• -Kymriah ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tisagenlecleucel oder einem der Hilfsstoffe, einschliesslich Dimethylsulfoxid (DMSO) und Dextran 40.
• +Kymriah ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tisagenlecleucel oder einem der Hilfsstoffe, einschliesslich Dimethylsulfoxid (DMSO) und Dextran 40 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CRS sollte ausschliesslich auf der Grundlage der klinischen Präsentation des Patienten und nach dem in Tabelle 1 angegebenen CRS-Behandlungsalgorithmus behandelt werden. Anti-IL-6-basierte Therapien, wie Tocilizumab, wurden bei mittelschwerem oder schwerem mit Kymriah assoziiertem CRS verabreicht und vor der Kymriah-Infusion müssen mindestens 2 Dosen Tocilizumab pro Patient am Infusionsort vorhanden sein und für die Verabreichung zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum sollte schnellen Zugang zu weiteren Dosen Tocilizumab haben. Kortikosteroide können in lebensbedrohlichen Notfällen verabreicht werden. Nach Gabe von Tocilizumab und Kortikosteroiden expandiert Tisagenlecleucel weiter und bleibt nach der Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden erhalten.
• +Um das Risiko für CRS-Komplikationen zu verringern oder die CRS-Komplikationen zu behandeln, können Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, eine anti-Interleukin-6-basierte Behandlung (z.B. Tocilizumab) erhalten. Diese Behandlung kann bei Bedarf durch Kortikosteroide ergänzt werden. Die Strategien für die Behandlung des CRS können auf der neusten Leitlinie der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und/oder entsprechenden lokalen institutionellen/akademischen Leitlinien beruhen.
• +Vor der Kymriah-Infusion müssen mindestens 2 Dosen Tocilizumab pro Patient am Infusionsort vorhanden sein und für die Verabreichung zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum sollte schnellen Zugang zu weiteren Dosen Tocilizumab haben. Nach Gabe von Tocilizumab und Kortikosteroiden expandiert Tisagenlecleucel weiter und bleibt nach der Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden erhalten.
• -Detailierter Behandlungsalgorithmus für CRS (Lee et al. 2014) ist in der untenstehenden Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1 CRS Behandlungsalgorithmus
• -CRS Schweregrad Symptomatische Behandlung Tocilizumab Kortikosteroide
• -Leichte Symptome, die nur eine symptomatische Behandlung erfordern, z. B.: ·Leichtes Fieber ·Ermüdung (Fatigue) ·Anorexie ·usw. Andere Ursachen (z.B. Infektionen) ausschliessen und spezifische Symptome z.B. mit Antipyretika, Antiemetika, Analgetika usw. behandeln. Bei Neutropenie Antibiotika gemäss den nationalen Leitlinien geben. Nicht zutreffend Nicht zutreffend
• -Symptome, die ein moderates Eingreifen erfordern: ·hohes Fieber ·Hypoxie ·leichte Hypotonie Fiebersenkende Mittel, Sauerstoff, intravenöse Flüssigkeitszufuhr und/oder niedrig dosierte Vasopressoren, je nach Bedarf. Wenn nach symptomatischer Behandlung keine Besserung eintritt, Tocilizumab i.v. über 1 Stunde verabreichen: ·8 mg/kg (max. 800 mg) bei einem Körpergewicht ≥30 kg ·12 mg/kg bei einem Körpergewicht < 30 kg Wenn keine Besserung eintritt, alle 8 Stunden wiederholen (insgesamt maximal 4 Dosen)* Tritt innerhalb von 12-18 Stunden nach der Verabreichung von Tocilizumab keine Besserung ein, ist eine tägliche Dosis von 2 mg/kg i.v. Methylprednisolon (oder Äquivalent) zu verabreichen, bis keine Vasopressoren und kein Sauerstoff mehr benötigt werden, danach ist die Dosis zu reduzieren*
• -Symptome, die ein aggressives Eingreifen erfordern: ·Hypoxie, die eine hochdosierte Sauerstoffzufuhr erfordert oder ·Hypotonie, die eine hohe Dosis oder mehrere Vasopressoren erfordert High-Flow-Sauerstoff, intravenöse Flüssigkeitszufuhr und hochdosierte Vasopressoren. Behandlung anderer Organtoxizitäten gemäss den nationalen Leitlinien.
• -Lebensbedrohliche Symptome: ·Hämodynamische Instabilität trotz intravenöser Flüssigkeitszufuhr und Vasopressoren ·Zunehmende Atemnot ·Rasche klinische Verschlechterung Mechanische Beatmung, intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Gabe von hochdosierten Vasopressoren. Weitere unterstützende Behandlung anderer Organtoxizitäten gemäss den nationalen Leitlinien.
• -*Tritt nach der Behandlung mit Tocilizumab und Steroiden keine Besserung ein, sind andere Anti-Zytokin- und Anti-T-Zell-Therapien gemäss den institutionellen Richtlinien und veröffentlichten Leitlinien in Betracht zu ziehen.
• -
• -Alternative Strategien für die Behandlung von CRS können auf der Grundlage entsprechender institutioneller oder akademischer Richtlinien angewendet werden.
• -Neurologische Ereignisse, insbesondere Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie, Verwirrtheitszustand oder Deliriums können bei Kymriah häufig auftreten und schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein. Andere Manifestationen beinhalteten getrübten Bewusstheitszustand, Krampfanfälle, Aphasie und Sprachstörungen. Die meisten neurologischen Ereignisse traten innerhalb von 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion auf und waren vorübergehend. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten neurologischen Ereignisse, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Kymriah-Infusion auftraten, betrug bei der B-Zell-ALL 8 Tage, bei DLBCL 6 Tage und bei FL 9 Tage. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug bei der B-Zell-ALL 7 Tage, bei DLBCL 13 Tage und bei FL 2 Tage.
• -Neurologische Ereignisse können während des CRS, nach dessen Abklingen oder ohne CRS erfolgen. Die Patienten sollten auf neurologische Ereignisse überwacht werden. Beim Auftreten von neurologischen Ereignissen sollte eine sorgfältige Diagnosestellung erfolgen und es sollte eine Behandlung abhängig von der zugrunde liegenden Pathophysiologie und entsprechend dem lokalen Versorgungsstandard durchgeführt werden.
• +Neurologische Ereignisse (auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)), insbesondere Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie, Verwirrtheitszustand oder Deliriums können bei Kymriah häufig auftreten und schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein. Andere Manifestationen beinhalteten getrübten Bewusstheitszustand, Krampfanfälle, Aphasie und Sprachstörungen. Die meisten neurologischen Ereignisse traten innerhalb von 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion auf und waren vorübergehend. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten neurologischen Ereignisse, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Kymriah-Infusion auftraten, betrug bei der B-Zell-ALL 8 Tage, bei DLBCL 6 Tage und bei FL 9 Tage. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug bei der B-Zell-ALL 7 Tage, bei DLBCL 13 Tage und bei FL 2 Tage.
• +Neurologische Ereignisse können während des CRS, nach dessen Abklingen oder ohne CRS erfolgen.
• +Die Patienten sollten auf neurologische Ereignisse überwacht werden. Um das Risiko neurologischer Nebenwirkungen (einschliesslich ICANS) (siehe oben) zu verringern oder die neurologischen Nebenwirkungen zu behandeln, können Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, eine unterstützende Behandlung erhalten, die auf der neuesten Leitlinie der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und/oder den entsprechenden lokalen institutionellen/akademischen Leitlinien basiert.
• -Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv ihres Krebses entwickeln. T-Zell-Malignome sind nach der Behandlung hämatologischer Malignome mit BCMA- und CD19-gerichteten genetisch modifizierten autologen T-Zell-Immuntherapien, einschliesslich Kymriah, aufgetreten. Reife T-Zell-Malignome, einschliesslich CAR-positiver Tumoren, können bereits Wochen nach der Infusion auftreten und auch tödlich verlaufen. Die Pateinten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome, einschliesslich solcher, die von T-Zellen ausgehen, überwacht werden. Für den Fall, dass ein sekundäres Malignom auftritt, sollte die Zulassungsinhaberin kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
• +Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv ihres Krebses entwickeln. T-Zell-Malignome sind nach der Behandlung hämatologischer Malignome mit BCMA- und CD19-gerichteten genetisch modifizierten autologen T-Zell-Immuntherapien, einschliesslich Kymriah, aufgetreten. Reife T-Zell-Malignome, einschliesslich CAR-positiver Tumoren, können bereits Wochen nach der Infusion auftreten und auch tödlich verlaufen. Die Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome, einschliesslich solcher, die von T-Zellen ausgehen, überwacht werden. Für den Fall, dass ein sekundäres Malignom auftritt, sollte die Zulassungsinhaberin kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
• -Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Dextran 40 und 82,5 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml. Kymriah kann bei parenteraler Anwendung anaphylaktische Reaktionen auslösen. Alle Patienten müssen während der Infusionsdauer genau beobachtet werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Dextran 40 und 82,5 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml. Es wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Kymriah kann bei parenteraler Anwendung anaphylaktische Reaktionen auslösen. Alle Patienten müssen während der Infusionsdauer genau beobachtet werden.
• -Informationen zur klinischen Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 1.
• +Informationen zur klinischen Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Zum klinischen Management neurologischer Toxizitäten siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -L01XX71
• +L01XL04
• -Die Wirksamkeit von Kymriah wurde durch den primären Endpunkt der Gesamtremissionsrate (overall remission rate, ORR), welche das beste Gesamtansprechen als komplette Remission (complete remission, CR) oder komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Wiederherstellung (CRi) umfasste, innerhalb von 3 Monaten nach der Infusion durch ein Independent Review Committee untersucht. Die Wirksamkeit wurde weiter ermittelt durch die Dauer der Remission (duration of remission, DOR) und den Anteil der Patienten, die CR oder CRi mit minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) < 0,01 % (beurteilt durch die Durchflusszytometrie (MRD-negativ)) erreicht haben. Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zu LPLV (17. November 2022) betrug 79,4 Monate (Bereich: 59,7 bis 90,3). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus dieser Studie sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Die Wirksamkeit von Kymriah wurde durch den primären Endpunkt der Gesamtremissionsrate (overall remission rate, ORR), welche das beste Gesamtansprechen als komplette Remission (complete remission, CR) oder komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Wiederherstellung (CRi) umfasste, innerhalb von 3 Monaten nach der Infusion durch ein Independent Review Committee untersucht. Die Wirksamkeit wurde weiter ermittelt durch die Dauer der Remission (duration of remission, DOR) und den Anteil der Patienten, die CR oder CRi mit minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) < 0,01 % (beurteilt durch die Durchflusszytometrie (MRD-negativ)) erreicht haben. Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zu LPLV (17. November 2022) betrug 79,4 Monate (Bereich: 59,7 bis 90,3). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus dieser Studie sind in Tabelle 1 dargestellt.
• -Tabelle 2 Studie B2202: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL)
• +Tabelle 1 Studie B2202: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL)
• -Die Wirksamkeit von Kymriah wurde anhand des primären Endpunkts, d.h. der besten Gesamtansprechrate (ORR), die vollständiges Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR) gemäss IRC-Bewertung basierend auf der Lugano-Klassifikation (Cheson et al. 2014) umfasst, sowie der sekundären Endpunkte einschliesslich der Dauer des Ansprechens (DOR) bewertet (Tabelle 3). Der primäre Endpunkt wurde bei 99 weltweit behandelten Patienten ermittelt, die Kymriah erhielten, das im Novartis-Werk in den USA hergestellt wurde, und die mindestens drei Monate lang beobachtet bzw. früher nach der Kymriah-Verabreichung die Studie abgebrochen hatten. Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zu LPLV für infundierte Patienten der Hauptkohorte betrug 75,1 Monate (Bereich: 58,1 bis 86.6).
• +Die Wirksamkeit von Kymriah wurde anhand des primären Endpunkts, d.h. der besten Gesamtansprechrate (ORR), die vollständiges Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR) gemäss IRC-Bewertung basierend auf der Lugano-Klassifikation (Cheson et al. 2014) umfasst, sowie der sekundären Endpunkte einschliesslich der Dauer des Ansprechens (DOR) bewertet (Tabelle 2). Der primäre Endpunkt wurde bei 99 weltweit behandelten Patienten ermittelt, die Kymriah erhielten, das im Novartis-Werk in den USA hergestellt wurde, und die mindestens drei Monate lang beobachtet bzw. früher nach der Kymriah-Verabreichung die Studie abgebrochen hatten. Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zu LPLV für infundierte Patienten der Hauptkohorte betrug 75,1 Monate (Bereich: 58,1 bis 86.6).
• -Tabelle 3 Studie C2201: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie
• +Tabelle 2 Studie C2201: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie
• -Tabelle 4 Studie E2202: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer FL
• +Tabelle 3 Studie E2202: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer FL
• -Die Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Die Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 5 Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen erwachsenen r/r B-Zell-ALL-Patienten (B2202, B2205J)
• +Tabelle 4 Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen erwachsenen r/r B-Zell-ALL-Patienten (B2202, B2205J)
• -Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei DLBCL-Patienten finden Sie in Tabelle 6 unten.
• -Tabelle 6 Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei r/r DLBCL-Patienten.
• +Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei DLBCL-Patienten finden Sie in Tabelle 5 unten.
• +Tabelle 5 Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei r/r DLBCL-Patienten.
• -Eine Zusammenfassung der zellulären kinetischen Parameter von Tisagenlecleucel bei FL-Patienten nach BOR findet sich in Tabelle 7 unten.
• +Eine Zusammenfassung der zellulären kinetischen Parameter von Tisagenlecleucel bei FL-Patienten nach BOR findet sich in Tabelle 6 unten.
• -Tabelle 7 Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer FL
• +Tabelle 6 Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer FL
• -Oktober 2024
• +November 2024