• -Wirkstoff: Niraparib (als Tosylat-Monohydrat)
• -Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Farbstoff: Brillantblau (E133), Erythrosin (E127), Tartrazin (E102) und andere Hilfsstoffe für Kapseln.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Kapsel enthält 100 mg Niraparib (als Tosylat-Monohydrat).
• +Wirkstoffe
• +Niraparib (als Tosylat-Monohydrat).
• +Hilfsstoffe
• +Lactose-Monohydrat, Farbstoff: Brillantblau (E133), Erythrosin (E127), Tartrazin (E102) und andere Hilfsstoffe für Kapseln.
• -Zejula ist indiziert für die Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit einem Platin-sensitiven, rezidivierenden primären epithelialen serösen high-grade (hochgradig entdifferenzierten ) Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom. Die Patientin muss vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben.
• +Zejula ist indiziert für die Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit einem Platin-sensitiven, rezidivierenden primären epithelialen serösen high-grade (hochgradig entdifferenzierten) Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom. Die Patientin muss vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben.
• -Behandlungsbedingte nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥3 nach CTCAE*, für die eine Prophylaxe als nicht möglich gilt oder unerwünschte Wirkung, die trotz Behandlung weiterbesteht. Erstmaliges Vorkommen: •Zejula während maximal 28 Tagen oder bis zum Verschwinden der unerwünschten Wirkung unterbrechen. •Zejula mit reduzierter Dosis gemäss Tabelle 1 wieder einnehmen. Für die Dosis 300 mg sind bis zu zwei Dosisreduktionen erlaubt; für die Dosis 200 mg ist eine einzige Dosisreduktion zulässig.
• +Behandlungsbedingte nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥3 nach CTCAE*, für die eine Prophylaxe als nicht möglich gilt, oder unerwünschte Wirkung, die trotz Behandlung weiterbesteht. Erstmaliges Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen oder bis zum Verschwinden der unerwünschten Wirkung unterbrechen. ·Zejula mit reduzierter Dosis gemäss Tabelle 1 wieder einnehmen. Für die Dosis 300 mg sind bis zu zwei Dosisreduktionen erlaubt; für die Dosis 200 mg ist eine einzige Dosisreduktion zulässig.
• -Unerwünschte hämatologische Wirkung, die eine Transfusion oder Unterstützung durch einen hämatopoetischen Wachstumsfaktor erforderlich macht. •Für Patientinnen mit einer Thrombozytenzahl ≤10'000/μl ist eine Plättchentransfusion zu erwägen. Beim Vorliegen weiterer Risikofaktoren für Blutungen wie die gleichzeitige Gabe von Antikoagulanzien oder Plättchenaggregationshemmern ist eine Unterbrechung dieser Medikamente und/oder eine Transfusion schon bei höherer Thrombozytenzahl zu erwägen. •Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen.
• -Thrombozytenzahl <100'000/μl Erstmaliges Vorkommen: •Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥100'000/μl angestiegen ist. •Je nach klinischer Beurteilung ist Zejula mit derselben oder mit einer reduzierten Dosis wieder einzunehmen. •Wenn die Thrombozytenzahl zu irgendeinem Zeitpunkt <75'000/μl beträgt, ist die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen.
• -Zweites Vorkommen: •Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥100'000/μl angestiegen ist. •Zejula mit reduzierter Dosis wieder einnehmen. •Zejula absetzen, wenn die Thrombozytenzahl innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückkehrt oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
• -Neutrophile <1'000/μl oder Hämoglobin <8 g/dl •Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Neutrophilenzahl wieder auf ≥1'500/μl oder das Hämoglobin wieder auf ≥9 g/dl angestiegen ist. •Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen. •Zejula absetzen, wenn die Neutrophilenzahl und/oder das Hämoglobin innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgekehrt ist oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
• -Bestätigte Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloblastischen Leukämie (AML) •Zejula definitiv absetzen
• +Unerwünschte hämatologische Wirkung, die eine Transfusion oder Unterstützung durch einen hämatopoetischen Wachstumsfaktor erforderlich macht. ·Für Patientinnen mit einer Thrombozytenzahl ≤10'000/μl ist eine Plättchentransfusion zu erwägen. Beim Vorliegen weiterer Risikofaktoren für Blutungen wie die gleichzeitige Gabe von Antikoagulanzien oder Plättchenaggregationshemmern ist eine Unterbrechung dieser Medikamente und/oder eine Transfusion schon bei höherer Thrombozytenzahl zu erwägen. ·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen.
• +Thrombozytenzahl < 100'000/μl Erstmaliges Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥100'000/μl angestiegen ist. ·Je nach klinischer Beurteilung ist Zejula mit derselben oder mit einer reduzierten Dosis wieder einzunehmen. ·Wenn die Thrombozytenzahl zu irgendeinem Zeitpunkt < 75'000/μl beträgt, ist die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen .
• + Zweites Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥100'000/μl angestiegen ist. ·Zejula mit reduzierter Dosis wieder einnehmen. ·Zejula absetzen, wenn die Thrombozytenzahl innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückkehrt oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
• +Neutrophile < 1'000/μl oder Hämoglobin < 8 g/dl ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Neutrophilenzahl wieder auf ≥1'500/μl oder das Hämoglobin wieder auf ≥9 g/dl angestiegen ist. ·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen. ·Zejula absetzen, wenn die Neutrophilenzahl und/oder das Hämoglobin innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgekehrt ist oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
• +Bestätigte Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloblastischen Leukämie (AML) ·Zejula definitiv absetzen
• -Für ältere Patientinnen (≥65 Jahre) ist keinerlei Dosisanpassung erforderlich. Für Patientinnen >75 Jahre liegen begrenzte klinische Daten vor.
• +Für ältere Patientinnen (≥65 Jahre) ist keinerlei Dosisanpassung erforderlich. Für Patientinnen > 75 Jahre liegen begrenzte klinische Daten vor.
• -Bei Patientinnen mit leichter oder mässig schwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist unbekannt.
• +Bei Patientinnen mit leichter oder mässig schwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.
• -Bei weniger als 1% der Patientinnen beobachtete man unter Behandlung mit Niraparib eine Panzytopenie. Wenn eine Patientin eine schwere persistierende toxische Veränderung des Blutbilds mit Panzytopenie entwickelt, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme zurückbildet, muss Zejula abgesetzt werden.
• +Bei weniger als 1 % der Patientinnen beobachtete man unter Behandlung mit Niraparib eine Panzytopenie. Wenn eine Patientin eine schwere persistierende toxische Veränderung des Blutbilds mit Panzytopenie entwickelt, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme zurückbildet, muss Zejula abgesetzt werden.
• -Fälle eines myelodysplastischen Syndroms (MDS)/einer akuten myeloischen Leukämie (AML), einschliesslich solcher mit letalem Verlauf, wurden bei einer kleinen Zahl von Patientinnen mitgeteilt, die Zejula oder ein Placebo erhalten hatten. In der internationalen Phase-3-Studie ENGOT – OV16 war die Inzidenz (1,4%) des MDS/der AML bei Patientinnen, die Niraparib erhalten hatten, ähnlich wie bei Patientinnen, die Placebo erhalten hatten (1,1%). Insgesamt wurden Fälle von MDS/AML bei 7 von 751 (0,9%) der in klinischen Studien mit Zejula behandelten Patientinnen mitgeteilt.
• +Fälle eines myelodysplastischen Syndroms (MDS)/einer akuten myeloischen Leukämie (AML), einschliesslich solcher mit letalem Verlauf, wurden bei einer kleinen Zahl von Patientinnen mitgeteilt, die Zejula oder ein Placebo erhalten hatten. In der internationalen Phase-3-Studie ENGOT – OV16 war die Inzidenz (1,4 %) des MDS/der AML bei Patientinnen, die Niraparib erhalten hatten, ähnlich wie bei Patientinnen, die Placebo erhalten hatten (1,1 %). Insgesamt wurden Fälle von MDS/AML bei 7 von 751 (0,9 %) der in klinischen Studien mit Zejula behandelten Patientinnen mitgeteilt.
• -Während der Behandlung mit Zejula wurden Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krise berichtet.
• -In der Studie ENGOT – OV16 / NOVA beobachtete man eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei 9% der mit Zejula behandelten Patientinnen gegenüber 2% unter Behandlung mit Placebo. Bei <1% der Patientinnen wurde die Behandlung wegen der Hypertonie abgebrochen.
• -Eine vorbestehende arterielle Hypertonie muss vor Beginn der Behandlung mit Zejula wirksam unter Kontrolle gebracht werden. Eine Kontrolle des Blutdrucks und der Herzfrequenz soll im ersten Jahr der Behandlung mit Zejula monatlich und danach in regelmässigen Abständen erfolgen. Patientinnen mit kardiovaskulären Störungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie, sind sorgfältig zu überwachen. Eine Hypertonie soll medikamentös mit Antihypertonika behandelt und die Dosis von Zejula bei Bedarf angepasst werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Während der Behandlung mit Zejula wurden Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krise berichtet
• +In der Studie ENGOT – OV16 / NOVA beobachtete man eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei 9 % der mit Zejula behandelten Patientinnen gegenüber 2 % unter Behandlung mit Placebo. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen der Hypertonie abgebrochen.
• +Eine vorbestehende arterielle Hypertonie muss vor Beginn der Behandlung mit Zejula wirksam unter Kontrolle gebracht werden. Eine Kontrolle des Blutdrucks und der Herzfrequenz soll während der Behandlung mit Zejula mindestens wöchentlich in den ersten 2 Monaten, dann monatlich im ersten Jahr und danach in regelmässigen Abständen erfolgen. Die Blutdrucküberwachung kann bei geeigneten Patientinnen zuhause erfolgen, mit der Anweisung, bei einem Blutdruckanstieg den Arzt bzw. die Ärztin zu kontaktieren. Patientinnen mit kardiovaskulären Störungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie, sind sorgfältig zu überwachen. Eine Hypertonie soll medikamentös mit Antihypertonika behandelt und die Dosis von Zejula bei Bedarf angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• +In seltenen Fällen (0,09 % der Patientinnen in klinischen Studien) wurde berichtet, dass unter Niraparib Anzeichen und Symptome auftraten, die mit dem posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndrom (PRES) vereinbar sind (siehe Unerwünschte Wirkungen). Das PRES ist eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem mit folgenden Anzeichen und Symptomen manifestieren kann: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderung des mentalen Status, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Die PRES-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise mittels Magnetresonanztomographie (MRT), gesichert werden. Bei Patientinnen, bei denen das PRES auftritt, werden spezifische symptomatische Behandlungen, einschliesslich einer Hypertoniekontrolle, empfohlen, und Niraparib sollte abgesetzt werden. Zur Sicherheit einer Wiederaufnahme der Niraparib-Therapie bei Patientinnen nach durchgemachtem PRES ist nichts bekannt.
• -Die gleichzeitige Gabe von Niraparib und Impfstoffen oder immunsuppressiven Wirkstoffen ist nicht untersucht worden.
• -Ebenso gibt es nur begrenzte Daten zur Kombination von Niraparib mit zytotoxischen Arzneimitteln. Infolgedessen ist bei der gleichzeitigen Gabe von Niraparib mit Impfstoffen, immunsuppressiven Wirkstoffen oder anderen zytotoxischen Medikamenten Vorsicht geboten.
• +Die Kombination von Niraparib mit Impfstoffen oder immunsuppressiv wirkenden Substanzen wurde nicht untersucht.
• +Die Daten zu Niraparib in Kombination mit anderen zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln sind begrenzt. Daher ist bei Verwendung von Niraparib in Kombination mit Impfstoffen, Immunsuppressiva oder mit anderen zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln Vorsicht angezeigt.
• -Zu Arzneimittelinteraktionen mit Zejula wurde keine klinische Studie durchgeführt.
• -In vitro hemmt Niraparib den MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter) und MATE2-K. Niraparib kann im Plasma und in den Tubuluszellen der Niere die Konzentration von Arzneimitteln erhöhen, die hauptsächlich durch MATE1 und MATE2-K ausgeschieden werden (z.B. Metformin).
• -In vitro hemmt Niraparib in geringem Mass das Mammakarzinom-Resistenzprotein (BCRP, breast cancer resistance protein). Die klinische Relevanz ist unbekannt und Niraparib kann den Plasmaspiegel von Medikamenten erhöhen, deren Distribution oder Elimination von BCRP abhängig ist.
• -Zusammenfassung der Ergebnisse von In-vitro-Studien
• -Hemmung der CYP: Weder Niraparib noch sein hauptsächlicher Metabolit M1 sind Inhibitoren der Enzyme CYPA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4.
• -Induktion der CYP: Weder Niraparib noch sein hauptsächlicher Metabolit M1 sind Induktoren der CYP3A4. In vitro induziert Niraparib geringfügig die CYP1A2, eine klinische Relevanz ist nicht ausgeschlossen.
• -Substrat der CYP: In vivo ist Niraparib ein Substrat der Carboxylesterasen (CE) und der UDP-Glucuronyltransferasen (UGT).
• -Hemmung der Transportsysteme: Niraparib ist ein Inhibitor der MATE1 und MATE2-K und ein schwacher Inhibitor des BCRP, hemmt aber nicht das P-gp oder BSEP. Der Metabolit M1 ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP oder BSEP. Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren der Polypeptid-Transporter organischer Anionen 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) oder der Transporter organischer Anionen 1 (OAT1) und 3 (OAT3) oder des Transporters organischer Kationen 2 (OCT2).
• -Substrat der Transportsysteme: Niraparib ist ein Substrat des Glycoproteins P (P-gp) und des Resistenzproteins des Mammakarzinoms (BCRP). Niraparib ist kein Substrat der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP). Der Metabolit M1 ist kein Substrat von P-gp, BCRP oder BSEP. Weder Niraparib noch M1 sind Substrate der Polypeptid-Transporter organischer Anionen 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) oder des Transporters organischer Kationen 1 (OCT1), der Transporter organischer Anionen 1 (OAT1) und 3 (OAT3) oder des Transporters organischer Kationen 2 (OCT2).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Niraparib
• +Niraparib als Substrat von CYPs (CYP1A2 und CYP3A4)
• +Niraparib ist in vivo ein Substrat von Carboxylesterasen (CEs) und UDP-Glucuronosyl-Transferasen (UGTs). Der oxidative Stoffwechsel von Niraparib ist in vivo minimal. Dosisanpassungen von Zejula sind nicht erforderlich, wenn gleichzeitig Arzneimittel eingenommen werden, für die eine Hemmung (z.B. Itraconazol, Ritonavir und Clarithromycin) oder Induktion von CYP-Enzymen (z.B. Rifampicin, Carbamazepin und Phenytoin) bekannt ist.
• +Niraparib als Substrat von Efflux-Transportern (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 und MATE1/2)
• +Niraparib ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP). Wegen seiner hohen Permeabilität und Bioverfügbarkeit ist das Risiko für klinisch relevante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die die Transportproteine hemmen, jedoch unwahrscheinlich. Daher ist keine Dosisanpassung von Zejula erforderlich, wenn es in Kombination mit Arzneimitteln gegeben wird, für die eine Hemmung von P-gp (z.B. Amiodaron, Verapamil) oder BCRP (z.B. Osimertinib, Velpatasvir und Eltrombopag) bekannt ist.
• +Niraparib ist kein Substrat der Gallensalzexportpumpe (BSEP) oder des Multidrug-Resistance-Associated-Proteins 2 (MRP2). Der wesentliche primäre Metabolit M1 ist kein Substrat von P-gp, BCRP, BSEP oder MRP2. Niraparib ist kein Substrat von Multidrug and Toxin Extrusion (MATE)-1 oder 2, wohingegen M1 ein Substrat beider Enzyme ist.
• +Niraparib als Substrat der hepatischen Aufnahme-Transporter (OATP1B1, OATP1B3 und OCT1)
• +Weder Niraparib noch M1 sind Substrate der Organo-Anion-Transporter 1B1 (OATP1B1) und 1B3 (OATP1B3) oder des Organo-Kation-Transporters 1 (OCT1). Dosisanpassungen von Zejula sind nicht erforderlich, wenn es in Kombination mit Arzneimitteln gegeben wird, für die eine Hemmung von OATP1B1 oder -1B3 (z.B. Gemfibrozil, Ritonavir) oder OCT1 (z.B. Dolutegravir) bekannt ist.
• +Niraparib als Substrat der renalen Aufnahme-Transporter (OAT1, OAT3 und OCT2)
• +Weder Niraparib noch M1 sind Substrate der Organo-Anion-Transporter 1 (OAT1) und 3 (OAT3) oder des Organo-Kation-Transporters 2 (OCT2). Dosisanpassungen von Zejula sind nicht erforderlich, wenn es in Kombination mit Arzneimitteln gegeben wird, für die eine Hemmung von OAT1 (z.B. Probenecid) oder OAT3 (z.B. Probenecid, Diclofenac) oder OCT2 (z.B. Cimetidin, Chinidin) bekannt ist.
• +Wirkung von Niraparib auf andere Arzneimittel
• +Hemmung von CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4)
• +Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren eines aktiven, Substrate metabolisierenden CYP-Enzyms, insbesondere gilt das für CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5.
• +Obwohl keine Hemmung von CYP3A4 in der Leber zu erwarten ist, wurde die Möglichkeit einer Hemmung von CYP3A4 im Darm bei relevanten Niraparib-Konzentrationen nicht nachgewiesen. Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Stoffwechsel CYP3A4-abhängig ist. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Alfentanil, Ergotamin, Pimozid, Quetiapin und Halofantrin).
• +Hemmung von UDP-Glucuronosyl-Transferasen (UGTs)
• +Niraparib übte keine inhibitorische Wirkung auf die UGT-Isoformen (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9, und UGT2B7) bis 200 µM in vitro aus. Daher ist das Potenzial für eine klinisch relevante Inhibierung von UGTs durch Niraparib minimal.
• +Induktion von CYPs (CYP1A2 und CYP3A4)
• +Weder Niraparib noch M1 sind in vitro Induktoren von CYP3A4. In vitro führt Niraparib in hohen Konzentrationen zu einer geringfügigen Induktion von CYP1A2; eine klinische Relevanz dieser Wirkung konnte nicht vollständig ausgeschlossen werden. M1 ist kein Induktor von CYP1A2. Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Stoffwechsel CYP1A2abhängig ist. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Clozapin, Theophyllin und Ropinirol).
• +Hemmung von Efflux-Transportern (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 und MATE1/2)
• +Niraparib ist kein Inhibitor von BSEP oder MRP2. Niraparib führt in vitro zu einer sehr schwachen Hemmung von P-gp-bzw. BCRP, mit einer IC50 von 161 µM bzw. 5,8 µM. Daher ist eine klinisch relevante Interaktion über eine Hemmung dieser Efflux-Transporters zwar unwahrscheinlich, kann aber nicht ausgeschlossen werden Es ist daher Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Substraten von BCRP (Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat) kombiniert wird.
• +Niraparib ist ein Inhibitor von MATE1 und -2, mit einer IC50 von 0,18 µM bzw. ≤0,14 µM. Erhöhte Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind (z.B. Metformin), können nicht ausgeschlossen werden.
• +Der wesentliche primäre Metabolit M1 scheint kein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 oder MATE1/2 zu sein.
• +Hemmung hepatischer Aufnahme-Transporter (OATP1B1, OATP1B3 und OCT1)
• +Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren der Organo-Anion-Transporter 1B1 (OATP1B1) oder 1B3 (OATP1B3).
• +In vitro ist Niraparib ein schwacher Inhibitor des Organo-Kation-Transporters 1 (OCT1), mit einer IC50 von 34,4 µM. Es ist daher Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Aufnahme über OCT1 vermittelt wird, z.B. Metformin.
• +Hemmung der renalen Aufnahme-Transporter (OAT1, OAT3 und OCT2)
• +Weder Niraparib noch M1 hemmen den Organo-Anion-Transporter 1 (OAT1) oder 3 (OAT3) oder den Organo-Kation-Transporter 2 (OCT2).
• +Alle klinischen Studien wurden ausschliesslich bei Erwachsenen durchgeführt.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Zur Anwendung von Zejula bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Toxizitätsstudien zur Fortpflanzung und Entwicklung beim Tier sind nicht durchgeführt worden. Aufgrund seines Wirkungsmechanismus könnte Niraparib allerdings bei Verabreichung an eine Schwangere dem Embryo oder Fetus schaden, einschliesslich letaler und teratogener Effekte auf den Embryo. Zejula darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden.
• +Zur Anwendung von Zejula bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität sind nicht durchgeführt worden. Aufgrund seines Wirkungsmechanismus könnte Niraparib allerdings bei Verabreichung an eine Schwangere dem Embryo oder Fetus schaden, einschliesslich letaler und teratogener Effekte auf den Embryo. Zejula darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden.
• -Zusammenfassung des Unbedenklichkeitsprofils
• -In der Pivotalstudie ENGOT-OV16 kamen die folgenden unerwünschten Reaktionen bei ≥10% der mit Zejula-Monotherapie behandelten Patientinnen vor: Übelkeit, Thrombozytopenie, Müdigkeit/Schwäche, Anämie, Obstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen/Blähungen, Neutropenie, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Appetitverlust, Rhinopharyngitis, Exanthem, Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis, Diarrhoe, Dyspnoe, Hypertonie, Myalgie, Dyspepsie, Rückenschmerzen, Schwindelgefühl, Leukopenie, Husten, Harnwegsinfekte, Arthralgie, Angst, Palpitationen, Mundtrockenheit, erhöhte AST/ALT und Dysgeusie.
• -Die häufigsten schweren unerwünschten Reaktionen bei >1% der Patientinnen (Häufigkeit der Reaktionen während der Behandlung) waren: Thrombozytopenie, Anämie, Dünndarmobstruktion, und Obstipation.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +In der Pivotalstudie ENGOT-OV16 kamen die folgenden unerwünschten Reaktionen bei ≥10 % der mit Zejula-Monotherapie behandelten Patientinnen vor: Übelkeit, Thrombozytopenie, Müdigkeit/Schwäche, Anämie, Obstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen/Blähungen, Neutropenie, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Appetitverlust, Rhinopharyngitis, Exanthem, Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis, Diarrhoe, Dyspnoe, Hypertonie, Myalgie, Dyspepsie, Rückenschmerzen, Schwindelgefühl, Leukopenie, Husten, Harnwegsinfekte, Arthralgie, Angst, Palpitationen, Mundtrockenheit, erhöhte AST/ALT und Dysgeusie.
• +Die häufigsten schweren unerwünschten Reaktionen bei > 1 % der Patientinnen (Häufigkeit der Reaktionen während der Behandlung) waren: Thrombozytopenie, Anämie, Dünndarmobstruktion und Obstipation.
• -sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (Häufigkeit kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht angegeben werden).
• -Sehr häufig: Harnwegsinfekt (10,4%, Grad ≥3 0,8%)
• -Häufig: Bronchitis, Konjunktivitis
• +Sehr häufig: Harnwegsinfekt (10,4 %, Grad ≥3 0,8 %).
• +Häufig: Bronchitis, Konjunktivitis.
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (46%, Grad ≥3 28,3%), Verminderung der Thrombozytenzahl (20,2%, Grad ≥3 7,4%), Anämie (48,5%, Grad ≥3 24,8%), Neutropenie† (18,0%, Grad ≥3 11,2%), Verminderung der Neutrophilenzahl (13,4%, Grad ≥3 8,7%)
• -Häufig: Leukopenie
• -Gelegentlich: Panzytopenie
• -†Neutropenie enthält: neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und fieberhafte Neutropenie
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie (46 %, Grad ≥3 28,3 %), Verminderung der Thrombozytenzahl (20,2 %, Grad ≥3 7,4 %), Anämie (48,5 %, Grad ≥3 24,8 %), Neutropenie† (18,0 %, Grad ≥3 11,2 %), Verminderung der Neutrophilenzahl (13,4 %, Grad ≥3 8,7 %).
• +Häufig: Leukopenie.
• +Gelegentlich: Panzytopenie.
• +†Neutropenie enthält: neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und febrile Neutropenie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Unbekannt: Hypersensitivität (einschliesslich Anaphylaxie).
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (25,3%, Grad ≥3 0,3%)
• -Häufig: Hypokaliämie
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (25,3 %, Grad ≥3 0,3 %).
• +Häufig: Hypokaliämie.
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (24,3%, Grad ≥3 0,3%)
• -Häufig: Depression, Angst
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (24,3 %, Grad ≥3 0,3 %).
• +Häufig: Depression, Angst.
• +Unbekannt: Verwirrtheit/Desorientierung, Halluzination, kognitive Verschlechterung (z.B. Gedächnisstörung, Konzentrationsstörung).
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (16,6%, Grad ≥3 0,0%), Kopfschmerzen (25,9%, Grad ≥3 0,3%), Dysgeusie (10,1%, Grad ≥3 0,0%)
• +Sehr häufig: Schwindelgefühl (16,6 %, Grad ≥3 0,0 %), Kopfschmerzen (25,9 %, Grad ≥3 0,3 %), Dysgeusie (10,1 %, Grad ≥3 0,0 %).
• +Selten: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
• -Sehr häufig: Palpitationen (10,4%, Grad ≥3 0,0%)
• -Häufig: Tachykardie
• +Sehr häufig: Palpitationen (10,4 %, Grad ≥3 0,0 %).
• +Häufig: Tachykardie.
• -Sehr häufig: Arterielle Hypertonie (19,3%, Grad ≥3 8,2%)
• +Sehr häufig: Arterielle Hypertonie (19,3 %, Grad ≥3 8,2 %).
• +Selten: Hypertensive Krise
• -Sehr häufig: Dyspnoe (19,3%, Grad ≥3 1,1%), Rhinopharyngitis (11,2%, Grad ≥3 0,0%), Husten (15,0%, Grad ≥3 0,0%)
• -Häufig: Epistaxis
• +Sehr häufig: Dyspnoe (19,3 %, Grad ≥3 1,1 %), Rhinopharyngitis (11,2 %, Grad ≥3 0,0 %), Husten (15,0 %, Grad ≥3 0,0 %).
• +Häufig: Epistaxis.
• +Unbekannt: Nicht-infektiöse Pneumonie.
• -Sehr häufig: Erbrechen (34,3%, Grad ≥3 1,9%), Diarrhoe (19,1%, Grad ≥3 0,3%), Nausea (73,6%, Grad ≥3 3,0%), Obstipation (39,8%, Grad ≥3 0,5%), Bauchschmerzen (22,6%, Grad ≥3 1,1%), Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis (20%, Grad ≥3 0,3%), Dyspepsie (11,4%, Grad ≥3 0,0%)
• -Häufig: Mundtrockenheit, abdominale Blähungen, Entzündung der Schleimhäute (einschliesslich der Mundhöhle)
• +Sehr häufig: Erbrechen (34,3 %, Grad ≥3 1,9 %), Diarrhoe (19,1 %, Grad ≥3 0,3 %), Nausea (73,6 %, Grad ≥3 3,0 %), Obstipation (39,8 %, Grad ≥3 0,5 %), Bauchschmerzen (22,6 %, Grad ≥3 1,1 %), Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis (20 %, Grad ≥3 0,3 %), Dyspepsie (11,4 %, Grad ≥3 0,0 %).
• +Häufig: Mundtrockenheit, abdominale Blähungen, Entzündung der Schleimhäute (einschliesslich der Mundhöhle).
• -Häufig: Photosensibilisierung, Exanthem
• +Häufig: Photosensibilisierung, Exanthem.
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (13,4%, Grad ≥3 0,5%), Arthralgie (11,7%, Grad ≥3 0,3%)
• -Häufig: Myalgie
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (13,4 %, Grad ≥3 0,5 %), Arthralgie (11,7 %, Grad ≥3 0,3 %).
• +Häufig: Myalgie.
• -Sehr häufig: Müdigkeit (45,8%, Grad ≥3 5,7%), / Asthenie (15,8%, Grad ≥3 2,5%)
• -Häufig: Peripheres Ödem, Gewichtsabnahme
• +Sehr häufig: Müdigkeit (45,8 %, Grad ≥3 5,7 %), Asthenie (15,8 %, Grad ≥3 2,5 %).
• +Häufig: Peripheres Ödem, Gewichtsabnahme.
• -Häufig: Erhöhtes Serumkreatinin
• +Häufig: Erhöhtes Serumkreatinin.
• -Sehr häufig: Erhöhte AST/ALT (10%, Grad ≥3 1,6%)
• -Häufig: Erhöhte gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut
• +Sehr häufig: Erhöhte AST/ALT (10 %, Grad ≥3 1,6 %).
• +Häufig: Erhöhte gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
• -Die mittlere Dauer bis zum Erscheinen einer Thrombozytopenie aller Schweregrade betrug 22 Tage. Die Mehrzahl der Ereignisse war vorübergehender Natur, wobei sich die Thrombozytopenie innerhalb von 10 Tagen zurückbildete. Die mit Zejula behandelten Patientinnen könnten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, insbesondere im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytopenie. Im klinischen Programm handhabte man die Thrombozytopenie mittels Überwachung im Labor, Dosismodifikation und gegebenenfalls Plättchentransfusion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei 3% der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Thrombozytopenie abgebrochen. Die Inzidenz einer neuen Thrombozytopenie nach dem 3. Behandlungszyklus ist weniger als 1%.
• +Die mittlere Dauer bis zum Erscheinen einer Thrombozytopenie aller Schweregrade betrug 22 Tage. Die Mehrzahl der Ereignisse war vorübergehender Natur, wobei sich die Thrombozytopenie innerhalb von 10 Tagen zurückbildete. Die mit Zejula behandelten Patientinnen könnten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, insbesondere im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytopenie. Im klinischen Programm handhabte man die Thrombozytopenie mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation und gegebenenfalls Plättchentransfusion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Thrombozytopenie abgebrochen. Die Inzidenz einer neuen Thrombozytopenie nach dem 3. Behandlungszyklus ist weniger als 1 %.
• -Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Anämie gleich welchen Schweregrads betrug 42 Tage und 85 Tage für Anämien der Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer der Anämien aller Schweregrade war 63 Tage, aber beträchtlich kürzer für Anämien der Grade 3-4, nämlich 8 Tage. Eine Anämie jeglichen Schweregrads kann während der Behandlung mit Zejula persistieren. Im klinischen Programm handhabte man die Anämien mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und gegebenenfalls Transfusion von Erythrozyten. Bei 1% der Patientinnen kam es wegen einer Anämie zum Behandlungsabbruch.
• +Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Anämie gleich welchen Schweregrads betrug 42 Tage und 85 Tage für Anämien der Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer der Anämien aller Schweregrade war 63 Tage, aber beträchtlich kürzer für Anämien der Grade 3-4, nämlich 8 Tage. Eine Anämie jeglichen Schweregrads kann während der Behandlung mit Zejula persistieren. Im klinischen Programm handhabte man die Anämien mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und gegebenenfalls Erythrozytentransfusion. Bei 1 % der Patientinnen kam es wegen einer Anämie zum Behandlungsabbruch.
• -Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 27 Tage und 29 Tage für die Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage für die Schweregrade 3-4. Im klinischen Programm handhabte man die Neutropenien mittels Laborkontrollen und Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen erhielten keine Behandlung wegen der Neutropenie-Ereignisse. Bei 2% der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen. Der Granulozytenkolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde ungefähr 6% der mit Niraparib behandelten Patientinnen verabreicht.
• +Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 27 Tage und 29 Tage für die Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage für die Schweregrade 3-4. Im klinischen Programm handhabte man die Neutropenien mittels Laborkontrollen und Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen erhielten keine Behandlung wegen der Neutropenie-Ereignisse. Bei 2 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen. Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde ungefähr 6 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen verabreicht.
• -Während der Behandlung mit Zejula wurden Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen berichtet. Eine Hypertonie aller Schweregrade trat bei 19,3% der mit Zejula behandelten Patientinnen auf und eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei <8,2% der Patientinnen. Im klinischen Programm behandelte man die Hypertonie rasch mit einer antihypertensiven Therapie. Bei <1% der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Hypertonie abgebrochen.
• +Während der Behandlung mit Zejula wurden Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen berichtet. Eine Hypertonie aller Schweregrade trat bei 19,3 % der mit Zejula behandelten Patientinnen auf und eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei < 8,2 % der Patientinnen. Im klinischen Programm behandelte man die Hypertonie rasch mit einer antihypertensiven Therapie. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Hypertonie abgebrochen.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Es gibt keine spezifische Behandlung im Fall einer Überdosierung von Zejula und die Symptome einer zu hohen Dosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sind ärztlich allgemein-supportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
• +Es gibt keine spezifische Behandlung im Fall einer Überdosierung von Zejula und die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sind ärztlich allgemein-supportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
• -ATC-Code: L01XX54
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Niraparib ist ein Inhibitor der Enzyme poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP), PARP-1 und PARP-2, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. In-vitro-Studien zeigten, dass die von Niraparib induzierte Zytotoxizität eine Hemmung der enzymatischen PARP-Aktivität und vermehrte Bildung von DNA-PARP-Komplexen verursachen kann, was zu DNA-Schäden, Apoptose und Zelltod führt. Eine Zunahme der von Niraparib induzierten Zytotoxizität beobachtete man in Tumorzelllinien mit oder ohne BRCA1/2-Defizit. Es wurde nachgewiesen, dass Niraparib das Tumorwachstum in experimentellen Modellen vermindert: Xenotransplantate menschlicher Tumoren mit oder ohne BRCA1/2-Defizit oder Defizit anderer an der DNA-Reparatur beteiligter Gene auf Mäuse und Xenotransplantate menschlicher Tumorzellen (PDx), abgeleitet von high-grade (hochgradig entdifferenzierten) serösen Ovarialtumoren mit oder ohne BRCA1/2-Mutationen oder Defizit an homologer Rekombination.
• +ATC-Code
• +L01XX54
• +Wirkungsmechanismus
• +Niraparib ist ein Inhibitor der Enzyme poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP), PARP-1 und PARP-2, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. In-vitro-Studien zeigten, dass die von Niraparib induzierte Zytotoxizität eine Hemmung der enzymatischen Aktivität von PARP und vermehrte Bildung von DNA-PARP-Komplexen verursachen kann, was zu DNA-Schäden, Apoptose und Zelltod führt.
• +Pharmakodynamik
• +Eine Zunahme der von Niraparib induzierten Zytotoxizität beobachtete man in Tumorzelllinien mit oder ohne BRCA1/2-Defizit. Es wurde nachgewiesen, dass Niraparib das Tumorwachstum in experimentellen Modellen vermindert: Xenotransplantate menschlicher Tumoren mit oder ohne BRCA1/2-Defizit oder Defizit anderer an der DNA-Reparatur beteiligter Gene auf Mäuse und Xenotransplantate menschlicher Tumorzellen (PDx), abgeleitet von high-grade (hochgradig entdifferenzierten) serösen Ovarialtumoren mit oder ohne BRCA1/2-Mutationen oder Defizit an homologer Rekombination.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib als Erhaltungstherapie wurde in einer internationalen randomisierten doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (ENGOT - OV16 / NOVA) untersucht bei Patientinnen mit einem primären, hauptsächlich high-grade, rezidivierenden, epithelialen serösen Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom, die zuvor in einem Platin-basierten therapeutischen Schema Platin-sensitiv gewesen waren. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei Therapieschemata mit Platin erhalten und ein (vollständiges oder teilweises) Ansprechen auf ihr neuestes Platin-basiertes therapeutisches Schema gezeigt. Nach ihrer letzten Behandlung waren die CA-125-Konzentrationen normal (oder im Vergleich zur Ausgangskonzentration um >90% vermindert) und während mindestens 7 Tagen stabil. Die Patientinnen durften zuvor keine Behandlung mit einem PARP-Inhibitor einschliesslich Niraparib erhalten haben.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib als Erhaltungstherapie wurde in einer internationalen randomisierten doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (ENGOT - OV16 / NOVA) untersucht bei Patientinnen mit einem primären, hauptsächlich high-grade, rezidivierenden, epithelialen serösen Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom, die zuvor in einem Platin-basierten therapeutischen Schema Platin-sensitiv gewesen waren. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei Therapieschemata mit Platin erhalten und ein (vollständiges oder teilweises) Ansprechen auf ihr neuestes Platin-basiertes therapeutisches Schema gezeigt. Nach ihrer letzten Behandlung waren die CA-125-Konzentrationen normal (oder im Vergleich zur Ausgangskonzentration um > 90 % vermindert) und während mindestens 7 Tagen stabil. Die Patientinnen durften zuvor keine Behandlung mit einem PARP-Inhibitor einschliesslich Niraparib erhalten haben.
• -Innerhalb jeder Kohorte wurde die Randomisierung in Abhängigkeit von drei Kriterien stratifiziert: Zeit bis zur Progression nach der vorletzten Platin-basierten Behandlung vor Aufnahme in die Studie (6 bis <12 Monate oder ≥12 Monate); Verwendung von Bevacizumab zusammen mit dem vorletzten oder letzten Platin-basierten therapeutischen Schema (ja/nein); bestes Ansprechen während des neuesten Platin-basierten therapeutischen Schemas (vollständiges oder teilweises Ansprechen).
• +Innerhalb jeder Kohorte wurde die Randomisierung in Abhängigkeit von drei Kriterien stratifiziert: Zeit bis zur Progression nach der vorletzten Platin-basierten Behandlung vor Aufnahme in die Studie (6 bis < 12 Monate oder ≥12 Monate); Verwendung von Bevacizumab zusammen mit dem vorletzten oder letzten Platin-basierten therapeutischen Schema (ja/nein); bestes Ansprechen während des neuesten Platin-basierten therapeutischen Schemas (vollständiges oder teilweises Ansprechen).
• -Während der NOVA-Studie benötigten 48% der Patientinnen eine Unterbrechung der Behandlung im Zyklus 1. Ungefähr 47% der Patientinnen nahmen die Behandlung wieder auf mit einer reduzierten Dosis im Zyklus 2.
• +Während der NOVA-Studie benötigten 48 % der Patientinnen eine Unterbrechung der Behandlung im Zyklus 1. Ungefähr 47 % der Patientinnen nahmen die Behandlung wieder auf mit einer reduzierten Dosis im Zyklus 2.
• -Die demographischen Angaben, Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie und die Behandlungsanamnese waren im Allgemeinen gut ausgeglichen zwischen dem Niraparib- und dem Placebo-Arm in den Kohorten gBRCAmut (n = 203) und non-gBRCAmut (n = 350). Das mittlere Lebensalter variierte in der Gesamtheit der Behandlungen und Kohorten zwischen 57 und 63 Jahren. Der Sitz des Primärtumors war bei den meisten Patientinnen (>80%) in jeder Kohorte das Ovar; bei den meisten Patientinnen (>84%) zeigte die Tumorhistologie seröse Kriterien. In den zwei Behandlungsarmen und in den zwei Kohorten hatte ein hoher Anteil der Patientinnen vor der Chemotherapie 3 oder mehr Behandlungslinien erhalten, davon Niraparib bei 49% der Patientinnen in der Kohorte gBRCAmut und 34% in der Kohorte non-gBRCAmut. Die meisten Patientinnen waren zwischen 18 und 64 Jahre alt (78%), kaukasisch (88%) und hatten einen ECOG-Leistungsstatus 0 (68%).
• -Die Studie entsprach ihrem primären Ziel einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit Niraparib als Erhaltungsmonotherapie im Vergleich zu Placebo in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,27; 95%-KI 0,173 - 0,410; p <0,0001); mittleres progressionsfreies Überleben 21,0 Monate (95%-KI 12,9 - nicht erreicht) mit Niraparib und mittleres progressionsfreies Überleben 5,5 Monate (95%-KI 3,8 - 7,2) mit Placebo sowie in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,45; 95%-KI 0,338 - 0,617, p <0,0001); mittleres progressionsfreies Überleben 9,3 Monate (95%-KI 7,2 - 11,2) mit Niraparib und mittleres progressionsfreies Überleben 3,9 Monate (95%-KI 3,7 - 5,5) mit Placebo. Die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens durch den Prüfarzt stimmte überein mit der Beurteilung durch das unabhängige Revisionskomitee in Bezug auf die verblindete zentrale radiologische und klinisch-onkologische Beurteilung.
• -Zum Zeitpunkt der ersten Analyse des progressionsfreien Überlebens waren die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht ausgereift: 60/372 (16%) Ereignisse des Gesamtüberlebens wurden im Niraparib-Behandlungsarm beobachtet gegenüber 35/181 (19%) im Placebo-Behandlungsarm.
• -Die sekundären Beurteilungskriterien CFI, TFST und SSP2 zeigten einen Behandlungseffekt zugunsten des Niraparib-Behandlungsarms in der Kohorte gBRCAmut und in der Gesamtheit der Kohorte nongBRCAmut.
• -Chemotherapie-freies Intervall, definiert als die Zeitspanne zwischen dem Ende der letzten Behandlung mit Platin und dem Beginn der folgenden antineoplastischen Behandlung (mit Ausnahme einer Erhaltungstherapie) in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,26, 95%-KI 0,17 - 0,41); Mittelwert 22,8 Monate (95%-KI 17,9 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 9,4 Monate (95%-KI 7,9 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,50; 95%-KI 0,37 - 0,67); Mittelwert 12,7 Monate (95%-KI 11,0 - 14,7) für Niraparib und Mittelwert 8,6 Monate (95%-KI 6,9 - 10,0) für Placebo.
• -Dauer bis zur ersten nachfolgenden Behandlung, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum der ersten nachfolgenden antineoplastischen Behandlung oder dem Tod; in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,31, 95%-KI 0,21 - 0,48); Mittelwert 21.0 Monate (95%-KI 17,5 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 8,4 Monate (95%-KI 6,6 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,55; 95%-KI 0,41 - 0,72); Mittelwert 11,8 Monate (95%-KI 9,7 - 13,1) für Niraparib und Mittelwert 7,2 Monate (95%-KI 5,7 - 8,5) für Placebo.
• -Progressionsfreies Überleben 2, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung in dieser Studie und dem ersten Datum der Beurteilung der Progression im Rahmen der nächsten antineoplastischen Behandlung nach der Studie oder dem Datum des Todes, unabhängig von dessen Ursache;: In der Kohorte gBRCAmut (HR 0,48, 95%-KI 0,28 - 0,82); Mittelwert 25,8 Monate (95%-KI 20,3 - nicht erreicht) mit Niraparib und Mittelwert 19,5 Monate (95%-KI 13,3 - nicht erreicht) mit Placebo; in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,69; 95%-KI 0,49 - 0,96); Mittelwert 18,6 Monate (95%-KI 16,2 - 21,7) mit Niraparib und Mittelwert 15,6 Monate (95%-KI 13,2 - 20,9) mit Placebo.
• +Die demographischen Angaben, Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie und die Behandlungsanamnese waren im Allgemeinen gut ausgeglichen zwischen dem Niraparib- und dem Placebo-Arm in den Kohorten gBRCAmut (n = 203) und non-gBRCAmut (n = 350). Das mittlere Lebensalter variierte in der Gesamtheit der Behandlungen und Kohorten zwischen 57 und 63 Jahren. Der Sitz des Primärtumors war bei den meisten Patientinnen (> 80 %) in jeder Kohorte das Ovar; bei den meisten Patientinnen (> 84 %) zeigte die Tumorhistologie seröse Kriterien. In den zwei Behandlungsarmen und in den zwei Kohorten hatte ein hoher Anteil der Patientinnen vor der Chemotherapie 3 oder mehr Behandlungslinien erhalten, davon Niraparib bei 49 % der Patientinnen in der Kohorte gBRCAmut und 34 % in der Kohorte non-gBRCAmut. Die meisten Patientinnen waren zwischen 18 und 64 Jahre alt (78 %), weiss (88 %) und hatten einen ECOG-Leistungsstatus 0 (68 %).
• +Die Studie entsprach ihrem primären Ziel einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit Niraparib als Erhaltungsmonotherapie im Vergleich zu Placebo in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,27; 95%-KI 0,173 - 0,410; p < 0,0001); mittleres progressionsfreies Überleben 21,0 Monate (95%-KI 12,9 - nicht erreicht) mit Niraparib und mittleres progressionsfreies Überleben 5,5 Monate (95%-KI 3,8 - 7,2) mit Placebo sowie in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,45; 95%-KI 0,338 - 0,617, p < 0,0001); mittleres progressionsfreies Überleben 9,3 Monate (95%-KI 7,2 - 11,2) mit Niraparib und mittleres progressionsfreies Überleben 3,9 Monate (95%-KI 3,7 - 5,5) mit Placebo. Die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens durch den Prüfarzt stimmte überein mit der Beurteilung durch das unabhängige Revisionskomitee, das die verblindete zentrale radiologische und klinisch-onkologische Beurteilung durchführte.
• +Zum Zeitpunkt der ersten Analyse des progressionsfreien Überlebens waren die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht ausgereift: 60/372 (16 %) Ereignisse des Gesamtüberlebens wurden im Niraparib-Behandlungsarm beobachtet gegenüber 35/181 (19 %) im Placebo-Behandlungsarm.
• +Die sekundären Beurteilungskriterien CFI, TFST und PFS2 zeigten einen Behandlungseffekt zugunsten des Niraparib-Behandlungsarms in der Kohorte gBRCAmut und in der Gesamtheit der Kohorte nongBRCAmut.
• +Chemotherapie-freies Intervall, definiert als die Zeitspanne zwischen dem Ende der letzten Behandlung mit Platin und dem Beginn der folgenden antineoplastischen Behandlung (mit Ausnahme einer Erhaltungstherapie): In der Kohorte gBRCAmut (HR 0,26, 95%-KI 0,17 - 0,41); Mittelwert 22,8 Monate (95%-KI 17,9 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 9,4 Monate (95%-KI 7,9 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,50; 95%-KI 0,37 - 0,67); Mittelwert 12,7 Monate (95%-KI 11,0 - 14,7) für Niraparib und Mittelwert 8,6 Monate (95%-KI 6,9 - 10,0) für Placebo.
• +Dauer bis zur ersten nachfolgenden Behandlung, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum der ersten nachfolgenden antineoplastischen Behandlung oder dem Tod: In der Kohorte gBRCAmut (HR 0,31, 95%-KI 0,21 - 0,48); Mittelwert 21,0 Monate (95%-KI 17,5 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 8,4 Monate (95%-KI 6,6 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,55; 95%-KI 0,41 - 0,72); Mittelwert 11,8 Monate (95%-KI 9,7 - 13,1) für Niraparib und Mittelwert 7,2 Monate (95%-KI 5,7 - 8,5) für Placebo.
• +Progressionsfreies Überleben 2, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung in dieser Studie und dem ersten Datum der Beurteilung der Progression im Rahmen der nächsten antineoplastischen Behandlung nach der Studie oder dem Datum des Todes, unabhängig von dessen Ursache: In der Kohorte gBRCAmut (HR 0,48, 95 %-KI 0,28 - 0,82); Mittelwert 25,8 Monate (95 %-KI 20,3 - nicht erreicht) mit Niraparib und Mittelwert 19,5 Monate (95%-KI 13,3 - nicht erreicht) mit Placebo; in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,69; 95%-KI 0,49 - 0,96); Mittelwert 18,6 Monate (95%-KI 16,2 - 21,7) mit Niraparib und Mittelwert 15,6 Monate (95%-KI 13,2 - 20,9) mit Placebo.
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Niraparib im nüchternen Zustand war Niraparib im Plasma innerhalb von 30 Minuten messbar. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Niraparib [804 ng/ml (Variationskoeffizient 50,2%)] war nach ungefähr 3 Stunden erreicht. Nach mehreren oralen Gaben von 30 mg bis 400 mg Niraparib einmal pro Tag war die Kumulation von Niraparib ungefähr 2-3fach. Nach Verabreichung einer Dosis von 210 mg Niraparib einmal täglich war Cmax, ss ~1013 ng/ml und die AUC 0-24, ss ~17'574 ng·h/ml.
• -Die systemische Niraparib-Exposition (Cmax und AUC) nahm proportional zur Dosis zu, wenn die Dosis von Niraparib von 30 mg auf 400 mg erhöht wurde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt ungefähr 73%.
• +Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Niraparib im nüchternen Zustand war Niraparib im Plasma innerhalb von 30 Minuten messbar. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Niraparib [804 ng/ml (Variationskoeffizient 50,2%)] war nach ungefähr 3 Stunden erreicht. Nach mehreren oralen Gaben von 30 mg bis 400 mg Niraparib einmal pro Tag war die Akkumulation von Niraparib ungefähr 2-3-fach. Nach Verabreichung einer Dosis von 210 mg Niraparib einmal täglich war Cmax, ss ~1013 ng/ml und die AUC0-24, ss ~17'574 ng·h/ml.
• +Die systemische Niraparib-Exposition (Cmax und AUC) nahm proportional zur Dosis zu, wenn die Dosis von Niraparib von 30 mg auf 400 mg erhöht wurde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt ungefähr 73 %.
• -Niraparib zeigte eine mässige Bindung (83,0%) an die humanen Plasmaproteine. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Niraparib betrug die Vd/F 1'074 l bei den krebskranken Patientinnen.
• +Niraparib zeigte eine mässige Bindung (83,0 %) an die humanen Plasmaproteine. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Niraparib betrug die Vd/F 1'074 l bei den krebskranken Patientinnen.
• -Niraparib wird hauptsächlich durch die Carboxylesterasen (CE) zu M1 metabolisiert, dieser Metabolit hemmt nicht die PARP. In einer Untersuchung der Massenbilanz waren M1 und M10 (die nachfolgend gebildeten Glucuronide von M1) die hauptsächlichen Metaboliten im Blutstrom. Im Plasma entfallen auf die 3 Glucuronid-Metaboliten von M1 zusammen ~ 55,7% der AUC der gesamten Radioaktivität, auf M1 9,3%, auf Niraparib 2,4% und auf methyliertes M1 2,5%. Welche Isoformen der CES und UGT für den Metabolismus von Niraparib und M1 verantwortlich sind, wurde nicht untersucht. Die verantwortlichen Isoformen der CES und der UGT sind nicht vollständig charakterisiert.
• +Niraparib wird hauptsächlich durch die Carboxylesterasen (CE) zu M1 metabolisiert, dieser Metabolit hemmt nicht die PARP. In einer Untersuchung der Massenbilanz waren M1 und M10 (die nachfolgend gebildeten Glucuronide von M1) die hauptsächlichen Metaboliten im Blutstrom. Im Plasma entfallen auf die 3 Glucuronid-Metaboliten von M1 zusammen ~ 55,7 % der AUC der gesamten Radioaktivität, auf M1 9,3 %, auf Niraparib 2,4 % und auf methyliertes M1 2,5 %. Welche Isoformen der CES und UGT für den Metabolismus von Niraparib und M1 verantwortlich sind, wurde nicht untersucht. Die verantwortlichen Isoformen der CES und der UGT sind nicht vollständig charakterisiert.
• -Niraparib wird hauptsächlich hepato-biliär und über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib fanden sich durchschnittlich 86,2% (Bereich 71% bis 91%) der Dosis im Urin und im Stuhl wieder während 21 Tagen. Von der nachgewiesenen Radioaktivität entfielen 47,5% der Dosis (Bereich 33,4% bis 60,2%) auf den Urin und 38,8% (Bereich 28,3% bis 47,0%) auf den Stuhl. In den zusammengefassten, während 6 Tagen entnommenen Proben fanden sich 40.0% der Dosis im Urin wieder, hauptsächlich als M1, und 31,6% der Dosis im Stuhl, hauptsächlich als unverändertes Niraparib.
• +Niraparib wird hauptsächlich hepato-biliär und über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib fanden sich durchschnittlich 86,2 % (Bereich 71 % bis 91 %) der Dosis im Urin und im Stuhl wieder während 21 Tagen. Von der nachgewiesenen Radioaktivität entfielen 47,5 % der Dosis (Bereich 33,4 % bis 60,2 %) auf den Urin und 38,8 % (Bereich 28,3 % bis 47,0 %) auf den Stuhl. In den zusammengefassten, während 6 Tagen entnommenen Proben fanden sich 40,0 % der Dosis im Urin wieder, hauptsächlich als M1, und 31,6 % der Dosis im Stuhl, hauptsächlich als unverändertes Niraparib.
• -Es fand sich kein signifikanter kovarianter Einfluss des Alters und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Niraparib; diese scheinen die Pharmakokinetik von Niraparib nicht zu beeinflussen.
• -Pädiatrischen Populationen
• +Es fand sich kein signifikanter Kovariaten-Effekt des Alters und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Niraparib; diese scheinen die Pharmakokinetik von Niraparib nicht zu beeinflussen.
• +Pädiatrische Populationen
• -Sekundäre Pharmakologie und Sicherheitspharmakologie
• +Sicherheitspharmakologie
• -Niraparib zeigte im bakteriellen Test der inversen Mutation (Ames) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test chromosomaler Aberrationen bei Säugetieren und in einem In-vivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.
• +Niraparib zeigte im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test chromosomaler Aberrationen bei Säugetieren und in einem In-vivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.
• -Studien zur Fortpflanzungs- und Entwicklungstoxizität beim Tier wurden nicht durchgeführt.
• +Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt.
• -Lagerungshinweise
• +Besondere Lagerungshinweise
• -66763 (Swissmedic)
• +66763 (Swissmedic).
• -Juli 2019
• +Oktober 2020.