• -Für Patientinnen mit einem Gewicht ≥ 77 kg und einer normalen Thrombozytenzahl (≥ 150’000/μl) beträgt die Anfangsdosis drei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg.
• +Für Patientinnen mit einem Gewicht ≥77 kg und einer normalen Thrombozytenzahl (≥150'000/μl) beträgt die Anfangsdosis drei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg.
• -Tabelle 2: Dosisanpassungen bei nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen
• -Behandlungsbedingte nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥ 3 nach CTCAE*, für die eine Prophylaxe als nicht möglich gilt oder unerwünschte Wirkung, die trotz Behandlung weiterbesteht. Erstmaliges Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen oder bis zum Verschwinden der unerwünschten Wirkung unterbrechen. ·Zejula mit reduzierter Dosis gemäss Tabelle 1 wieder einnehmen. Für die Dosis 300 mg sind bis zu zwei Dosisreduktionen erlaubt; für die Dosis 200 mg ist eine einzige Dosisreduktion zulässig.
• -Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥ 3 nach CTCAE während mehr als 28 Tagen, solange die Patientin Zejula 100 mg/Tag nimmt. Behandlung abbrechen.
• +Tabelle 2: Dosisanpassungen bei nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen
• +Behandlungsbedingte nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥3 nach CTCAE*, für die eine Prophylaxe als nicht möglich gilt oder unerwünschte Wirkung, die trotz Behandlung weiterbesteht. Erstmaliges Vorkommen: •Zejula während maximal 28 Tagen oder bis zum Verschwinden der unerwünschten Wirkung unterbrechen. •Zejula mit reduzierter Dosis gemäss Tabelle 1 wieder einnehmen. Für die Dosis 300 mg sind bis zu zwei Dosisreduktionen erlaubt; für die Dosis 200 mg ist eine einzige Dosisreduktion zulässig.
• +Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥3 nach CTCAE während mehr als 28 Tagen, solange die Patientin Zejula 100 mg/Tag nimmt. Behandlung abbrechen.
• -Unerwünschte hämatologische Wirkung, die eine Transfusion oder Unterstützung durch einen hämatopoetischen Wachstumsfaktor erforderlich macht. ·Für Patientinnen mit einer Thrombozytenzahl ≤ 10’000/μl ist eine Plättchentransfusion zu erwägen. Beim Vorliegen weiterer Risikofaktoren für Blutungen wie die gleichzeitige Gabe von Antikoagulanzien oder Plättchenaggregationshemmern ist eine Unterbrechung dieser Medikamente und/oder eine Transfusion schon bei höherer Thrombozytenzahl zu erwägen. ·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen.
• -Thrombozytenzahl < 100’000/μl Erstmaliges Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥ 100’000/μl angestiegen ist. ·Je nach klinischer Beurteilung ist Zejula mit derselben oder mit einer reduzierten Dosis wieder einzunehmen. ·Wenn die Thrombozytenzahl zu irgendeinem Zeitpunkt < 75’000/μl beträgt, ist die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen.
• -Zweites Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥ 100’000/μl angestiegen ist. ·Zejula mit reduzierter Dosis wieder einnehmen. ·Zejula absetzen, wenn die Thrombozytenzahl innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückkehrt oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
• -Neutrophile < 1’000/μl oder Hämoglobin < 8 g/dl ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Neutrophilenzahl wieder auf ≥ 1’500/μl oder das Hämoglobin wieder auf ≥ 9 g/dl angestiegen ist. ·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen. ·Zejula absetzen, wenn die Neutrophilenzahl und/oder das Hämoglobin innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgekehrt ist oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
• -Bestätigte Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloblastischen Leukämie (AML) ·Zejula definitiv absetzen
• +Unerwünschte hämatologische Wirkung, die eine Transfusion oder Unterstützung durch einen hämatopoetischen Wachstumsfaktor erforderlich macht. •Für Patientinnen mit einer Thrombozytenzahl ≤10'000/μl ist eine Plättchentransfusion zu erwägen. Beim Vorliegen weiterer Risikofaktoren für Blutungen wie die gleichzeitige Gabe von Antikoagulanzien oder Plättchenaggregationshemmern ist eine Unterbrechung dieser Medikamente und/oder eine Transfusion schon bei höherer Thrombozytenzahl zu erwägen. •Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen.
• +Thrombozytenzahl <100'000/μl Erstmaliges Vorkommen: •Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥100'000/μl angestiegen ist. •Je nach klinischer Beurteilung ist Zejula mit derselben oder mit einer reduzierten Dosis wieder einzunehmen. •Wenn die Thrombozytenzahl zu irgendeinem Zeitpunkt <75'000/μl beträgt, ist die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen.
• +Zweites Vorkommen: •Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥100'000/μl angestiegen ist. •Zejula mit reduzierter Dosis wieder einnehmen. •Zejula absetzen, wenn die Thrombozytenzahl innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückkehrt oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
• +Neutrophile <1'000/μl oder Hämoglobin <8 g/dl •Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Neutrophilenzahl wieder auf ≥1'500/μl oder das Hämoglobin wieder auf ≥9 g/dl angestiegen ist. •Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen. •Zejula absetzen, wenn die Neutrophilenzahl und/oder das Hämoglobin innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgekehrt ist oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
• +Bestätigte Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloblastischen Leukämie (AML) •Zejula definitiv absetzen
• -Für ältere Patientinnen (≥ 65 Jahre) ist keinerlei Dosisanpassung erforderlich. Für Patientinnen > 75 Jahre liegen begrenzte klinische Daten vor.
• +Für ältere Patientinnen (≥65 Jahre) ist keinerlei Dosisanpassung erforderlich. Für Patientinnen >75 Jahre liegen begrenzte klinische Daten vor.
• -In der Studie NOVA hatten die für die Therapie mit Zejula in Frage kommenden Patientinnen die folgenden Ausgangswerte hämatologischer Parameter: absolute Neutrophilenzahl (ANC, absolute neutrophil count) ≥ 1’500 Zellen/μl, Thrombozyten ≥ 100’000/μl und Hämoglobin ≥ 9 g/dl. Bei den mit Zejula behandelten Patientinnen beobachtete man unerwünschte hämatologische Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie) einschliesslich klinischer Diagnosen und/oder Laborresultate. Patientinnen, die während ihrer vorhergehenden chemotherapeutischen Behandlung toxische Veränderungen des Blutbilds entwickelten, dürfen keine Behandlung mit Zejula beginnen, bis das Niveau des Hämoglobins, der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten in den Normalbereich oder Grad 1 nach den CTCAE-Kriterien zurückgekehrt ist.
• +In der Studie NOVA hatten die für die Therapie mit Zejula in Frage kommenden Patientinnen die folgenden Ausgangswerte hämatologischer Parameter: absolute Neutrophilenzahl (ANC, absolute neutrophil count) ≥1'500 Zellen/μl, Thrombozyten ≥100'000/μl und Hämoglobin ≥9 g/dl. Bei den mit Zejula behandelten Patientinnen beobachtete man unerwünschte hämatologische Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie) einschliesslich klinischer Diagnosen und/oder Laborresultate. Patientinnen, die während ihrer vorhergehenden chemotherapeutischen Behandlung toxische Veränderungen des Blutbilds entwickelten, dürfen keine Behandlung mit Zejula beginnen, bis das Niveau des Hämoglobins, der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten in den Normalbereich oder Grad 1 nach den CTCAE-Kriterien zurückgekehrt ist.
• -Bei weniger als 1 % der Patientinnen beobachtete man unter Behandlung mit Niraparib eine Panzytopenie. Wenn eine Patientin eine schwere persistierende toxische Veränderung des Blutbilds mit Panzytopenie entwickelt, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme zurückbildet, muss Zejula abgesetzt werden.
• +Bei weniger als 1% der Patientinnen beobachtete man unter Behandlung mit Niraparib eine Panzytopenie. Wenn eine Patientin eine schwere persistierende toxische Veränderung des Blutbilds mit Panzytopenie entwickelt, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme zurückbildet, muss Zejula abgesetzt werden.
• -Fälle eines myelodysplastischen Syndroms (MDS)/einer akuten myeloischen Leukämie (AML), einschliesslich solcher mit letalem Verlauf, wurden bei einer kleinen Zahl von Patientinnen mitgeteilt, die Zejula oder ein Placebo erhalten hatten. In der internationalen Phase-3-Studie ENGOT – OV16 war die Inzidenz (1,4%) des MDS/der AML bei Patientinnen, die Niraparib erhalten hatten, ähnlich wie bei Patientinnen, die Placebo erhalten hatten (1,1 %). Insgesamt wurden Fälle von MDS/AML bei 7 von 751 (0,9%) der in klinischen Studien mit Zejula behandelten Patientinnen mitgeteilt.
• +Fälle eines myelodysplastischen Syndroms (MDS)/einer akuten myeloischen Leukämie (AML), einschliesslich solcher mit letalem Verlauf, wurden bei einer kleinen Zahl von Patientinnen mitgeteilt, die Zejula oder ein Placebo erhalten hatten. In der internationalen Phase-3-Studie ENGOT – OV16 war die Inzidenz (1,4%) des MDS/der AML bei Patientinnen, die Niraparib erhalten hatten, ähnlich wie bei Patientinnen, die Placebo erhalten hatten (1,1%). Insgesamt wurden Fälle von MDS/AML bei 7 von 751 (0,9%) der in klinischen Studien mit Zejula behandelten Patientinnen mitgeteilt.
• -In der Studie ENGOT – OV16 / NOVA beobachtete man eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei 9 % der mit Zejula behandelten Patientinnen gegenüber 2 % unter Behandlung mit Placebo. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen der Hypertonie abgebrochen.
• +In der Studie ENGOT – OV16 / NOVA beobachtete man eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei 9% der mit Zejula behandelten Patientinnen gegenüber 2% unter Behandlung mit Placebo. Bei <1% der Patientinnen wurde die Behandlung wegen der Hypertonie abgebrochen.
• -In vitro hemmt Niraparib den MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter) und MATE2-K. Niraparib kann im Plasma und in den Tubuluszellen der Niere die Konzentration von Arzneimitteln erhöhen, die hauptsächlich durch MATE1 und MATE2-K ausgeschieden werden (z. B. Metformin).
• +In vitro hemmt Niraparib den MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter) und MATE2-K. Niraparib kann im Plasma und in den Tubuluszellen der Niere die Konzentration von Arzneimitteln erhöhen, die hauptsächlich durch MATE1 und MATE2-K ausgeschieden werden (z.B. Metformin).
• -Hemmung der Transportsysteme: Niraparib ist ein Inhibitor der MATE1 und MATE2-K und ein schwacher Inhibitor des BCRP, hemmt aber nicht das Pgp oder BSEP. Der Metabolit M1 ist kein Inhibitor von Pgp, BCRP oder BSEP. Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren der Polypeptid-Transporter organischer Anionen 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) oder der Transporter organischer Anionen 1 (OAT1) und 3 (OAT3) oder des Transporters organischer Kationen 2 (OCT2).
• -Substrat der Transportsysteme: Niraparib ist ein Substrat des Glycoproteins P (Pgp) und des Resistenzproteins des Mammakarzinoms (BCRP). Niraparib ist kein Substrat der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP). Der Metabolit M1 ist kein Substrat von Pgp, BCRP oder BSEP. Weder Niraparib noch M1 sind Substrate der Polypeptid-Transporter organischer Anionen 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) oder des Transporters organischer Kationen 1 (OCT1), der Transporter organischer Anionen 1 (OAT1) und 3 (OAT3) oder des Transporters organischer Kationen 2 (OCT2).
• +Hemmung der Transportsysteme: Niraparib ist ein Inhibitor der MATE1 und MATE2-K und ein schwacher Inhibitor des BCRP, hemmt aber nicht das P-gp oder BSEP. Der Metabolit M1 ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP oder BSEP. Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren der Polypeptid-Transporter organischer Anionen 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) oder der Transporter organischer Anionen 1 (OAT1) und 3 (OAT3) oder des Transporters organischer Kationen 2 (OCT2).
• +Substrat der Transportsysteme: Niraparib ist ein Substrat des Glycoproteins P (P-gp) und des Resistenzproteins des Mammakarzinoms (BCRP). Niraparib ist kein Substrat der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP). Der Metabolit M1 ist kein Substrat von P-gp, BCRP oder BSEP. Weder Niraparib noch M1 sind Substrate der Polypeptid-Transporter organischer Anionen 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) oder des Transporters organischer Kationen 1 (OCT1), der Transporter organischer Anionen 1 (OAT1) und 3 (OAT3) oder des Transporters organischer Kationen 2 (OCT2).
• -In der Pivotalstudie ENGOT-OV16 kamen die folgenden unerwünschten Reaktionen bei ≥ 10 % der mit Zejula-Monotherapie behandelten Patientinnen vor: Übelkeit, Thrombozytopenie, Müdigkeit/Schwäche, Anämie, Obstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen/Blähungen, Neutropenie, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Appetitverlust, Rhinopharyngitis, Exanthem, Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis, Diarrhoe, Dyspnoe, Hypertonie, Myalgie, Dyspepsie, Rückenschmerzen, Schwindelgefühl, Leukopenie, Husten, Harnwegsinfekte, Arthralgie, Angst, Palpitationen, Mundtrockenheit, erhöhte AST/ALT und Dysgeusie.
• -Die häufigsten schweren unerwünschten Reaktionen bei > 1 % der Patientinnen (Häufigkeit der Reaktionen während der Behandlung) waren: Thrombozytopenie, Anämie, Dünndarmobstruktion, und Obstipation.
• +In der Pivotalstudie ENGOT-OV16 kamen die folgenden unerwünschten Reaktionen bei ≥10% der mit Zejula-Monotherapie behandelten Patientinnen vor: Übelkeit, Thrombozytopenie, Müdigkeit/Schwäche, Anämie, Obstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen/Blähungen, Neutropenie, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Appetitverlust, Rhinopharyngitis, Exanthem, Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis, Diarrhoe, Dyspnoe, Hypertonie, Myalgie, Dyspepsie, Rückenschmerzen, Schwindelgefühl, Leukopenie, Husten, Harnwegsinfekte, Arthralgie, Angst, Palpitationen, Mundtrockenheit, erhöhte AST/ALT und Dysgeusie.
• +Die häufigsten schweren unerwünschten Reaktionen bei >1% der Patientinnen (Häufigkeit der Reaktionen während der Behandlung) waren: Thrombozytopenie, Anämie, Dünndarmobstruktion, und Obstipation.
• -sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000).
• +sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Sehr häufig: Harnwegsinfekt (10,4 %, Grad ≥ 3 0,8 %)
• +Sehr häufig: Harnwegsinfekt (10,4%, Grad ≥3 0,8%)
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (46 %, Grad ≥ 3 28,3 %), Verminderung der Thrombozytenzahl (20,2 %, Grad ≥ 3 7,4 %), Anämie (48,5 %, Grad ≥ 3 24,8 %), Neutropenie† (18,0 %, Grad ≥ 3 11,2 %), Verminderung der Neutrophilenzahl (13,4 %, Grad ≥ 3 8,7 %)
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie (46%, Grad ≥3 28,3%), Verminderung der Thrombozytenzahl (20,2%, Grad ≥3 7,4%), Anämie (48,5%, Grad ≥3 24,8%), Neutropenie† (18,0%, Grad ≥3 11,2%), Verminderung der Neutrophilenzahl (13,4%, Grad ≥3 8,7%)
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (25,3 %, Grad ≥ 3 0,3 %)
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (25,3%, Grad ≥3 0,3%)
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (24,3 %, Grad ≥ 3 0,3 %)
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (24,3%, Grad ≥3 0,3%)
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (16,6 %, Grad ≥ 3 0,0 %), Kopfschmerzen (25,9 %, Grad ≥ 3 0,3 %), Dysgeusie (10,1 %, Grad ≥ 3 0,0 %)
• +Sehr häufig: Schwindelgefühl (16,6%, Grad ≥3 0,0%), Kopfschmerzen (25,9%, Grad ≥3 0,3%), Dysgeusie (10,1%, Grad ≥3 0,0%)
• -Sehr häufig: Palpitationen (10,4 %, Grad ≥ 3 0,0 %)
• +Sehr häufig: Palpitationen (10,4%, Grad ≥3 0,0%)
• -Sehr häufig: Arterielle Hypertonie (19,3 %, Grad ≥ 3 8,2 %)
• +Sehr häufig: Arterielle Hypertonie (19,3%, Grad ≥3 8,2%)
• -Sehr häufig: Dyspnoe (19,3 %, Grad ≥ 3 1,1 %), Rhinopharyngitis (11,2 %, Grad ≥ 3 0,0 %), Husten (15,0 %, Grad ≥ 3 0,0 %)
• +Sehr häufig: Dyspnoe (19,3%, Grad ≥3 1,1%), Rhinopharyngitis (11,2%, Grad ≥3 0,0%), Husten (15,0%, Grad ≥3 0,0%)
• -Sehr häufig: Erbrechen (34,3 %, Grad ≥ 3 1,9 %), Diarrhoe (19,1 %, Grad ≥ 3 0,3 %), Nausea (73,6 %, Grad ≥ 3 3,0 %), Obstipation (39,8 %, Grad ≥ 3 0,5 %), Bauchschmerzen (22,6 %, Grad ≥ 3 1,1 %), Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis (20 %, Grad ≥ 3 0,3 %), Dyspepsie (11,4 %, Grad ≥ 3 0,0 %)
• +Sehr häufig: Erbrechen (34,3%, Grad ≥3 1,9%), Diarrhoe (19,1%, Grad ≥3 0,3%), Nausea (73,6%, Grad ≥3 3,0%), Obstipation (39,8%, Grad ≥3 0,5%), Bauchschmerzen (22,6%, Grad ≥3 1,1%), Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis (20%, Grad ≥3 0,3%), Dyspepsie (11,4%, Grad ≥3 0,0%)
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (13,4 %, Grad ≥ 3 0,5 %), Arthralgie (11,7 %, Grad ≥ 3 0,3 %)
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (13,4%, Grad ≥3 0,5%), Arthralgie (11,7%, Grad ≥3 0,3%)
• -Sehr häufig: Müdigkeit (45,8 %, Grad ≥ 3 5,7 %), / Asthenie (15,8 %, Grad ≥ 3 2,5 %)
• +Sehr häufig: Müdigkeit (45,8%, Grad ≥3 5,7%), / Asthenie (15,8%, Grad ≥3 2,5%)
• -Sehr häufig: Erhöhte AST/ALT (10%, Grad ≥ 3 1,6 %)
• +Sehr häufig: Erhöhte AST/ALT (10%, Grad ≥3 1,6%)
• -Die mittlere Dauer bis zum Erscheinen einer Thrombozytopenie aller Schweregrade betrug 22 Tage. Die Mehrzahl der Ereignisse war vorübergehender Natur, wobei sich die Thrombozytopenie innerhalb von 10 Tagen zurückbildete. Die mit Zejula behandelten Patientinnen könnten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, insbesondere im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytopenie. Im klinischen Programm handhabte man die Thrombozytopenie mittels Überwachung im Labor, Dosismodifikation und gegebenenfalls Plättchentransfusion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Thrombozytopenie abgebrochen. Die Inzidenz einer neuen Thrombozytopenie nach dem 3. Behandlungszyklus ist weniger als 1 %.
• +Die mittlere Dauer bis zum Erscheinen einer Thrombozytopenie aller Schweregrade betrug 22 Tage. Die Mehrzahl der Ereignisse war vorübergehender Natur, wobei sich die Thrombozytopenie innerhalb von 10 Tagen zurückbildete. Die mit Zejula behandelten Patientinnen könnten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, insbesondere im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytopenie. Im klinischen Programm handhabte man die Thrombozytopenie mittels Überwachung im Labor, Dosismodifikation und gegebenenfalls Plättchentransfusion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei 3% der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Thrombozytopenie abgebrochen. Die Inzidenz einer neuen Thrombozytopenie nach dem 3. Behandlungszyklus ist weniger als 1%.
• -Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Anämie gleich welchen Schweregrads betrug 42 Tage und 85 Tage für Anämien der Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer der Anämien aller Schweregrade war 63 Tage, aber beträchtlich kürzer für Anämien der Grade 3-4, nämlich 8 Tage. Eine Anämie jeglichen Schweregrads kann während der Behandlung mit Zejula persistieren. Im klinischen Programm handhabte man die Anämien mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und gegebenenfalls Transfusion von Erythrozyten. Bei 1 % der Patientinnen kam es wegen einer Anämie zum Behandlungsabbruch.
• +Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Anämie gleich welchen Schweregrads betrug 42 Tage und 85 Tage für Anämien der Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer der Anämien aller Schweregrade war 63 Tage, aber beträchtlich kürzer für Anämien der Grade 3-4, nämlich 8 Tage. Eine Anämie jeglichen Schweregrads kann während der Behandlung mit Zejula persistieren. Im klinischen Programm handhabte man die Anämien mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und gegebenenfalls Transfusion von Erythrozyten. Bei 1% der Patientinnen kam es wegen einer Anämie zum Behandlungsabbruch.
• -Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 27 Tage und 29 Tage für die Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage für die Schweregrade 3-4. Im klinischen Programm handhabte man die Neutropenien mittels Laborkontrollen und Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen erhielten keine Behandlung wegen der Neutropenie-Ereignisse. Bei 2 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen. Der Granulozytenkolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde ungefähr 6 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen verabreicht.
• +Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 27 Tage und 29 Tage für die Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage für die Schweregrade 3-4. Im klinischen Programm handhabte man die Neutropenien mittels Laborkontrollen und Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen erhielten keine Behandlung wegen der Neutropenie-Ereignisse. Bei 2% der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen. Der Granulozytenkolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde ungefähr 6% der mit Niraparib behandelten Patientinnen verabreicht.
• -Während der Behandlung mit Zejula wurden Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen berichtet. Eine Hypertonie aller Schweregrade trat bei 19,3 % der mit Zejula behandelten Patientinnen auf und eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei < 8,2% der Patientinnen. Im klinischen Programm behandelte man die Hypertonie rasch mit einer antihypertensiven Therapie. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Hypertonie abgebrochen.
• +Während der Behandlung mit Zejula wurden Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen berichtet. Eine Hypertonie aller Schweregrade trat bei 19,3% der mit Zejula behandelten Patientinnen auf und eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei <8,2% der Patientinnen. Im klinischen Programm behandelte man die Hypertonie rasch mit einer antihypertensiven Therapie. Bei <1% der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Hypertonie abgebrochen.
• -Es gibt keine spezifische Behandlung im Fall einer Überdosierung von Zejula und die Symptome einer zu hohen Dosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sind ärztlich allgemeinsupportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
• +Es gibt keine spezifische Behandlung im Fall einer Überdosierung von Zejula und die Symptome einer zu hohen Dosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sind ärztlich allgemein-supportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib als Erhaltungstherapie wurde in einer internationalen randomisierten doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (ENGOT - OV16 / NOVA) untersucht bei Patientinnen mit einem primären, hauptsächlich high-grade, rezidivierenden, epithelialen serösen Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom, die zuvor in einem Platin-basierten therapeutischen Schema Platin-sensitiv gewesen waren. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei Therapieschemata mit Platin erhalten und ein (vollständiges oder teilweises) Ansprechen auf ihr neuestes Platin-basiertes therapeutisches Schema gezeigt. Nach ihrer letzten Behandlung waren die CA-125-Konzentrationen normal (oder im Vergleich zur Ausgangskonzentration um > 90 % vermindert) und während mindestens 7 Tagen stabil. Die Patientinnen durften zuvor keine Behandlung mit einem PARP-Inhibitor einschliesslich Niraparib erhalten haben.
• -Die für die Studie in Frage kommenden Patientinnen wurden einer von zwei Kohorten zugeteilt in Abhängigkeit von den Ergebnissen eines Mutationstests der BRCA-Keimbahn (Kohorte gBRCAmut und Kohorte nongBRCAmut). In jeder Kohorte teilte man die Patientinnen randomisiert im Verhältnis 2:1 der Behandlung mit Niraparib oder Placebo zu.
• -Innerhalb jeder Kohorte wurde die Randomisierung in Abhängigkeit von drei Kriterien stratifiziert: Zeit bis zur Progression nach der vorletzten Platin-basierten Behandlung vor Aufnahme in die Studie (6 bis < 12 Monate oder ≥ 12 Monate); Verwendung von Bevacizumab zusammen mit dem vorletzten oder letzten Platin-basierten therapeutischen Schema (ja/nein); bestes Ansprechen während des neuesten Platin-basierten therapeutischen Schemas (vollständiges oder teilweises Ansprechen).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib als Erhaltungstherapie wurde in einer internationalen randomisierten doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (ENGOT - OV16 / NOVA) untersucht bei Patientinnen mit einem primären, hauptsächlich high-grade, rezidivierenden, epithelialen serösen Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom, die zuvor in einem Platin-basierten therapeutischen Schema Platin-sensitiv gewesen waren. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei Therapieschemata mit Platin erhalten und ein (vollständiges oder teilweises) Ansprechen auf ihr neuestes Platin-basiertes therapeutisches Schema gezeigt. Nach ihrer letzten Behandlung waren die CA-125-Konzentrationen normal (oder im Vergleich zur Ausgangskonzentration um >90% vermindert) und während mindestens 7 Tagen stabil. Die Patientinnen durften zuvor keine Behandlung mit einem PARP-Inhibitor einschliesslich Niraparib erhalten haben.
• +Die für die Studie in Frage kommenden Patientinnen wurden einer von zwei Kohorten zugeteilt in Abhängigkeit von den Ergebnissen eines Mutationstests der BRCA-Keimbahn (Kohorte gBRCAmut und Kohorte non-gBRCAmut). In jeder Kohorte teilte man die Patientinnen randomisiert im Verhältnis 2:1 der Behandlung mit Niraparib oder Placebo zu.
• +Innerhalb jeder Kohorte wurde die Randomisierung in Abhängigkeit von drei Kriterien stratifiziert: Zeit bis zur Progression nach der vorletzten Platin-basierten Behandlung vor Aufnahme in die Studie (6 bis <12 Monate oder ≥12 Monate); Verwendung von Bevacizumab zusammen mit dem vorletzten oder letzten Platin-basierten therapeutischen Schema (ja/nein); bestes Ansprechen während des neuesten Platin-basierten therapeutischen Schemas (vollständiges oder teilweises Ansprechen).
• -Während der NOVA-Studie benötigten 48 % der Patientinnen eine Unterbrechung der Behandlung im Zyklus 1. Ungefähr 47 % der Patientinnen nahmen die Behandlung wieder auf mit einer reduzierten Dosis im Zyklus 2.
• +Während der NOVA-Studie benötigten 48% der Patientinnen eine Unterbrechung der Behandlung im Zyklus 1. Ungefähr 47% der Patientinnen nahmen die Behandlung wieder auf mit einer reduzierten Dosis im Zyklus 2.
• -Die primäre Wirksamkeitsanalyse für das progressionsfreie Überleben wurde prospektiv und getrennt für die Kohorte gBRCAmut und die Kohorte nongBRCAmut definiert und beurteilt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse des progressionsfreien Überlebens definierte man für die nongBRCAmut-Kohorte mit einem hierarchischen Kontrollschema. Im Verlauf der ersten Etappe erfolgte die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens in der Gruppe der Patientinnen mit HRDpos-Tumoren; wenn das Überleben signifikant war, erfolgte die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens in der gesamten nongBRCAmut-Kohorte.
• -Die demographischen Angaben, Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie und die Behandlungsanamnese waren im Allgemeinen gut ausgeglichen zwischen dem Niraparib- und dem Placebo-Arm in den Kohorten gBRCAmut (n = 203) und nongBRCAmut (n = 350). Das mittlere Lebensalter variierte in der Gesamtheit der Behandlungen und Kohorten zwischen 57 und 63 Jahren. Der Sitz des Primärtumors war bei den meisten Patientinnen (> 80 %) in jeder Kohorte das Ovar; bei den meisten Patientinnen (> 84 %) zeigte die Tumorhistologie seröse Kriterien. In den zwei Behandlungsarmen und in den zwei Kohorten hatte ein hoher Anteil der Patientinnen vor der Chemotherapie 3 oder mehr Behandlungslinien erhalten, davon Niraparib bei 49 % der Patientinnen in der Kohorte gBRCAmut und 34% in der Kohorte nongBRCAmut. Die meisten Patientinnen waren zwischen 18 und 64 Jahre alt (78 %), kaukasisch (88 %) und hatten einen ECOG-Leistungsstatus 0 (68%).
• -Die Studie entsprach ihrem primären Ziel einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit Niraparib als Erhaltungsmonotherapie im Vergleich zu Placebo in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,27; 95 %-KI 0,173 - 0,410; p < 0,0001); mittleres progressionsfreies Überleben 21,0 Monate (95 %-KI 12,9 - nicht erreicht) mit Niraparib und mittleres progressionsfreies Überleben 5,5 Monate (95 %-KI 3,8 - 7,2) mit Placebo sowie in der Kohorte nongBRCAmut (HR 0,45; 95 %-KI 0,338 - 0,617, p < 0,0001); mittleres progressionsfreies Überleben 9,3 Monate (95 %-KI 7,2 - 11,2) mit Niraparib und mittleres progressionsfreies Überleben 3,9 Monate (95 %-KI 3,7 - 5,5) mit Placebo. Die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens durch den Prüfarzt stimmte überein mit der Beurteilung durch das unabhängige Revisionskomitee in Bezug auf die verblindete zentrale radiologische und klinisch-onkologische Beurteilung.
• -Zum Zeitpunkt der ersten Analyse des progressionsfreien Überlebens waren die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht ausgereift: 60/372 (16 %) Ereignisse des Gesamtüberlebens wurden im Niraparib-Behandlungsarm beobachtet gegenüber 35/181 (19 %) im Placebo-Behandlungsarm.
• +Die primäre Wirksamkeitsanalyse für das progressionsfreie Überleben wurde prospektiv und getrennt für die Kohorte gBRCAmut und die Kohorte non-gBRCAmut definiert und beurteilt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse des progressionsfreien Überlebens definierte man für die non-gBRCAmut-Kohorte mit einem hierarchischen Kontrollschema. Im Verlauf der ersten Etappe erfolgte die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens in der Gruppe der Patientinnen mit HRDpos-Tumoren; wenn das Überleben signifikant war, erfolgte die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens in der gesamten non-gBRCAmut-Kohorte.
• +Die demographischen Angaben, Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie und die Behandlungsanamnese waren im Allgemeinen gut ausgeglichen zwischen dem Niraparib- und dem Placebo-Arm in den Kohorten gBRCAmut (n = 203) und non-gBRCAmut (n = 350). Das mittlere Lebensalter variierte in der Gesamtheit der Behandlungen und Kohorten zwischen 57 und 63 Jahren. Der Sitz des Primärtumors war bei den meisten Patientinnen (>80%) in jeder Kohorte das Ovar; bei den meisten Patientinnen (>84%) zeigte die Tumorhistologie seröse Kriterien. In den zwei Behandlungsarmen und in den zwei Kohorten hatte ein hoher Anteil der Patientinnen vor der Chemotherapie 3 oder mehr Behandlungslinien erhalten, davon Niraparib bei 49% der Patientinnen in der Kohorte gBRCAmut und 34% in der Kohorte non-gBRCAmut. Die meisten Patientinnen waren zwischen 18 und 64 Jahre alt (78%), kaukasisch (88%) und hatten einen ECOG-Leistungsstatus 0 (68%).
• +Die Studie entsprach ihrem primären Ziel einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit Niraparib als Erhaltungsmonotherapie im Vergleich zu Placebo in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,27; 95%-KI 0,173 - 0,410; p <0,0001); mittleres progressionsfreies Überleben 21,0 Monate (95%-KI 12,9 - nicht erreicht) mit Niraparib und mittleres progressionsfreies Überleben 5,5 Monate (95%-KI 3,8 - 7,2) mit Placebo sowie in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,45; 95%-KI 0,338 - 0,617, p <0,0001); mittleres progressionsfreies Überleben 9,3 Monate (95%-KI 7,2 - 11,2) mit Niraparib und mittleres progressionsfreies Überleben 3,9 Monate (95%-KI 3,7 - 5,5) mit Placebo. Die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens durch den Prüfarzt stimmte überein mit der Beurteilung durch das unabhängige Revisionskomitee in Bezug auf die verblindete zentrale radiologische und klinisch-onkologische Beurteilung.
• +Zum Zeitpunkt der ersten Analyse des progressionsfreien Überlebens waren die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht ausgereift: 60/372 (16%) Ereignisse des Gesamtüberlebens wurden im Niraparib-Behandlungsarm beobachtet gegenüber 35/181 (19%) im Placebo-Behandlungsarm.
• -Chemotherapie-freies Intervall, definiert als die Zeitspanne zwischen dem Ende der letzten Behandlung mit Platin und dem Beginn der folgenden antineoplastischen Behandlung (mit Ausnahme einer Erhaltungstherapie) in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,26, 95 %-KI 0,17 - 0,41); Mittelwert 22,8 Monate (95 %-KI 17,9 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 9,4 Monate (95 %-KI 7,9 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte nongBRCAmut (HR 0,50; 95 %-KI 0,37 - 0,67); Mittelwert 12,7 Monate (95 %-KI 11,0 - 14,7) für Niraparib und Mittelwert 8,6 Monate (95 %-KI 6,9 - 10,0) für Placebo.
• -Dauer bis zur ersten nachfolgenden Behandlung, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum der ersten nachfolgenden antineoplastischen Behandlung oder dem Tod; in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,31, 95 %-KI 0,21 - 0,48); Mittelwert 21.0 Monate (95 %-KI 17,5 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 8,4 Monate (95 %-KI 6,6 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte nongBRCAmut (HR 0,55; 95 %-KI 0,41 - 0,72); Mittelwert 11,8 Monate (95 %-KI 9,7 - 13,1) für Niraparib und Mittelwert 7,2 Monate (95 %-KI 5,7 - 8,5) für Placebo.
• -Progressionsfreies Überleben 2, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung in dieser Studie und dem ersten Datum der Beurteilung der Progression im Rahmen der nächsten antineoplastischen Behandlung nach der Studie oder dem Datum des Todes, unabhängig von dessen Ursache;: In der Kohorte gBRCAmut (HR 0,48, 95 %-KI 0,28 - 0,82); Mittelwert 25,8 Monate (95 %-KI 20,3 - nicht erreicht) mit Niraparib und Mittelwert 19,5 Monate (95 %-KI 13,3 - nicht erreicht) mit Placebo; in der Kohorte nongBRCAmut (HR 0,69; 95 %-KI 0,49 - 0,96); Mittelwert 18,6 Monate (95 %-KI 16,2 - 21,7) mit Niraparib und Mittelwert 15,6 Monate (95 %-KI 13,2 - 20,9) mit Placebo.
• +Chemotherapie-freies Intervall, definiert als die Zeitspanne zwischen dem Ende der letzten Behandlung mit Platin und dem Beginn der folgenden antineoplastischen Behandlung (mit Ausnahme einer Erhaltungstherapie) in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,26, 95%-KI 0,17 - 0,41); Mittelwert 22,8 Monate (95%-KI 17,9 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 9,4 Monate (95%-KI 7,9 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,50; 95%-KI 0,37 - 0,67); Mittelwert 12,7 Monate (95%-KI 11,0 - 14,7) für Niraparib und Mittelwert 8,6 Monate (95%-KI 6,9 - 10,0) für Placebo.
• +Dauer bis zur ersten nachfolgenden Behandlung, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum der ersten nachfolgenden antineoplastischen Behandlung oder dem Tod; in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,31, 95%-KI 0,21 - 0,48); Mittelwert 21.0 Monate (95%-KI 17,5 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 8,4 Monate (95%-KI 6,6 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,55; 95%-KI 0,41 - 0,72); Mittelwert 11,8 Monate (95%-KI 9,7 - 13,1) für Niraparib und Mittelwert 7,2 Monate (95%-KI 5,7 - 8,5) für Placebo.
• +Progressionsfreies Überleben 2, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung in dieser Studie und dem ersten Datum der Beurteilung der Progression im Rahmen der nächsten antineoplastischen Behandlung nach der Studie oder dem Datum des Todes, unabhängig von dessen Ursache;: In der Kohorte gBRCAmut (HR 0,48, 95%-KI 0,28 - 0,82); Mittelwert 25,8 Monate (95%-KI 20,3 - nicht erreicht) mit Niraparib und Mittelwert 19,5 Monate (95%-KI 13,3 - nicht erreicht) mit Placebo; in der Kohorte non-gBRCAmut (HR 0,69; 95%-KI 0,49 - 0,96); Mittelwert 18,6 Monate (95%-KI 16,2 - 21,7) mit Niraparib und Mittelwert 15,6 Monate (95%-KI 13,2 - 20,9) mit Placebo.
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Niraparib im nüchternen Zustand war Niraparib im Plasma innerhalb von 30 Minuten messbar. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Niraparib [804 ng/ml (Variationskoeffizient 50,2%)] war nach ungefähr 3 Stunden erreicht. Nach mehreren oralen Gaben von 30 mg bis 400 mg Niraparib einmal pro Tag war die Kumulation von Niraparib ungefähr 2-3fach. Nach Verabreichung einer Dosis von 210 mg Niraparib einmal täglich war Cmax, ss ~1013 ng/ml und die AUC 0-24, ss ~17’574 ng·h/ml.
• -Die systemische Niraparib-Exposition (Cmax und AUC) nahm proportional zur Dosis zu, wenn die Dosis von Niraparib von 30 mg auf 400 mg erhöht wurde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt ungefähr 73 %.
• +Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Niraparib im nüchternen Zustand war Niraparib im Plasma innerhalb von 30 Minuten messbar. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Niraparib [804 ng/ml (Variationskoeffizient 50,2%)] war nach ungefähr 3 Stunden erreicht. Nach mehreren oralen Gaben von 30 mg bis 400 mg Niraparib einmal pro Tag war die Kumulation von Niraparib ungefähr 2-3fach. Nach Verabreichung einer Dosis von 210 mg Niraparib einmal täglich war Cmax, ss ~1013 ng/ml und die AUC 0-24, ss ~17'574 ng·h/ml.
• +Die systemische Niraparib-Exposition (Cmax und AUC) nahm proportional zur Dosis zu, wenn die Dosis von Niraparib von 30 mg auf 400 mg erhöht wurde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt ungefähr 73%.
• -Niraparib zeigte eine mässige Bindung (83,0 %) an die humanen Plasmaproteine. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Niraparib betrug die Vd/F 1’074 l bei den krebskranken Patientinnen.
• +Niraparib zeigte eine mässige Bindung (83,0%) an die humanen Plasmaproteine. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Niraparib betrug die Vd/F 1'074 l bei den krebskranken Patientinnen.
• -Niraparib wird hauptsächlich durch die Carboxylesterasen (CE) zu M1 metabolisiert, dieser Metabolit hemmt nicht die PARP. In einer Untersuchung der Massenbilanz waren M1 und M10 (die nachfolgend gebildeten Glucuronide von M1) die hauptsächlichen Metaboliten im Blutstrom. Im Plasma entfallen auf die 3 Glucuronid-Metaboliten von M1 zusammen ~ 55,7 % der AUC der gesamten Radioaktivität, auf M1 9,3 %, auf Niraparib 2,4 % und auf methyliertes M1 2,5 %. Welche Isoformen der CES und UGT für den Metabolismus von Niraparib und M1 verantwortlich sind, wurde nicht untersucht. Die verantwortlichen Isoformen der CES und der UGT sind nicht vollständig charakterisiert.
• +Niraparib wird hauptsächlich durch die Carboxylesterasen (CE) zu M1 metabolisiert, dieser Metabolit hemmt nicht die PARP. In einer Untersuchung der Massenbilanz waren M1 und M10 (die nachfolgend gebildeten Glucuronide von M1) die hauptsächlichen Metaboliten im Blutstrom. Im Plasma entfallen auf die 3 Glucuronid-Metaboliten von M1 zusammen ~ 55,7% der AUC der gesamten Radioaktivität, auf M1 9,3%, auf Niraparib 2,4% und auf methyliertes M1 2,5%. Welche Isoformen der CES und UGT für den Metabolismus von Niraparib und M1 verantwortlich sind, wurde nicht untersucht. Die verantwortlichen Isoformen der CES und der UGT sind nicht vollständig charakterisiert.
• -Niraparib wird hauptsächlich hepato-biliär und über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib fanden sich durchschnittlich 86,2 % (Bereich 71 % bis 91 %) der Dosis im Urin und im Stuhl wieder während 21 Tagen. Von der nachgewiesenen Radioaktivität entfielen 47,5 % der Dosis (Bereich 33,4 % bis 60,2 %) auf den Urin und 38,8 % (Bereich 28,3 % bis 47,0 %) auf den Stuhl. In den zusammengefassten, während 6 Tagen entnommenen Proben fanden sich 40.0 % der Dosis im Urin wieder, hauptsächlich als M1, und 31,6 % der Dosis im Stuhl, hauptsächlich als unverändertes Niraparib.
• +Niraparib wird hauptsächlich hepato-biliär und über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib fanden sich durchschnittlich 86,2% (Bereich 71% bis 91%) der Dosis im Urin und im Stuhl wieder während 21 Tagen. Von der nachgewiesenen Radioaktivität entfielen 47,5% der Dosis (Bereich 33,4% bis 60,2%) auf den Urin und 38,8% (Bereich 28,3% bis 47,0%) auf den Stuhl. In den zusammengefassten, während 6 Tagen entnommenen Proben fanden sich 40.0% der Dosis im Urin wieder, hauptsächlich als M1, und 31,6% der Dosis im Stuhl, hauptsächlich als unverändertes Niraparib.
• -Niraparib zeigte im bakteriellen Test der inversen Mutation (Ames) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test chromosomaler Aberrationen bei Säugetieren und in einem Invivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.
• +Niraparib zeigte im bakteriellen Test der inversen Mutation (Ames) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test chromosomaler Aberrationen bei Säugetieren und in einem In-vivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.
• -Nicht über 30°C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
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