• -Wirkstoff: Azacitidin
• -Hilfsstoff: Mannitol
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension: Durchstechflaschen zu 100 mg.
• +Wirkstoffe
• +Azacitidin
• +Hilfsstoffe
• +Mannitol
• +
• +·Akute myeloische Leukämie (AML) mit >30% Knochenmarksblasten, gemäss Klassifikation der WHO, bei älteren Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen.
• -ANC (× 109/l) Thrombozyten (× 109/l)
• +ANC (× 109/l) Thrombozyten (× 109/l)
• -Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion und des Serumbikarbonats
• -Azacitin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Behandlung sollte verschoben und die Dosis im nächsten Zyklus um 50% reduziert werden, wenn der Bikarbonatspiegel im Serum auf weniger als 20 mEq/l gesunken ist.
• +Ältere Patienten mit AML (>30% Knochenmarksblasten)
• +Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m2 Körperoberfläche, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).
• +Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der Erkrankung eintritt.
• +Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische und renale Toxizität zu überwachen («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); möglicherweise muss, wie im Folgenden beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden.
• +Patienten, die keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl ≥3,0 x 109/l und ANC ≥1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl ≥75,0 x 109/l):
• +Falls nach der Behandlung mit Azacitidin eine hämatologische Toxizität beobachtet wird, sollte der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle angepasst werden. Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.
• +Nadirwerte % Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung* eingetreten ist
• +ANC (×109/l) Thrombozyten (×109/l)
• +≤1,0 ≤50,0 50%
• +>1,5 >50,0 100%
• +
• +* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])
• +Patienten, die verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl <3,0 x 109/l oder ANC <1,5 x 109/l oder Thrombozytenzahl <75,0 x 109/l):
• +Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl, ANC oder Thrombozytenzahl nach der Behandlung mit Azacitidin gegenüber dem Ausgangswert weniger als 50% beträgt oder bei einem Rückgang von mehr als 50% mit einer verbesserten Differenzierung einer der Zelllinien einhergeht, sollte der nächste Zyklus nicht verzögert und keine Dosisanpassung vorgenommen werden.
• +Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert mehr als 50% beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierung festzustellen ist, sollte der nächste Behandlungszyklus mit Azacitidin verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese >50%, sollte keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark ≤50% beträgt, sollte die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden:
• +Zelldichte im Knochenmark % Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eintritt
• + Erholung* ≤21 Tagen Erholung * >21 Tage
• +15-50% 100% 50%
• +<15% 100% 33%
• +
• +* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])
• +Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Behandlung sollte verschoben und die Dosis im nächsten Zyklus um 50% reduziert werden, wenn der Bikarbonatspiegel im Serum auf weniger als 20 mEq/l gesunken ist.
• +Ältere Patienten
• -Pädiatrie (<18 Jahre)
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Untersuchungen vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» aufgeführt, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen angegeben werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Applikationsstelle (77.1%) einschliesslich Erythem und Schmerzen, Blutbildveränderungen (71.4%) einschliesslich Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie und gastrointestinale Beschwerden (60,6%) einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung.
• -Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001 zählten neutropenes Fieber (8.0%) und Anämie (2.3%) diese wurden auch in den unterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen aus diesen drei Studien waren neutropene Sepsis, Pneumonie, Thrombozytopenie, hypersensitive Reaktionen, und hämorrhagische Ereignisse (z.B. Hirnblutung, gastrointestinale und intrakraniale Blutungen ).
• -
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Applikationsstelle (77.1%) einschliesslich Erythem und Schmerzen, Blutbildveränderungen (71.4%) einschliesslich Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie/Neutropenie und gastrointestinale Beschwerden (60.6%) einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung.
• +Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001 zählten neutropenes Fieber (8.0%) und Anämie (2.3%) diese wurden auch in den unterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen aus diesen drei Studien waren neutropene Sepsis, Pneumonie, Thrombozytopenie, hypersensitive Reaktionen und hämorrhagische Ereignisse (z.B. Hirnblutung, gastrointestinale und intrakraniale Blutungen).
• +Ältere Patienten mit AML (>30% Knochenmarksblasten)
• +Zu den am häufigsten genannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30%) in der pivotalen AML Studie (AZA-AML-001) zählten Verstopfung (41.9%), Übelkeit (39.8%), Pyrexie (37.7%), Durchfall (36.9%), febrile Neutropenie (32.2%) und Neutropenie (30.1%).
• +Die am häufigsten in der AZA-AML-001 Studie festgestellten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥10%) waren febrile Neutropenie (25.0%), Pneumonie (20.3%) und Pyrexie (10.6%). Weitere, weniger häufig genannte schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren Sepsis, Anämie, neutropenische Sepsis, Harnwegsinfektion, Thrombozytopenie, Neutropenie, Cellulitis, Schwindel und Dyspnoe.
• +
• -Untenstehend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, für die ein kausaler Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung nachvollziehbar festgestellt werden konnte. Nebenwirkungen, mit subkutan verabreichtem Azacitidin die in klinischen Studien in MDS und AML auftraten sind nachfolgend aufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb der entsprechenden Systemorganklassen und nach der in der klinischen Studie in MDS oder AML beobachteten grössten Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen und Infestationen
• +Untenstehend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, für die ein kausaler Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung nachvollziehbar festgestellt werden konnte. Nebenwirkungen mit subkutan verabreichtem Azacitidin, die in klinischen Studien in MDS und AML auftraten sind nachfolgend aufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb der entsprechenden Systemorganklassen und nach der in der klinischen Studie in MDS oder AML beobachteten grössten Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Sepsis (einschliesslich bakteriell, viral und mykotisch; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Neutropenische Sepsis (einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Infektionen der Atemwege (einschliesslich oberer Atemwege und Bronchien), Harnwegsinfektionen, Cellulitis, Divertikulitis, orale Pilzinfektion, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Hautinfektionen.
• +Häufig: Sepsis (einschliesslich bakterielle, viral und mykotisch; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Neutropenische Sepsis (einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Infektionen der Atemwege (einschliesslich oberer Atemwege und Bronchien), Harnwegsinfektionen, Cellulitis, Divertikulitis, orale Pilzinfektion, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Hautinfektionen.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes- und Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Brennendes Gefühl, Hypästhesie, intrakranielle Blutung (einschliesslich Meldung mit tödlichen Ausgang), Synkope, Somnolenz.
• +Häufig: Brennendes Gefühl, Hypästhesie, intrakranielle Blutung (einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Synkope, Somnolenz.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Das untersuchte Nebenwirkungsprofil von Azacitidin bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein.
• +Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L01BC07
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Azacitidin ist ein Cytidin-Analogon. Es inhibiert die DNA-Methyltransferase und führt über die Regulierung der Methylierung der DNA und durch direkte Zytotoxizität zur Wachstumshemmung maligner Zellen der Hämopoiese. Die für eine maximale Hemmung der DNA-Methylierung in vitro erforderliche Konzentration von Azacitidin verursacht keine wesentliche Suppression der DNA-Synthese. Es wird angenommen, dass durch die Beeinflussung der Methylierung die normale Aktivität der an der Zell-Differenzierung und -Proliferation beteiligten Gene wieder hergestellt wird.
• +ATC-Code
• +L01BC07
• +Wirkungsmechanismus
• +Azacitidin ist ein Cytidin-Analogon. Es inhibiert die DNA-Methyltransferase und führt über die Regulierung der Methylierung der DNA und durch direkte Zytotoxizität zur Wachstumshemmung maligner Zellen der Hämopoiese. Die für eine maximale Hemmung der DNA-Methylierung in vitro erforderliche Konzentration von Azacitidin verursacht keine wesentliche Suppression der DNA-Synthese. Es wird angenommen, dass durch die Beeinflussung der Methylierung die normale Aktivität der an der Zell-Differenzierung und -Proliferation beteiligten Gene wiederhergestellt wird.
• +Pharmakodynamik
• +Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• +Ältere Patienten mit AML (>30% Knochenmarksblasten)
• +AZA-AML-001
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin wurde in einer internationalen, multizentrischen, kontrollierten, Phase 3 Studie mit offenen randomisierten Parallelgruppendesign bei Patienten 65-jährig und älter mit neu diagnostizierten denovo oder sekundärer AML mit >30% Knochenmarksblasten gemäss WHO-Klassifikation, welche nicht für eine HSZT in Fragen kommen, untersucht. Zu den Einschlusskriterien zählten ein ECOG Performance-Status von 0 – 2 und Intermediate-Risk bis Poor-Risk zytogenetische Anomalien.
• +Azacitidin plus «best supportive care» (BSC) (n = 241) wurden mit CCR (n = 247) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 45), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 158) oder einer Standard-Intensivchemotherapie plus BSC (n = 44). Die Patienten wurden vor der Randomisierung von ihrem Arzt für eine der drei «conventional care regimens» (CCR) ausgewählt. Patienten, die nicht in den Azacitidin-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorab ausgewählte Therapie. Azacitidin wurde in einer Dosierung von 75 mg/m2 SC täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 6 Zyklen (Spannbreite: 1 bis 28) verabreicht.
• +Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 75 Jahre (Spannbreite: 64 bis 91 Jahre), dabei waren 54,3% der Studienteilnehmer ≥75 Jahre alt.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS).
• +In der ITT-Analyse mit insgesamt 488 Patienten (241 Azacitidin und 247 CCR) führte die Behandlung mit Azacitidin zu einem medianen Überleben von 10,4 Monaten gegenüber 6,5 Monaten bei der Behandlung mit CCR. Dies entspricht einer klinisch relevanten Verbesserung von 3,8 Monaten, mit einem stratifizierten log-rank-Test p-Wert= für das Gesamtüberlegen von 0,1009 (two-sided). Die entsprechende Hazard-Ratio für den Therapieeffekt betrug 0,85 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,69; 1,03). Die Ein-Jahres-Überlebensraten betrugen 46,5% bei Patienten unter Azacitidin gegenüber 34,3% bei Patienten unter CCR.
• +In allen vorab definierten Subgruppen gab es einen einheitlichen Trend zu einem Gesamtüberlebensvorteil zugunsten von Azacitidin.
• +Das mediane Gesamtüberleben war länger in der mit Azacitidin behandelten Patientengruppe im Vergleich zu den Patienten, die optimale unterstützende Massnahmen (5,8 gegenüber 3,7 Monate; p = 0,0288) oder niedrig dosiertes Cytarabin (11,2 gegenüber 6,4 Monate; p = 0,4270) erhielten. Das Gesamtüberleben war ähnlich wie in der intensiv Chemotherapie-Gruppe (13,3 gegenüber 12,2 Monate; p = 0,5032).
• +Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
• +Bei der Studie AZA-JMML-001 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Aktivität von Azacitidin vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) bei insgesamt 28 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Monat bis zu unter 18 Jahren; 71% männlich) mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Myelodysplastischem Syndrom (MDS). Die Patienten (MDS=10) wurden mit intravenösem Azacitidin 75mg/m² täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Therapiezyklus für mindestens 3 und maximal 6 Theraypiezyklen behandelt. Das primäre Ziel der klinischen Studie war die Bewertung der Wirkung von Azacitidin auf die Ansprechrate bei Zyklus 3, Tag 28.
• +Die Aufnahme in den MDS-Studienarm wurde nach 10 MDS-Patienten aufgrund mangelnder Wirksamkeit abgebrochen.
• +Aufgrund des Studiendesigns sowie der kleinen Patientenzahl ist die Evidenzlage stark limitiert.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen von Azacitidin beträgt 76 l nach intravenöser Verabreichung. Azacitidin wird in Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt weniger als 10%. Die Liquorgängigkeit ist nicht abschliessend untersucht. Azacitidin als P-gp (P-Glykoprotein) Substrat oder Inhibitor hat keine klinische Bedeutung.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen von Azacitidin beträgt 76 l nach intravenöser Verabreichung. Azacitidin wird in Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt weniger als 10%. Die Liquorgängigkeit ist nicht abschliessend untersucht. Azacitidin als Pgp (P-Glykoprotein) Substrat oder Inhibitor hat keine klinische Bedeutung.
• -Niereninsuffizienz
• -Eine schwere Nierenfunktionseinschränkung (<30 ml/min/1,73 m2) hat aus pharmakokinetischer Sicht keinen grossen Einfluss auf die Exposition gegenüber Azacitidin nach einmaliger und mehrmaliger subkutaner Gabe. Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion daher ohne initiale Dosisanpassung gegeben werden.
• -Leberinsuffizienz
• -
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Eine schwere Nierenfunktionseinschränkung (<30 ml/min/1,73 m2) hat aus pharmakokinetischer Sicht keinen grossen Einfluss auf die Exposition gegenüber Azacitidin nach einmaliger und mehrmaliger subkutaner Gabe. Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion daher ohne initiale Dosisanpassung gegeben werden.
• -Tumorerzeugendes und mutagenes Potential
• +Mutagenität
• +Das mutagene und klastogene Potential von Azacitidin wurde in vitro in bakteriellen Systemen der Salmonella typhimurium Stämme TA100 und verschiedenen Stämmen von trpE8, den Escherichia coli Stämmen WP14 Pro, WP3103P, WP3104P sowie CC103 und ausserdem in in vitro-Tests zur Vorwärtsmutation von Genen in Lymphomzellen der Maus und Lymphoblastenzellen des Menschen und in einem in vitro-Micronucleus-Assay in Lymphomzellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters getestet. Azacitidin war in bakteriellen und Säugetierzellsystemen mutagen. Der klastogene Effekt von Azacitidin wurde durch Induktion von Micronuclei in Zellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters gezeigt.
• +Karzinogenität
• -Das mutagene und klastogene Potential von Azacitidin wurde in vitro in bakteriellen Systemen der Salmonella typhimurium Stämme TA100 und verschiedenen Stämmen von trpE8, den Escherichia coli Stämmen WP14 Pro, WP3103P, WP3104P sowie CC103 und ausserdem in in vitro-Tests zur Vorwärtsmutation von Genen in Lymphomzellen der Maus und Lymphoblastenzellen des Menschen und in einem in vitro-Micronucleus-Assay in Lymphomzellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters getestet. Azacitidin war in bakteriellen und Säugetierzellsystemen mutagen. Der klastogene Effekt von Azacitidin wurde durch Induktion von Micronuclei in Zellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters gezeigt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 45 Minuten nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C-25 °C annehmen dürfen.
• +Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 45 Minuten nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C - 25 °C annehmen dürfen.
• -Unmittelbar vor der Injektion muss die sedimentierte Suspension durch vorsichtiges Rollen der Spritze zwischen den Handflächen über 30 Sekunden redispergiert werden. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie grössere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Temperatur der Suspension sollte zum Zeitpunkt der Injektion etwa 20 °C-25 °C betragen.
• -Die Injektionsstelle muss bei jeder Verabreichung gewechselt werden (Abstand von mindestens 2-3 cm zu einer alten Injektionsstelle). Die Injektion darf niemals in druckempfindliche, Hämatom-unterlaufene, gerötete oder verhärtete Hautareale erfolgen.
• +Unmittelbar vor der Injektion muss die sedimentierte Suspension durch vorsichtiges Rollen der Spritze zwischen den Handflächen über 30 Sekunden redispergiert werden. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie grössere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Temperatur der Suspension sollte zum Zeitpunkt der Injektion etwa 20 °C - 25 °C betragen.
• +Die Injektionsstelle muss bei jeder Verabreichung gewechselt werden (Abstand von mindestens 2-3 cm zu einer alten Injektionsstelle). Die Injektion darf niemals in druckempfindliche, hämatomunterlaufene, gerötete oder verhärtete Hautareale erfolgen.
• -Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
• +Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen
• -Dezember 2017.
• +August 2020.