• -·Mehrfachelektrolyte zur Injektion, Typ 1, pH 7,4, 31,25% (v/v) (Natriumchlorid (1,97 mg/ml), Kaliumchlorid (0,13 mg/ml), Magnesiumchlorid (0,10 mg/ml), Natriumacetat (1,27 mg/ml), Natriumgluconat (1,73 mg/ml))
• -·Dextrose und Natriumchlorid zur Injektion, 31,25% (v/v) (Dextrose (16,4 mg/ml), Natriumchlorid (1,48 mg/ml), 5'-Hydroxymethylfurfural (0,00048 mg/ml))
• -·10% Dextran 40 (LMD) in 5% Dextrose zur Injektion, 10% (v/v) (Dextran 40 (11,0 mg/ml), Dextrose (5%) (5,0 mg/ml), 5'-Hydroxymethylfurfural (0,00048 mg/ml))
• -·25% Humanalbumin, 20% (v/v) (Albumin (52,4 mg/ml), Natrium (0,676 mg/ml), Kalium (0,016 mg/ml), N-Acetyltryptophanat (1,08 mg/ml), Caprylat (0,630 mg/ml), Aluminium (0,04 μg/ml))
• -·Dimethylsulfoxid, 7,5% (v/v) (DMSO (82,5 mg/ml), Dimethylsulfon (0,03 mg/ml))
• +·Mehrfachelektrolyte zur Injektion, Typ 1, pH 7,4, 31,25 % (v/v) (Natriumchlorid (1,97 mg/ml), Kaliumchlorid (0,13 mg/ml), Magnesiumchlorid (0,10 mg/ml), Natriumacetat (1,27 mg/ml), Natriumgluconat (1,73 mg/ml))
• +·Dextrose und Natriumchlorid zur Injektion, 31,25 % (v/v) (Dextrose (16,4 mg/ml), Natriumchlorid (1,48 mg/ml), 5'-Hydroxymethylfurfural (0,00048 mg/ml))
• +·10 % Dextran 40 (LMD) in 5 % Dextrose zur Injektion, 10 % (v/v) (Dextran 40 (11,0 mg/ml), Dextrose (5%) (5,0 mg/ml), 5'-Hydroxymethylfurfural (0,00048 mg/ml))
• +·25 % Humanalbumin, 20% (v/v) (Albumin (52,4 mg/ml), Natrium (0,676 mg/ml), Kalium (0,016 mg/ml), N-Acetyltryptophanat (1,08 mg/ml), Caprylat (0,630 mg/ml), Aluminium (0,04 μg/ml))
• +·Dimethylsulfoxid, 7,5 % (v/v) (DMSO (82,5 mg/ml), Dimethylsulfon (0,03 mg/ml))
• -Wenn zwischen dem Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Kymriah-Infusion mehr als 4 Wochen liegen und die WBC-Zahl >1'000 Zellen/Mikroliter beträgt, muss der Patient vor der Kymriah-Infusion erneut mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie behandelt werden.
• +Wenn zwischen dem Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Kymriah-Infusion mehr als 4 Wochen liegen und die WBC-Zahl > 1'000 Zellen/Mikroliter beträgt, muss der Patient vor der Kymriah-Infusion erneut mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie behandelt werden.
• -Prüfung und Auftauen der Infusionsbeutel: Der Zeitpunkt des Auftauens von Kymriah muss mit dem Zeitpunkt der Infusion koordiniert werden. Bestätigen Sie im Voraus, wann die Infusion erfolgen soll, und passen Sie die Auftauzeit so an, dass Kymriah für die Infusion zur Verfügung steht, sobald der Empfänger bereit ist. Sobald Kymriah aufgetaut ist und Raumtemperatur (20 °C -25 °C) erreicht hat, muss es innerhalb von 30 Minuten infundiert werden, um die maximale Zellviabilität des Produkts zu erhalten, eventuelle Unterbrechungen während der Infusion eingeschlossen (siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»)).
• +Prüfung und Auftauen der Infusionsbeutel: Der Zeitpunkt des Auftauens von Kymriah muss mit dem Zeitpunkt der Infusion koordiniert werden. Bestätigen Sie im Voraus, wann die Infusion erfolgen soll, und passen Sie die Auftauzeit so an, dass Kymriah für die Infusion zur Verfügung steht, sobald der Empfänger bereit ist. Sobald Kymriah aufgetaut ist und Raumtemperatur (20°C -25°C) erreicht hat, muss es innerhalb von 30 Minuten infundiert werden, um die maximale Zellviabilität des Produkts zu erhalten, eventuelle Unterbrechungen während der Infusion eingeschlossen (siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»)).
• -Kymriah muss als i.v.-Infusion durch latexfreie i.v.-Schläuche ohne leukozytendepletierenden Filter verabreicht werden. Die Verabreichung erfolgt ungefähr bei 10 bis 20 ml pro Minute durch Schwerkraftfluss und muss entsprechend für kleinere Kinder und kleinere Volumina angepasst werden. Es muss der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert werden. Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion muss verwendet werden, um den Schlauch für die Infusion vorzubereiten und nach der Infusion zu spülen. Nach der Infusion des vollständigen Volumens von Kymriah sollte der Infusionsbeutel mit 10 bis 30 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion nachgespült (back priming) werden, um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zellen wie möglich infundiert werden.
• +Kymriah muss als i.v.-Infusion durch latexfreie i.v.-Schläuche ohne leukozytendepletierenden Filter verabreicht werden. Die Verabreichung erfolgt ungefähr bei 10 bis 20 ml pro Minute durch Schwerkraftfluss und muss entsprechend für kleinere Kinder und kleinere Volumina angepasst werden. Es muss der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert werden. Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zur Injektion muss verwendet werden, um den Schlauch für die Infusion vorzubereiten und nach der Infusion zu spülen. Nach der Infusion des vollständigen Volumens von Kymriah sollte der Infusionsbeutel mit 10 bis 30 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion nachgespült (back priming) werden, um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zellen wie möglich infundiert werden.
• -Eine Virusreaktivierung, wie z.B. Hepatitis-B-Virus (HBV) Reaktivierung, kann bei Patienten auftreten, die mit Medikamenten behandelt werden, die gegen B-Zellen gerichtet sind und könnten zu fulminanter Hapatitis, Leberversagen oder zum Tod führen.
• +Eine Virusreaktivierung, wie z.B. Hepatitis-B-Virus (HBV) Reaktivierung, kann bei Patienten auftreten, die mit Medikamenten behandelt werden, die gegen B-Zellen gerichtet sind und könnten zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen oder zum Tod führen.
• -Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro [Dosiereinheit], d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».
• -Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Dextran 40 und 82,5 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml. Von jedem dieser Inhaltsstoffe ist bekannt, dass er nach parenteraler Anwendung anaphylaktische Reaktionen auslösen kann. Patienten, die Dextran und DMSO vorher nicht ausgesetzt waren, sollten in den ersten Minuten nach Start der Infusion genau beobachtet werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Dextran 40 und 82,5 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml.
• +Kymriah kann bei parenteraler Anwendung anaphylaktische Reaktionen auslösen. Alle Patienten müssen während der Infusionsdauer genau beobachtet werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Sexuell aktive, gebärfähige Frauen müssen während der vorbereitenden Chemotherapie und bis 6 Monate nach der Verabreichung von Kymriah eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1% führen). Wenn eine Schwangerschaft geplant oder gewünscht wird, muss dies mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.
• +Sexuell aktive, gebärfähige Frauen müssen während der vorbereitenden Chemotherapie und bis 6 Monate nach der Verabreichung von Kymriah eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen). Wenn eine Schwangerschaft geplant oder gewünscht wird, muss dies mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.
• -Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Cytokine Release Syndrome (CRS) (77%), Infektionen (72%), Hypogammaglobulinämie (53%), Fieber (42%) und verminderter Appetit (38%).
• -Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen waren verringerte weisse Blutzellen (100%), verringertes Hämoglobin (100%), verringerte Neutrophile (100%), verringerte Lymphozyten (100%) und verringerte Thrombozyten (97%).
• -Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 89% der Patienten angegeben. Die häufigste nicht-hämatologische Nebenwirkung vom Grad 3 und 4 war das CRS (48%).
• -Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte weisse Blutzellen (97%), verringerte Lymphozyten (96%), verringerte Neutrophile (95%), verringerte Thrombozyten (77%) und verringertes Hämoglobin (48%).
• -In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (82%) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (51%).
• +Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Cytokine Release Syndrome (CRS) (77 %), Infektionen (72 %), Hypogammaglobulinämie (53 %), Fieber (42 %) und verminderter Appetit (38 %).
• +Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen waren verringerte weisse Blutzellen (100 %), verringertes Hämoglobin (100 %), verringerte Neutrophile (100 %), verringerte Lymphozyten (100 %) und verringerte Thrombozyten (97 %).
• +Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 89 % der Patienten angegeben. Die häufigste nicht-hämatologische Nebenwirkung vom Grad 3 und 4 war das CRS (48 %).
• +Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte weisse Blutzellen (97 %), verringerte Lymphozyten (96 %), verringerte Neutrophile (95 %), verringerte Thrombozyten (77 %) und verringertes Hämoglobin (48 %).
• +In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (82 %) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (51 %).
• -Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokinfreisetzungssyndrom (57%), Infektionen (58%), Fieber (35%), Diarrhö (31%), Übelkeit (29%), Hypotonie (25%) und Müdigkeit (27%).
• -Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen waren verringerte Lymphozyten (100%), verringerte weisse Blutzellen (99%), verringertes Hämoglobin (99%), verringerte Neutrophile (97%) und verringerte Thrombozyten (95%).
• -Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 88% der Patienten angegeben. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Infektionen (34%) und Zytokinfreisetzungssyndrom (23%).
• -Die häufigsten (>25%) hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte Lymphozyten (95%), verringerte Neutrophile (82%), verringerte Anzahl weisser Blutzellen (78%), verringertes Hämoglobin (59%) und verringerte Thrombozyten (56%).
• -In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (82%) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (48%).
• +Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokinfreisetzungssyndrom (57 %), Infektionen (58 %), Fieber (35 %), Diarrhö (31 %), Übelkeit (29 %), Hypotonie (25 %) und Müdigkeit (27 %).
• +Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen waren verringerte Lymphozyten (100 %), verringerte weisse Blutzellen (99 %), verringertes Hämoglobin (99 %), verringerte Neutrophile (97 %) und verringerte Thrombozyten (95 %).
• +Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 88 % der Patienten angegeben. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Infektionen (34 %) und Zytokinfreisetzungssyndrom (23 %).
• +Die häufigsten (> 25 %) hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte Lymphozyten (95 %), verringerte Neutrophile (82 %), verringerte Anzahl weisser Blutzellen (78 %), verringertes Hämoglobin (59 %) und verringerte Thrombozyten (56 %).
• +In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (82 %) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (48 %).
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 79 pädiatrischen und jungen Erwachsenen r/r B-Zell-ALL bzw. 115 adulten r/r DLBCL Patienten auf, denen im Rahmen der derzeit laufenden weltweiten multizentrischen Studien (CCTL019B2202 bzw. CCTL019C2201) Kymriah infundiert worden war. Die in diesen klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden, basierend auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 79 pädiatrischen und jungen Erwachsenen r/r B-Zell-ALL bzw. 115 adulten r/r DLBCL Patienten auf, denen im Rahmen der derzeit laufenden weltweiten multizentrischen Studien (CCTL019B2202 bzw. CCTL019C2201) Kymriah infundiert worden war. Die in diesen klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden, basierend auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000); unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Sehr häufig: Infektionen - Erreger nicht spezifiziert (46%), Virusinfektion (18%), bakterielle Infektion (16%), Pilzinfektion (12%).
• +Sehr häufig: Infektionen - Erreger nicht spezifiziert (46 %), Virusinfektion (18 %), bakterielle Infektion (16 %), Pilzinfektion (12%).
• -Sehr häufig: Anämie (41%), Haemorrhagie2) (26%), Febrile Neutropenie (24%), Neutropenie (18%), Thrombozytopenie (12%).
• -Häufig: Haemophagozyitische Lymphohistiozytose, Leukopenie, Panzytopenie, Koagulopathie, Lymphopenie, Ferritin im Serum erhöht, Fibrinogen im Blut erniedrigt, International normalized Ratio erhöht, Fibrin D-Dimer erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Prothrombinzeit verlängert.
• +Sehr häufig: Anämie (41 %), Hämorrhagie2) (26 %), Febrile Neutropenie (24 %), Neutropenie (18 %), Thrombozytopenie (12 %).
• +Häufig: Hämophagozyitische Lymphohistiozytose, Leukopenie, Panzytopenie, Koagulopathie, Lymphopenie, Ferritin im Serum erhöht, Fibrinogen im Blut erniedrigt, International normalized Ratio erhöht, Fibrin D-Dimer erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Prothrombinzeit verlängert.
• -Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (65%), Hypogammaglobulinämie3) (32%).
• +Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (65 %), Hypogammaglobulinämie3) (32 %).
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (24%), Hypokaliämie (24%), Hypophosphatämie (19%), Hypomagnesiämie (13%), Hypokalzämie (11%).
• -Häufig: Hypoalbuminämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hyperurikämie, Überwässerung, Hypercalzämie, Tumorlysesyndrom Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hypernatriämie, Hypermagnesiämie.
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (24 %), Hypokaliämie (24 %), Hypophosphatämie (19 %), Hypomagnesiämie (13 %), Hypokalzämie (11 %).
• +Häufig: Hypoalbuminämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hyperurikämie, Überwässerung, Hypercalzämie, Tumorlysesyndrom, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hypernatriämie, Hypermagnesiämie.
• -Sehr häufig: Angst (13%), Delirium 4) (11%), Schlafstörung5).
• +Sehr häufig: Angst (13 %), Delirium 4) (11 %), Schlafstörung5).
• -Sehr häufig: Kopfschmerz6) (27%), Enzephalopathie7) (22%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerz6) (27 %), Enzephalopathie7) (22 %).
• -Sehr häufig: Hypotonie19) (27%), Hypertonie (10%).
• +Sehr häufig: Hypotonie19) (27 %), Hypertonie (10 %).
• -Sehr häufig: Husten21) (21%), Dyspnoe22) (20%), Hypoxie (15%).
• +Sehr häufig: Husten21) (21 %), Dyspnoe22) (20 %), Hypoxie (15 %).
• -Sehr häufig: Diarrhö (30%), Übelkeit (28%), Erbrechen (18%), Obstipation (17%), Abdominalschmerz25) (13%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (30 %), Übelkeit (28 %), Erbrechen (18 %), Obstipation (17 %), Abdominalschmerz25) (13 %).
• -Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (12%).
• +Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (12 %).
• -Sehr häufig: Ausschlag 26) (14%).
• +Sehr häufig: Ausschlag 26) (14 %).
• -Sehr häufig: Arthralgie (10%).
• +Sehr häufig: Arthralgie (10 %).
• -Sehr häufig: Akute Nierenschädigung 27) (19%).
• +Sehr häufig: Akute Nierenschädigung 27) (19 %).
• -Sehr häufig: Fieber (38%), Ermüdung28) (25%), Ödeme 29) (21%), Schmerzen30) (19%), Schüttelfrost (11%).
• +Sehr häufig: Fieber (38 %), Ermüdung28) (25 %), Ödeme 29) (21 %), Schmerzen30) (19 %), Schüttelfrost (11 %)
• -In der noch laufenden klinischen Studie mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL (N = 79) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 77% der Patienten (48% vom Grad 3 oder 4) berichtet. Innerhalb von 30 Tagen nach der Infusion von Kymriah gab es zwei Todesfälle, wobei ein Patient an progredienter Leukämie im Zusammenhang mit einem möglichen Zytokinfreisetzungssyndrom verstarb und ein Patient eine tödlich verlaufende intrakranielle Blutung erlitt, die im Laufe eines abklingenden Zytokinfreisetzungssyndroms mit abdominellem Kompartmentsyndrom, Koagulopathie und Nierenversagen auftrat.
• -In der noch andauernden klinischen Studie mit DLBCL-Patienten (N = 115) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 57% der Patienten (23% vom Grad 3 oder 4) berichtet.
• -Ein Zytokinfreisetzungssyndrom wurde entsprechend der Penn-Skala wie folgt gewichtet: Grad 1: leichte Reaktionen, die eine unterstützende Behandlung erfordern; Grad 2: mittelschwere Reaktionen, die eine intravenöse Therapie erfordern; Grad 3: schwere Reaktionen, die die Gabe von niedrig dosierten Vasopressoren oder von Sauerstoff erfordern; Grad 4: lebensbedrohliche Reaktionen, die hoch dosierte Vasopressoren oder Intubation erfordern; Grad 5: Tod.
• +In der noch laufenden klinischen Studie mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL (N = 79) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 77 % der Patienten (48 % vom Grad 3 oder 4) berichtet. Innerhalb von 30 Tagen nach der Infusion von Kymriah gab es zwei Todesfälle, wobei ein Patient an progredienter Leukämie im Zusammenhang mit einem möglichen Zytokinfreisetzungssyndrom verstarb und ein Patient eine tödlich verlaufende intrakranielle Blutung erlitt, die im Laufe eines abklingenden Zytokinfreisetzungssyndroms mit abdominellem Kompartmentsyndrom, Koagulopathie und Nierenversagen auftrat.
• +In der noch andauernden klinischen Studie mit DLBCL-Patienten (N = 115) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 57 % der Patienten (23 % vom Grad 3 oder 4) berichtet.
• +Ein Zytokinfreisetzungssyndrom wurde entsprechend der Penn-Skala wie folgt gewichtet:
• +Grad 1: leichte Reaktionen, die eine unterstützende Behandlung erfordern; Grad 2: mittelschwere Reaktionen, die eine intravenöse Therapie erfordern; Grad 3: schwere Reaktionen, die die Gabe von niedrig dosierten Vasopressoren oder von Sauerstoff erfordern; Grad 4: lebensbedrohliche Reaktionen, die hoch dosierte Vasopressoren oder Intubation erfordern; Grad 5: Tod.
• -Nach der Infusion von Kymriah traten bei den Patienten mit B-Zell-ALL bei 48% schwere Infektionen (Grad 3 und 4) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 72% (nicht näher spezifiziert 57%, viral 38%, bakteriell 27% und mykotisch 15%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah kam es bei 43% der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
• -Bei DLBCL-Patienten traten bei 34% schwere Infektionen (Grad 3 und 4) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 58% (nicht näher spezifiziert 48%, bakteriell 15%, mykotisch 11% und viral 11%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 34% der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
• -Bei 34% der pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und bei 17% der DLBCL-Patienten wurde eine schwere febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) beobachtet. Informationen zur Behandlung der febrilen Neutropenie vor und nach der Infusion von Kymriah sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu finden.
• +Nach der Infusion von Kymriah traten bei den Patienten mit B-Zell-ALL bei 48 % schwere Infektionen (Grad 3 und 4) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 72 % (nicht näher spezifiziert 57 %, viral 38 %, bakteriell 27 % und mykotisch 15 %) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah kam es bei 43 % der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
• +Bei DLBCL-Patienten traten bei 34 % schwere Infektionen (Grad 3 und 4) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 58 % (nicht näher spezifiziert 48 %, bakteriell 15 %, mykotisch 11 % und viral 11 %) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 34 % der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
• +Bei 34 % der pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und bei 17 % der DLBCL-Patienten wurde eine schwere febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) beobachtet. Informationen zur Behandlung der febrilen Neutropenie vor und nach der Infusion von Kymriah sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu finden.
• -Bei allen pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL wurden irgendwann nach der Infusion mit Kymriah basierend auf Laborbefunden Zytopenien vom Grad 3 und 4 berichtet, die länger als 28 Tage nach Infusion anhielten, darunter Leukopenie (57%), Neutropenie (54%), Lymphopenie (44%), Thrombozytopenie (42%) und Anämie (13%).
• -94% der erwachsenen DLBCL-Patienten hatten Zytopenien vom Grad 3 und 4 irgendwann nach der Infusion mit Kymriah. Zytopenien vom Grad 3 und 4 die länger als 28 Tage anhielten, beinhalteten Thrombozytopenie (39%), Lymphopenie (29%), Neutropenie (25%), Leukopenie (21%) und Anämie (14%).
• +Bei allen pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL wurden irgendwann nach der Infusion mit Kymriah basierend auf Laborbefunden Zytopenien vom Grad 3 und 4 berichtet, die länger als 28 Tage nach Infusion anhielten, darunter Leukopenie (57 %), Neutropenie (54 %), Lymphopenie (44 %), Thrombozytopenie (42 %) und Anämie (13 %).
• +94 % der erwachsenen DLBCL-Patienten hatten Zytopenien vom Grad 3 und 4 irgendwann nach der Infusion mit Kymriah. Zytopenien vom Grad 3 und 4 die länger als 28 Tage anhielten, beinhalteten Thrombozytopenie (39 %), Lymphopenie (29 %), Neutropenie (25 %), Leukopenie (21 %) und Anämie (14 %).
• -Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 39% der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 10%). Bei DLBCL-Patienten kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 21% der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 12%).
• +Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 39 % der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 10 %). Bei DLBCL-Patienten kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 21 % der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 12 %).
• -Hypogammaglobulinämie wurde bei 53% der Patienten mit r/r ALL und bei 17% der Patienten mit r/r DLBCL, die mit Kymriah behandelt wurden, gemeldet.
• +Hypogammaglobulinämie wurde bei 53 % der Patienten mit r/r ALL und bei 17 % der Patienten mit r/r DLBCL, die mit Kymriah behandelt wurden, gemeldet.
• -In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Tisagenlecleucel bestimmt, indem das Serum vor und nach der Anwendung auf Antikörper hin untersucht wurde, die gegen den murinen CAR19 gerichtet (antimCAR19) sind. Die Mehrheit der Patienten zeigte vor der Anwendung ein positives Ergebnis hinsichtlich antimCAR19-Antikörper und zwar sowohl bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202 91,1%) als auch bei erwachsenen DLBCL-Patienten (C2201; 93,9%).
• -Durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper wurden bei 40,5% der pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und bei 8,7% der erwachsenen DLBCL-Patienten nachgewiesen. Vorbestehende und durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper hatten weder eine Auswirkung auf das klinische Ansprechen noch einen Einfluss auf die Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel. Es gibt keine Hinweise, dass das Vorhandensein vorbestehender und durch die Behandlung induzierter antimCAR19-Antikörper die Sicherheit oder Wirksamkeit von Kymriah beeinflusst.
• +In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Tisagenlecleucel bestimmt, indem das Serum vor und nach der Anwendung auf Antikörper hin untersucht wurde, die gegen den murinen CAR19 gerichtet (antimCAR19) sind. Die Mehrheit der Patienten zeigte vor der Anwendung ein positives Ergebnis hinsichtlich antimCAR19-Antikörper und zwar sowohl bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202 91,1 %) als auch bei erwachsenen DLBCL-Patienten (C2201; 93,9 %).
• +Durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper wurden bei 40,5 % der pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und bei 8,7% der erwachsenen DLBCL-Patienten nachgewiesen. Vorbestehende und durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper hatten weder eine Auswirkung auf das klinische Ansprechen noch einen Einfluss auf die Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel. Es gibt keine Hinweise, dass das Vorhandensein vorbestehender und durch die Behandlung induzierter antimCAR19-Antikörper die Sicherheit oder Wirksamkeit von Kymriah beeinflusst.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanmeldungen und Literaturberichten (Häufigkeit nicht bekannt)
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen stammen aus Erfahrungen mit Kymriah nach der Marktzulassung, und zwar aus Spontanmeldungen, aus Literaturberichten, aus erweiterten Zugangsprogrammen und aus klinischen Studien, ausgenommen den weltweiten Zulassungsstudien. Da diese Ereignisse freiwilligen Meldungen aus einer Population unbestimmter Grösse entstammen, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Exposition gegenüber von Tisagenlecleucel herzustellen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion/infusionsbedingte Reaktion.
• +
• -97 Patienten wurden aufgenommen, 79 davon erhielten Kymriah, 18 Patienten (19%) beendeten die Studie vor der Kymriah-Infusion (7 Patienten verstarben, 8 Patienten konnten aufgrund von Problemen im Zusammenhang mit der Kymriah-Herstellung keine Infusion bekommen, 3 Patienten aufgrund von unerwünschten Ereignissen).
• -Die infundierten Patienten waren zwischen 3 und 24 Jahre alt mit einem medianen Alter von 11 Jahren und 8% hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 61 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 11 Jahre mit einer Altersspanne von 3 bis 27 Jahren; 8% hatten eine primär refraktäre Erkrankung. 61% der eingeschlossenen Patienten erhielten zuvor eine SCT. Die Mehrheit der Patienten (69/79, 87%) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten. Insgesamt 76 von 79 mit Kymriah infundierten Patienten, erhielten nach der Aufnahme in die Studie und vor der Kymriah-Infusion eine lymphodepletierende Chemotherapie.
• -77% der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 21; von diesen verblieben 68% für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 23% der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 83% zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
• -Die Wirksamkeit von Kymriah wurde durch den primären Endpunkt der Gesamtremissionsrate (overall remission rate, ORR), welche das beste Gesamtansprechen als komplette Remission (complete remission, CR) oder komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Wiederherstellung (CRi) umfasste, innerhalb von 3 Monaten nach der Infusion durch ein Independent Review Committee untersucht. Die Wirksamkeit wurde weiter ermittelt durch die Dauer der Remission (duration of remission, DOR) und den Anteil der Patienten, die CR oder CRi mit minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) <0,01% (beurteilt durch die Durchflusszytometrie (MRD-negativ)) erreicht haben. Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Ende der Datenaufzeichnung betrug 24,2 Monate (Bereich: 4,5 bis 35,1). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus dieser Studie sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +97 Patienten wurden aufgenommen, 79 davon erhielten Kymriah, 18 Patienten (19 %) beendeten die Studie vor der Kymriah-Infusion (7 Patienten verstarben, 8 Patienten konnten aufgrund von Problemen im Zusammenhang mit der Kymriah-Herstellung keine Infusion bekommen, 3 Patienten aufgrund von unerwünschten Ereignissen).
• +Die infundierten Patienten waren zwischen 3 und 24 Jahre alt mit einem medianen Alter von 11 Jahren und 8 % hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 61 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 11 Jahre mit einer Altersspanne von 3 bis 27 Jahren; 8% hatten eine primär refraktäre Erkrankung. 61 % der eingeschlossenen Patienten erhielten zuvor eine SCT. Die Mehrheit der Patienten (69/79, 87 %) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten. Insgesamt 76 von 79 mit Kymriah infundierten Patienten, erhielten nach der Aufnahme in die Studie und vor der Kymriah-Infusion eine lymphodepletierende Chemotherapie.
• +77 % der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 21; von diesen verblieben 68 % für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 23% der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 83 % zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
• +Die Wirksamkeit von Kymriah wurde durch den primären Endpunkt der Gesamtremissionsrate (overall remission rate, ORR), welche das beste Gesamtansprechen als komplette Remission (complete remission, CR) oder komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Wiederherstellung (CRi) umfasste, innerhalb von 3 Monaten nach der Infusion durch ein Independent Review Committee untersucht. Die Wirksamkeit wurde weiter ermittelt durch die Dauer der Remission (duration of remission, DOR) und den Anteil der Patienten, die CR oder CRi mit minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) < 0,01 % (beurteilt durch die Durchflusszytometrie (MRD-negativ)) erreicht haben. Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Ende der Datenaufzeichnung betrug 24,2 Monate (Bereich: 4,5 bis 35,1). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus dieser Studie sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Gesamtremissionsrate (ORR)1,2, n (%) 65 (67,0) 65 (82,3)
• -95%-KI (56,7; 76,2) p <0,0001 (72,1; 90,0) p <0,0001
• +Gesamtremissionsrate (ORR)1,2, n (%) 95 %-KI 65 (67,0) (56,7; 76,2) p < 0,0001 65 (82,3) (72,1; 90,0) p < 0,0001
• -CR oder CRi mit MRD-negativem Knochenmark5,6, n (%) 64 (66,0) 64 (81,0)
• -95%-KI (55,7; 75,3) p <0.0001 (70,6; 89,0) p <0,0001
• +CR oder CRi mit MRD-negativem Knochenmark5,6, n (%) 95 %-KI 64 (66,0) (55,7; 75,3) p < 0.0001 64 (81,0) (70,6; 89,0) p < 0,0001
• -% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten ereignisfrei zu sein (95%-KI) 66,3 (51,8; 77,4) 66,3 (51,8; 77,4)
• -% Wahrscheinlichkeit, nach 18 Monaten ereignisfrei zu sein (95%-KI) 66,3 (51,8;77,4) 66,3 (51,8;77,4)
• -Median (Monate) (95%-KI) Nicht erreicht (20,0; n.b.9) Nicht erreicht (20,0; n.b.)
• +% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten ereignisfrei zu sein (95 %-KI) 66,3 (51,8; 77,4) 66,3 (51,8; 77,4)
• +% Wahrscheinlichkeit, nach 18 Monaten ereignisfrei zu sein (95 %-KI) 66,3 (51,8;77,4) 66,3 (51,8;77,4)
• +Median (Monate) (95 %-KI) Nicht erreicht (20,0; n.b.9) Nicht erreicht (20,0; n.b.)
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 18 Monaten (95%-KI) n.a.11 55,9 (43,0; 67,0)
• -Median (Monate) (95%-KI) n.a.11 Nicht erreicht (9,2; n.b.10)
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 18 Monaten (95 %-KI) n.a.11 55,9 (43,0; 67,0)
• +Median (Monate) (95 %-KI) n.a.11 Nicht erreicht (9,2; n.b.10)
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) 69,8 (59,3; 78,0) 76,4 (65,2; 84,5)
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten (95%-KI) 56,9 (45,7; 66,7) 66,3 (53,6; 76,2)
• -Median (Monate) (95%-KI) Nicht erreicht (19,4; n.b.) Nicht erreicht (28,2; n.b.)
• -1Remissionsstatus muss mindestens 28 Tage erhalten bleiben, ohne klinischen Hinweis auf ein Rezidiv. 2 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: ORR ≤20% vs. Ha: ORR >20% 3 CR (komplette Remission) war definiert als: <5% Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten <1% sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [absolute neutrophil counts, ANC] >1'000/µl) ohne Bluttransfusion. 4 CRi (komplette Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes) war definiert als: <5% Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten <1% sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und keine vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes mit oder ohne Bluttransfusion. 5 MRD(minimale Resterkrankung)negativ war definiert als MRD <0,01% (durch Durchflusszytometrie ermittelt). 6 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: Rate der MRDnegativen Remission ≤15% vs. Ha: >15%. 7 DOR war definiert als der Zeitraum vom Einsetzen der CR oder CRi bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund der zugrundeliegenden Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintrat (N = 65). 8 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen einer Remission, Verlust der Remission oder fehlendes Ansprechen auf die Behandlung. 9 OS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zum Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten und als die Zeit zwischen Einschluss in die Studie bis zum Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten. 10 Nicht bestimmbar 11 Nicht anwendbar
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95 %-KI) 69,8 (59,3; 78,0) 76,4 (65,2; 84,5)
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten (95 %-KI) 56,9 (45,7; 66,7) 66,3 (53,6; 76,2)
• +Median (Monate) (95 %-KI) Nicht erreicht (19,4; n.b.) Nicht erreicht (28,2; n.b.)
• +1Remissionsstatus muss mindestens 28 Tage erhalten bleiben, ohne klinischen Hinweis auf ein Rezidiv. 2 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: ORR ≤20 % vs. Ha: ORR > 20 % 3 CR (komplette Remission) war definiert als: < 5 % Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten < 1 % sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes (Thrombozyten > 100.000/µl und absolute Neutrophilenzahl [absolute neutrophil counts, ANC] > 1.000/µl) ohne Bluttransfusion. 4 CRi (komplette Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes) war definiert als: < 5 % Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten < 1 % sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und keine vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes mit oder ohne Bluttransfusion. 5 MRD(minimale Resterkrankung)negativ war definiert als MRD < 0,01 % (durch Durchflusszytometrie ermittelt). 6 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: Rate der MRDnegativen Remission ≤15 % vs. Ha: > 15 %. 7 DOR war definiert als der Zeitraum vom Einsetzen der CR oder CRi bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund der zugrundeliegenden Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintrat (N = 65). 8 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen einer Remission, Verlust der Remission oder fehlendes Ansprechen auf die Behandlung. 9 OS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zum Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten und als die Zeit zwischen Einschluss in die Studie bis zum Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten. 10 Nicht bestimmbar 11 Nicht anwendbar
• -Bei der zulassungsrelevanten Studie (C2201) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die ≥2 Chemotherapielinien, einschliesslich Rituximab und Anthrazyklin, erhalten haben oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (autologous haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) rezidiviert sind. Patienten mit aktivem ZNS Lymphom (active CNS involvement by malignancy) wurden von der Studie C2201 ausgeschlossen wie auch Patienten mit T-Zell-reichem/Histiozyten-reichem, grosszelligem B-Zell-Lymphom (THRBCL), primär kutanem grosszelligem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), EBV-positivem DLBCL bei älteren Patienten, Richter-Transformation und Burkitt-Lymphom. Von 167 in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 115 eine Infusion mit Kymriah; für 13 Patienten (8%) konnte Kymriah nicht hergestellt wurden. Ca. 31% der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab. 11 von 160 Patienten erhielten aufgrund von Herstellungsfehlern kein Kymriah. Weitere Gründe für den Abbruch vor der Kymriah-Infusion: Tod (n=16; 10%), Entscheidung des Arztes/Fortschreiten der Grunderkrankung (n=16, 10%), Entscheidung des Patienten (n=4; 2%), unerwünschte Ereignisse (n=2; 1%) und Abweichung vom Prüfplan (n=4, 2%) während sie auf die Herstellung von Kymriah im Rahmen der klinischen Studie warteten.
• -Das mediane Alter der infundierten Patienten betrug 56 Jahre (Bereich: 22 bis 76 Jahre), 77% der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium III-IV, 51% hatten bereits 3 oder mehr Behandlungslinien für DLBCL erhalten. 49 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. 55 Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 58 Jahre (Altersspanne 22 bis 76 Jahre). 78% der Patienten hatten ein Stadium III-IV der Erkrankung, 53% erhielten zuvor 3 oder mehr Behandlungslinien. 44% der Patienten erhielten zuvor eine SCT. 59% waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie
• -Bei allen Patienten wurde Leukapheresematerial vor oder während Studieneintritt entnommen und kryokonserviert. Die Mehrheit der infundierten Patienten (103 von 115, 90%) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten, und 107 von 115 Patienten (93%) erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie. Kymriah wurde als intravenös infundierte Einzeldosis (0,6-6 x 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen) in einem qualifizierten Kymriah-Behandlungszentrum stationär und ambulant verabreicht.
• -88% der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 15; von diesen verblieben 60% für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 12% der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 50% zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
• +Bei der zulassungsrelevanten Studie (C2201) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die ≥2 Chemotherapielinien, einschliesslich Rituximab und Anthrazyklin, erhalten haben oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (autologous haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) rezidiviert sind. Patienten mit aktivem ZNS Lymphom (active CNS involvement by malignancy) wurden von der Studie C2201 ausgeschlossen wie auch Patienten mit T-Zell-reichem/Histiozyten-reichem, grosszelligem B-Zell-Lymphom (THRBCL), primär kutanem grosszelligem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), EBV-positivem DLBCL bei älteren Patienten, Richter-Transformation und Burkitt-Lymphom. Von 167 in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 115 eine Infusion mit Kymriah; für 13 Patienten (8 %) konnte Kymriah nicht hergestellt wurden. Ca. 31 % der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab. 11 von 160 Patienten erhielten aufgrund von Herstellungsfehlern kein Kymriah. Weitere Gründe für den Abbruch vor der Kymriah-Infusion: Tod (n=16; 10 %), Entscheidung des Arztes/Fortschreiten der Grunderkrankung (n=16, 10%), Entscheidung des Patienten (n=4; 2%), unerwünschte Ereignisse (n=2; 1%) und Abweichung vom Prüfplan (n=4, 2%) während sie auf die Herstellung von Kymriah im Rahmen der klinischen Studie warteten.
• +Das mediane Alter der infundierten Patienten betrug 56 Jahre (Bereich: 22 bis 76 Jahre), 77 % der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium III-IV, 51 % hatten bereits 3 oder mehr Behandlungslinien für DLBCL erhalten. 49 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. 55 Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 58 Jahre (Altersspanne 22 bis 76 Jahre). 78% der Patienten hatten ein Stadium III-IV der Erkrankung, 53% erhielten zuvor 3 oder mehr Behandlungslinien. 44% der Patienten erhielten zuvor eine SCT. 59% waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie
• +Bei allen Patienten wurde Leukapheresematerial vor oder während Studieneintritt entnommen und kryokonserviert. Die Mehrheit der infundierten Patienten (103 von 115, 90 %) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten, und 107 von 115 Patienten (93 %) erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie. Kymriah wurde als intravenös infundierte Einzeldosis (0,6-6 x 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen) in einem qualifizierten Kymriah-Behandlungszentrum stationär und ambulant verabreicht.
• +88 % der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 15; von diesen verblieben 60 % für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 12 % der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 50 % zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
• -Unter den 99 Patienten, die in die primäre Endpunktanalyse eingeschlossen waren, war die beste ORR 53,5% (53/99) mit einem 95%-Konfidenzintervall (KI) von (43,2%, 63,6%). 40 Patienten (40,4%) erzielten ein CR und 13 (13,1%) ein PR. Von den 40 Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten, zeigten 15 Patienten zunächst ein Gesamtansprechen in Form eines partiellen Ansprechens (PR), das sich im Laufe der Zeit zu einem CR verbesserte, wobei die meisten Patienten (13/15) innerhalb von 6 Monaten nach der Infusion von Tisagenlecleucel eine Konversion vom PR zum CR erreichten. Die ORR war innerhalb verschiedener demographischer und prognostischen Subgruppen hauptsächlich konsistent, ausser bei den 14 Patienten unter 40 Jahre, bei welchen nur einer ein CR und einer ein PR hatte. Da die Fallzahl der Patienten unter 40 Jahren klein war, kann man nur limitierte Rückschlüsse auf die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe ziehen.
• +Unter den 99 Patienten, die in die primäre Endpunktanalyse eingeschlossen waren, war die beste ORR 53,5 % (53/99) mit einem 95%-Konfidenzintervall (KI) von (43,2 %, 63,6%). 40 Patienten (40,4 %) erzielten ein CR und 13 (13,1 %) ein PR. Von den 40 Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten, zeigten 15 Patienten zunächst ein Gesamtansprechen in Form eines partiellen Ansprechens (PR), das sich im Laufe der Zeit zu einem CR verbesserte, wobei die meisten Patienten (13/15) innerhalb von 6 Monaten nach der Infusion von Tisagenlecleucel eine Konversion vom PR zum CR erreichten. Die ORR war innerhalb verschiedener demographischer und prognostischen Subgruppen hauptsächlich konsistent, ausser bei den 14 Patienten unter 40 Jahre, bei welchen nur einer ein CR und einer ein PR hatte. Da die Fallzahl der Patienten unter 40 Jahren klein war, kann man nur limitierte Rückschlüsse auf die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe ziehen.
• -Gesamtansprechrate (ORR) (CR+PR)2, n (%) 95%-KI 53 (36,1) (28,3; 44,4) 53 (53,5) (43,2; 63,6)
• +Gesamtansprechrate (ORR) (CR+PR)2, n (%) 95 %-KI 53 (36,1) (28,3; 44,4) 53 (53,5) (43,2; 63,6)
• -Median (Monate) (95%-KI) Nicht erreicht (10,0; n.b.6) Nicht erreicht (10,0; n.b.6)
• -% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten rezidivfrei zu sein (95%-KI) 63,2 (48,0; 75,1) 63,2 (48,0; 75,1)
• -% Wahrscheinlichkeit, nach 18 Monaten rezidivfrei zu sein (95%-KI) 63,2 (48,0; 75,1) 63,2 (48,0; 75,1)
• +Median (Monate) (95 %-KI) Nicht erreicht (10,0; n.b.6) Nicht erreicht (10,0; n.b.6)
• +% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten rezidivfrei zu sein (95 %-KI) 63,2 (48,0; 75,1) 63,2 (48,0; 75,1)
• +% Wahrscheinlichkeit, nach 18 Monaten rezidivfrei zu sein (95 %-KI) 63,2 (48,0; 75,1) 63,2 (48,0; 75,1)
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) n.a.7 29.1 (21,0, 37,6)
• -Median (Monate) (95%-KI) n.a.7 2,8 (2,2;3,3)
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95 %-KI) n.a.7 29.1 (21,0, 37,6)
• +Median (Monate) (95 %-KI) n.a.7 2,8 (2,2;3,3)
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) 40,9 (32,8, 48,8) 47,9 (38,3, 56.9)
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten (95%-KI) 32,5 (24,8, 40,5) 39,1 (29,7, 48,4)
• -Median (Monate) (95%-KI) 8,2 (5,8; 11,7) 10,3 (6,6; 21,1)
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95 %-KI) 40,9 (32,8, 48,8) 47,9 (38,3, 56.9)
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten (95 %-KI) 32,5 (24,8, 40,5) 39,1 (29,7, 48,4)
• +Median (Monate) (95 %-KI) 8,2 (5,8; 11,7) 10,3 (6,6; 21,1)
• -Die maximale Expansion (Cmax) war bei CR/CRi-Patienten (n=105) etwa 61,2% höher als bei Non-Respondern (NR) (n=12), gemessen mittels quantitativer Echtzeit-PCR (qPCR). Eine verzögerte und geringere Expansion wurde bei Non-Respondern (N=12) im Vergleich zu Respondern (N=105) beobachtet.
• -Tabelle 4: Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen Erwachsenen r/r B-Zell-ALL-Patienten (B2202, B2205J)
• +Die maximale Expansion (Cmax) war bei CR/CRi-Patienten (n=105) etwa 61,2 % höher als bei Non-Respondern (NR) (n=12), gemessen mittels quantitativer Echtzeit-PCR (qPCR). Eine verzögerte und geringere Expansion wurde bei Non-Respondern (N=12) im Vergleich zu Respondern (N=105) beobachtet.
• +Tabelle 4: Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen erwachsenen r/r B-Zell-ALL-Patienten (B2202, B2205J)
• -Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten ist Kymriah nachweislich über 2 Jahre im Blut und im Knochenmark vorhanden. Die Verteilung von Kymriah vom Blut ins Knochenmark betrug 47,2% der Menge, die am 28. Tag im Blut vorhanden waren, während sie in den Monaten 3 und 6 bei 68,3% bzw. 69% liegt. Darüber hinaus ist Kymriah auch für pädiatrische und junge erwachsene B-Zell-ALL-Patienten (Studie B2101J) bis zu einem Jahr lang im Liquor aktiv.
• -Bei DLBCL-Patienten (Studie C2201) wurde Kymriah bei Patienten mit vollständigem Ansprechen bis zu drei Jahren im peripheren Blut und bis zu Monat 9 im Knochenmark nachgewiesen. Die Blut-Knochenmark-Verteilung von Kymriah betrug im Knochenmark fast 70% der Menge, die an Tag 28 im Blut vorhanden war, und 50% bei Responder- und Non-Responder-Patienten in Monat 3.
• +Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten ist Kymriah nachweislich über 2 Jahre im Blut und im Knochenmark vorhanden. Die Verteilung von Kymriah vom Blut ins Knochenmark betrug 47,2 % der Menge, die am 28. Tag im Blut vorhanden waren, während sie in den Monaten 3 und 6 bei 68,3 % bzw. 69 % liegt. Darüber hinaus ist Kymriah auch für pädiatrische und junge erwachsene B-Zell-ALL-Patienten (Studie B2101J) bis zu einem Jahr lang im Liquor aktiv.
• +Bei DLBCL-Patienten (Studie C2201) wurde Kymriah bei Patienten mit vollständigem Ansprechen bis zu drei Jahren im peripheren Blut und bis zu Monat 9 im Knochenmark nachgewiesen. Die Blut-Knochenmark-Verteilung von Kymriah betrug im Knochenmark fast 70 % der Menge, die an Tag 28 im Blut vorhanden war, und 50% bei Responder- und Non-Responder-Patienten in Monat 3.
• -Die Mehrheit der mit Kymriah behandelten Patienten sind Kaukasier, daher gibt es nur begrenzte Belege dafür, dass die Ethnizität Auswirkungen auf die Expansion von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und DLBCL-Patienten hat. In der Studie B2202 waren 73,4% der Patienten Kaukasier, 12,7% asiatischer Abstammung und 13,9% Patienten anderer ethnischer Herkunft.
• -In Studie C2201 waren 85% der Patienten Kaukasier, 9% asiatischer Abstammung, 4% schwarz bzw. afroamerikanischer Abstammung und 3 Patienten (3%) unbekannter ethnischer Zugehörigkeit.
• +Die Mehrheit der mit Kymriah behandelten Patienten sind Kaukasier, daher gibt es nur begrenzte Belege dafür, dass die Ethnizität Auswirkungen auf die Expansion von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und DLBCL-Patienten hat. In den Studien B2202 waren 73,4 % der Patienten Kaukasier, 12,7 % asiatischer Abstammung und 13,9 % Patienten anderer ethnischer Herkunft.
• +In Studie C2201 waren 85 % der Patienten Kaukasier, 9 % asiatischer Abstammung, 4 % schwarz bzw. afroamerikanischer Abstammung und 3 Patienten (3 %) unbekannter ethnischer Zugehörigkeit.
• -Eine vorherige Transplantation hatte keinen Einfluss auf die Expansion bzw. Persistenz von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL Patienten und erwachsenen DLBCL-Patienten.
• +Eine vorherige Transplantation hatte keinen Einfluss auf die Expansion bzw. Persistenz von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen mit B-Zell-ALL und erwachsenen DLBCL-Patienten.
• -Kymriah muss in einem temperaturüberwachten System bei ≤ -120 °C gelagert und transportiert werden, z.B. in einem Gefäss zur Tieftemperaturlagerung (Dewar) in der Dampfphase von Flüssigstickstoff.
• +Kymriah muss in einem temperaturüberwachten System bei ≤ -120°C gelagert und transportiert werden, z.B. in einem Gefäss zur Tieftemperaturlagerung (Dewar) in der Dampfphase von Flüssigstickstoff.
• -Mai 2020
• +November 2021