefähr 6 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen verabreicht.
  • -Während der Behandlung mit Zejula wurden Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen berichtet. Eine Hypertonie aller Schweregrade trat bei 19,3 % der mit Zejula behandelten Patientinnen auf und eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei < 8,2 % der Patientinnen. Im klinischen Programm behandelte man die Hypertonie rasch mit einer antihypertensiven Therapie. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Hypertonie abgebrochen.
  • +In der PRIMA-Studie kam es bei 6 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Hypertonie der Schweregrade 3-4, gegenüber 1 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 50 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 1 bis 589 Tage) und einer mittleren Dauer von 12 Tagen (Bereich: 1 bis 61 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Hypertonie kam es bei 0 % der Patientinnen.
  • +In der NOVA-Studie trat eine Hypertonie aller Schweregrade bei 19,3 % der mit Zejula behandelten Patientinnen auf und eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei < 8,2 % der Patientinnen. Die Hypertonie wurde rasch mit einer antihypertensiven Therapie behandelt. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Hypertonie abgebrochen.
  • -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib als Erhaltungstherapie wurde in einer internationalen randomisierten doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (ENGOT - OV16 / NOVA) untersucht bei Patientinnen mit einem primären, hauptsächlich high-grade, rezidivierenden, epithelialen serösen Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom, die zuvor in einem Platin-basierten therapeutischen Schema Platin-sensitiv gewesen waren. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei Therapieschemata mit Platin erhalten und ein (vollständiges oder teilweises) Ansprechen auf ihr neuestes Platin-basiertes therapeutisches Schema gezeigt. Nach ihrer letzten Behandlung waren die CA-125-Konzentrationen normal (oder im Vergleich zur Ausgangskonzentration um > 90 % vermindert) und während mindestens 7 Tagen stabil. Die Patientinnen durften zuvor keine Behandlung mit einem PARP-Inhibitor einschliesslich Niraparib erhalten haben.
  • +First line-Erhaltungstherapie bei Ovarialkarzinom
  • +Bei der PRIMA-Studie handelte es sich um eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, in der Patientinnen (n=733) mit vollständigem oder partiellem Ansprechen auf eine Platin-basierte First line-Chemotherapie randomisiert im Verhältnis 2:1 der Behandlung mit Zejula oder einem entsprechenden Placebo zugeteilt wurden. Die Studie beinhaltete eine Anfangsdosis von 200 mg oder 300 mg, die vom Gewicht oder von der Thrombozytenzahl bei Studienbeginn abhängig war. Darüber hinaus umfasste die Studie Patientinnen, die eine Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich unabhängig von ihrem Gewicht oder ihrer Thrombozytenzahl erhielten.
  • +Nach Abschluss der Platin-basierten First line-Chemotherapie mit oder ohne Operation wurden die Patientinnen randomisiert. Bevacizumab war zusammen mit der Chemotherapie zulässig.
  • +Patientinnen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, gefolgt von einer Debulking-Operation, konnten sowohl mit sichtbarem als auch ohne sichtbaren Tumorrest eingeschlossen werden. Patientinnen mit Erkrankungsstadium III und einer vollständigen Zytoreduktion (d.h. kein sichtbarer Tumorrest) nach einer primären Debulking-Operation waren ausgeschlossen.
  • +Die Randomisierung wurde nach bestem Ansprechen während des Frontlinien-Platinregimes (vollständiges vs. partielles Ansprechen), neoadjuvanter Chemotherapie (NACT; ja vs. nein) und Status der homologen Rekombinationsdefizienz (HRD; positiv vs. negativ oder nicht ermittelt) stratifiziert. Die Prüfung auf HRD wurde mittels eines HRD-Tests an Tumorgewebe vorgenommen, das bei der Erstdiagnose entnommen wurde. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einer tBRCAm und/oder bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.
  • +Die PRIMA-Studie wurde mit einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich in durchgehenden 28-Tage-Zyklen begonnen (im Folgenden als feste Anfangsdosis oder FAD bezeichnet). Auf Grundlage der retrospektiven Analysen der NOVA-Studie wurde die Anfangsdosis in der PRIMA-Studie durch Änderung 2 des Protokolls abgeändert. Ab diesem Punkt wurde Patientinnen mit einem Körpergewicht ≥77 kg und einer Thrombozytenzahl ≥150'000/µL bei Studienbeginn Zejula 300 mg (3×100 mg-Kapseln) oder Placebo (3 Kapseln) täglich verabreicht. Patientinnen mit einem Körpergewicht <77 kg oder Thrombozytenzahl <150'000/µL bei Studienbeginn erhielten Zejula 200 mg (2×100 mg-Kapseln) oder Placebo (2 Kapseln) täglich (im Folgenden als individuell angepasste Anfangsdosis oder IAD bezeichnet).
  • +Insgesamt betrug die mittlere Dosisintensität bei Probandinnen, die Zejula erhielten, 181,3 mg/Tag; die mittlere relative Dosisintensität betrug bei diesen Probandinnen 63 %. Bei Patientinnen, die die individuell angepasste Anfangsdosis erhielten, lag die mittlere Dosisintensität bei 178,6 mg/Tag und die mittlere relative Dosisintensität bei 66 %. Bei Patientinnen, die die feste Anfangsdosis erhielten, lag die mittlere Dosisintensität bei 181,8 mg/Tag, die mittlere relative Dosisintensität bei 61 %.
  • +Der entscheidende Parameter für das Wirksamkeitsergebnis – PFS (progressionsfreies Überleben) – wurde anhand der RECIST-Kriterien (Version 1.1.) durch verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung (BICR; blinded independent central review) bestimmt. Das Gesamtüberleben (OS; overall survival) war ein wichtiges sekundäres Ziel. PFS-Tests fanden in hierarchischer Form statt: zuerst an der HR-defizienten Population und anschliessend an der Gesamtpopulation. Das mittlere Alter von 62 Jahren ergab sich aus einem Altersspektrum von 32 bis 85 Jahren bei Patientinnen, die auf Zejula randomisiert wurden, und einem Altersspektrum von 33 bis 88 Jahren bei Patientinnen, die auf Placebo randomisiert wurden. 89 % aller Patientinnen waren kaukasisch. 69 % der auf Zejula randomisierten Patientinnen und 71 % der auf Placebo randomisierten wiesen bei Studienbeginn ein ECOG von 0 auf. In der Gesamtpopulation hatten 65 % der Patientinnen eine Erkrankung im Stadium III und 35 % eine Erkrankung im Stadium IV. 67 % der Patientinnen erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie. 69 % der Patientinnen zeigten vollständiges Ansprechen auf die Platin-basierte First line-Chemotherapie.
  • +Die PRIMA-Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei auf Zejula randomisierten Patientinnen gegenüber Placebo in der HR-defizienten Population (Tabelle 4).
  • +Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit – PRIMA-Studie (ermittelt durch BICR)
  • + HR-defiziente Population
  • + Zejula (N=247) Placebo (N=126)
  • +Mittleres PFS (95%-KI)b 21,9 (19,3; NE) 10,4 (8,1; 12,1)
  • +Hazard Ratio (HR) (95%-KI) 0,43 (0,31; 0,59)
  • +p-Wert <0,0001
  • +
  • +Bei Patientinnen, denen aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl bei Studienbeginn eine Dosis von 200 oder 300 mg Zejula verabreicht wurde, liess sich eine vergleichbare Wirksamkeit feststellen, mit einer Hazard Ratio von 0,39 (95%-KI [0,22; 0,72]) in der HR defizienten Population.
  • +Innerhalb der HR-defizienten Population wurde in der Subgruppe der Patientinnen mit BRCAmut-Ovarialkarzinom (N = 223) eine Hazard Ratio von 0,40 (95%-KI [0,27; 0,62]) festgestellt. In der Subgruppe der Patientinnen ohne BRCA-Mutation (N = 150) betrug die Hazard Ratio 0,50 (95%-KI [0,31; 0,83]).
  • +Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse ergab die Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens bei der HR-defizienten Population eine Hazard Ratio von 0,61 (95%-KI [0,265; 1,388]).
  • +Erhaltungstherapie bei rezidivierendem Ovarialkarzinom
  • +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib als Erhaltungstherapie wurde in einer internationalen randomisierten doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (NOVA) untersucht bei Patientinnen mit einem primären, hauptsächlich high-grade, rezidivierenden, epithelialen serösen Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom, die zuvor in einem Platin-basierten therapeutischen Schema Platin-sensitiv gewesen waren. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei Platin-basierte Therapieschemata erhalten und ein (vollständiges oder teilweises) Ansprechen auf ihr neuestes Platin-basiertes therapeutisches Schema gezeigt. Nach ihrer letzten Behandlung waren die CA-125-Konzentrationen normal (oder im Vergleich zur Ausgangskonzentration um > 90 % vermindert) und während mindestens 7 Tagen stabil. Die Patientinnen durften zuvor keine Behandlung mit einem PARP-Inhibitor einschliesslich Niraparib erhalten haben.
  • -Chemotherapie-freies Intervall, definiert als die Zeitspanne zwischen dem Ende der letzten Behandlung mit Platin und dem Beginn der folgenden antineoplastischen Behandlung (mit Ausnahme einer Erhaltungstherapie): In der Kohorte gBRCAmut (HR 0,26, 95%-KI 0,17 - 0,41); Mittelwert 22,8 Monate (95%-KI 17,9 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 9,4 Monate (95%-KI 7,9 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,50; 95%-KI 0,37 - 0,67); Mittelwert 12,7 Monate (95%-KI 11,0 - 14,7) für Niraparib und Mittelwert 8,6 Monate (95%-KI 6,9 - 10,0) für Placebo.
  • +Chemotherapie-freies Intervall, definiert als die Zeitspanne zwischen dem Ende der letzten Platin-basierten Behandlung und dem Beginn der folgenden antineoplastischen Behandlung (mit Ausnahme einer Erhaltungstherapie): In der Kohorte gBRCAmut (HR 0,26, 95%-KI 0,17 - 0,41); Mittelwert 22,8 Monate (95%-KI 17,9 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 9,4 Monate (95%-KI 7,9 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,50; 95%-KI 0,37 - 0,67); Mittelwert 12,7 Monate (95%-KI 11,0 - 14,7) für Niraparib und Mittelwert 8,6 Monate (95%-KI 6,9 - 10,0) für Placebo.
  • -66763 (Swissmedic).
  • +66763 (Swissmedic)
  • -GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
  • +GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee
  • -Oktober 2020.
  • +Februar 2021
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