• -Wirkstoff: Tisagenlecleucel: Autologe T-Zellen, die mit einem lentiviralen Vektor, der einen gegen CD19 gerichteten chimären Antigenrezeptor kodiert, ex vivo gentechnisch modifiziert wurden.
• -Hilfsstoffe:
• -·Mehrfachelektrolyte zur Injektion, Typ 1, pH 7,4, 31,25% (v/v) (Natriumchlorid (1,97 mg/ml), Kaliumchlorid (0,13 mg/ml), Magnesiumchlorid (0,10 mg/ml), Natriumacetat (1,27 mg/ml), Natriumgluconat (1,73 mg/ml)).
• -·Dextrose und Natriumchlorid zur Injektion, 31,25% (v/v) (Dextrose (16,4 mg/ml), Natriumchlorid (1,48 mg/ml), 5'-Hydroxymethylfurfural (0,00048 mg/ml)).
• -·10% Dextran 40 (LMD) in 5% Dextrose zur Injektion, 10% (v/v) (Dextran 40 (11,0 mg/ml), Dextrose (5%) (5,0 mg/ml), 5'-Hydroxymethylfurfural (0,00048 mg/ml)).
• -·25% Humanalbumin, 20% (v/v) (Albumin (52,4 mg/ml), Natrium (0,676 mg/ml), Kalium (0,016 mg/ml), N-Acetyltryptophanat (1,08 mg/ml), Caprylat (0,630 mg/ml), Aluminium (0,04 μg/ml)).
• -·Dimethylsulfoxid, 7,5% (v/v) (DMSO (82,5 mg/ml), Dimethylsulfon (0,03 mg/ml)).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Zellsuspension zur Infusion in bis zu drei Beuteln zur intravenösen Anwendung (1,2 × 106 – 6,0 × 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen in 10 bis 50 mL). Die zelluläre Zusammensetzung und die finale Zellzahl variieren zwischen den einzelnen patientenspezifischen Chargen. Zusätzlich zu den T-Zellen können NK-Zellen vorhanden sein. Informationen zur Anzahl der CARpositiven lebensfähigen T-Zellen/mL und der Gesamtzellzahl im Arzneimittel sind in den chargenspezifischen Begleitdokumenten für Kymriah enthalten.
• -Aussehen: farblose bis leicht gelbe Zellsuspension
• +Wirkstoffe
• +Tisagenlecleucel: Autologe T-Zellen, die mit einem lentiviralen Vektor, der einen gegen CD19 gerichteten chimären Antigenrezeptor kodiert, ex vivo gentechnisch modifiziert wurden.
• +Hilfsstoffe
• +·Mehrfachelektrolyte zur Injektion, Typ 1, pH 7,4, 31,25% (v/v) (Natriumchlorid (1,97 mg/ml), Kaliumchlorid (0,13 mg/ml), Magnesiumchlorid (0,10 mg/ml), Natriumacetat (1,27 mg/ml), Natriumgluconat (1,73 mg/ml))
• +·Dextrose und Natriumchlorid zur Injektion, 31,25% (v/v) (Dextrose (16,4 mg/ml), Natriumchlorid (1,48 mg/ml), 5'-Hydroxymethylfurfural (0,00048 mg/ml))
• +·10% Dextran 40 (LMD) in 5% Dextrose zur Injektion, 10% (v/v) (Dextran 40 (11,0 mg/ml), Dextrose (5%) (5,0 mg/ml), 5'-Hydroxymethylfurfural (0,00048 mg/ml))
• +·25% Humanalbumin, 20% (v/v) (Albumin (52,4 mg/ml), Natrium (0,676 mg/ml), Kalium (0,016 mg/ml), N-Acetyltryptophanat (1,08 mg/ml), Caprylat (0,630 mg/ml), Aluminium (0,04 μg/ml))
• +·Dimethylsulfoxid, 7,5% (v/v) (DMSO (82,5 mg/ml), Dimethylsulfon (0,03 mg/ml))
• +
• -Kymriah muss an einem qualifizierten Behandlungszentrum angewendet werden. Die Therapie sollte unter der Leitung und Aufsicht eines Arztes begonnen und durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen besitzt und für die Anwendung und das Management von Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, einschliesslich der Bewältigung eines möglichen Cytokine Release Syndrome (CRS) geschult ist.
• -Vor der Infusion müssen mindestens vier Dosen Tocilizumab zur Anwendung beim Auftreten eines CRS sowie eine Notfallausrüstung und geeignete intensiv-medizinische Überwachungsmöglichkeiten verfügbar sein.
• +Kymriah muss an einem von der Zulassungsinhaberin qualifizierten Behandlungszentrum angewendet werden. Die Therapie sollte unter der Leitung und Aufsicht eines Arztes begonnen und durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen besitzt und für die Anwendung und das Management von Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, einschliesslich der Bewältigung eines möglichen Cytokine Release Syndrome (CRS) geschult ist.
• +Vor der Infusion müssen mindestens zwei Dosen Tocilizumab zur Anwendung beim Auftreten eines CRS sowie eine Notfallausrüstung pro Patient und geeignete intensiv-medizinische Überwachungsmöglichkeiten verfügbar sein. Das Behandlungszentrum muss schnellen Zugang (innert 8 Stunden) zu weiteren Dosen Tocilizumab haben.
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung zu bleiben.
• +Die Patienten sollten angewiesen werden, mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe (in 2 Stunden Reisedistanz) einer qualifizierten klinischen Einrichtung zu bleiben.
• -·Für Patienten bis 50 kg: 0,2 bis 5× 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen/kg Körpergewicht.
• -·Für Patienten über 50 kg: 0,1 bis 2,5× 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Körpergewicht).
• +·Für Patienten bis 50 kg: 0,2 bis 5 x 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen/kg Körpergewicht.
• +·Für Patienten über 50 kg: 0,1 bis 2,5 x 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Körpergewicht).
• -·0,6 bis 6× 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Körpergewicht).
• +·0,6 bis 6 x 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Körpergewicht).
• -Es gibt keine Erfahrungen mit der Herstellung von Kymriah für Patienten mit positiver Testung auf aktive HBV, HCV oder HIV. Daher wird Leukapheresat von diesen Patienten nicht für die Herstellung von Kymriah akzeptiert.
• +Es gibt keine Erfahrungen mit der Herstellung von Kymriah für Patienten mit positiver Testung auf HIV, aktive HBV, oder aktive HCV-Infektion. Leukapheresat von diesen Patienten wird nicht für die Herstellung von Kymriah akzeptiert. Führen Sie ein Screening auf HBV, HCV und HIV gemäss den klinischen Leitlinien durch, bevor Sie Zellen für die Herstellung entnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Das medizinische Fachpersonal, das mit Kymriah umgeht, sollte daher angemessene Vorsichtsmassnahmen treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille), um eine mögliche Übertragung von infektiösen Krankheiten zu vermeiden (siehe «Sonstige Hinweise»).
• +Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Das medizinische Fachpersonal, das mit Kymriah umgeht, sollte daher, wie bei jedem Material, das vom Menschen stammt, angemessene Vorsichtsmassnahmen treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille), um eine mögliche Übertragung von infektiösen Krankheiten zu vermeiden (siehe «Sonstige Hinweise»).
• -Prüfung und Auftauen der Infusionsbeutel: Der Zeitpunkt des Auftauens von Kymriah muss mit dem Zeitpunkt der Infusion koordiniert werden. Bestätigen Sie im Voraus, wann die Infusion erfolgen soll, und passen Sie die Auftauzeit so an, dass Kymriah für die Infusion zur Verfügung steht, sobald der Empfänger bereit ist. Sobald Kymriah aufgetaut ist und Raumtemperatur (20 °C -25 °C) erreicht hat, muss es innerhalb von 30 Minuten infundiert werden, um die maximale Zellviabilität des Produkts zu erhalten, eventuelle Unterbrechungen während der Infusion eingeschlossen (siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• +Prüfung und Auftauen der Infusionsbeutel: Der Zeitpunkt des Auftauens von Kymriah muss mit dem Zeitpunkt der Infusion koordiniert werden. Bestätigen Sie im Voraus, wann die Infusion erfolgen soll, und passen Sie die Auftauzeit so an, dass Kymriah für die Infusion zur Verfügung steht, sobald der Empfänger bereit ist. Sobald Kymriah aufgetaut ist und Raumtemperatur (20 °C -25 °C) erreicht hat, muss es innerhalb von 30 Minuten infundiert werden, um die maximale Zellviabilität des Produkts zu erhalten, eventuelle Unterbrechungen während der Infusion eingeschlossen (siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»)).
• +In klinischen Studien war die intravenöse Druckinjektion eine alternative Methode zur Verabreichung niedriger Dosen Kymriah (<20 mL).
• -·Klinisch signifikante Verschlechterung der Leukämielast oder des Lymphoms nach Chemotherapie zur Lymphozytendepletion.
• +·Klinisch signifikante Verschlechterung der Leukämielast oder schnelle Progression des Lymphoms nach Chemotherapie zur Lymphozytendepletion.
• -Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, dürfen kein Blut, Organe, Gewebe und Zellen für die Transplantation spenden.
• +Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, dürfen kein Blut, Organe, Gewebe, Sperma, Oocyten und Zellen spenden.
• -CRS einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse wurde bei Patienten nach einer Kymriah-Infusion häufig beobachtet. In fast allen Fällen trat CRS zwischen 1 bis 10 Tagen (medianer Beginn nach 3 Tagen) nach der Kymriah-Infusion auf. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des CRS betrug 7 Tage.
• -Symptome von CRS können hohes Fieber, Rigor, Myalgie, Arthralgie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Diaphorese, Ausschlag, Anorexie, Ermüdung, Kopfschmerzen, Hypotonie, Enzephalopathie, Dyspnoe, Tachypnoe und Hypoxie einschliessen. Zusätzliche Nebenwirkungen des CRS können Organsysteme betreffen einschliesslich vorübergehender Herzinsuffizienz und Arrhythmie, Niereninsuffizienz, erhöhter Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) und erhöhtem Bilirubin. In einigen Fällen wurden disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) mit niedrigem Fibrinogenspiegel, Capillary Leak Syndrome (CLS) und Hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) im Zusammenhang mit CRS beschrieben. Die Patienten sollten genauestens auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse, einschliesslich Fieber, überwacht werden.
• -Risikofaktoren für ein schweres CRS (Zytokinsturm) bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL sind eine vor der Infusion bestehende hohe Tumorlast, unkontrollierte oder schnell zunehmende Tumorlast nach einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, aktive Infektion sowie früh nach der Infusion von Kymriah einsetzendes Fieber oder CRS. Die Risikofaktoren für die Entstehung eines schweren CRS bei erwachsenen DLBCL-Patienten sind noch nicht bekannt.
• +CRS einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse wurde bei Patienten nach einer Kymriah-Infusion häufig beobachtet. In fast allen Fällen trat CRS zwischen 1 bis 10 Tagen (medianer Beginn nach 3 Tagen) nach der Kymriah-Infusion auf. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des CRS betrug 8 Tage.
• +Symptome von CRS können hohes Fieber, Rigor, Myalgie, Arthralgie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Diaphorese, Ausschlag, Anorexie, Ermüdung, Kopfschmerzen, Hypotonie, Dyspnoe, Tachypnoe und Hypoxie einschliessen. Organversagen einschliesslich Herzinsuffizienz und Arrhythmie, Niereninsuffizienz und Leberschäden mit begleitender erhöhter Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) oder erhöhtem Bilirubin können ebenfalls beobachtet werden. In einigen Fällen können disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) mit niedrigem Fibrinogenspiegel, Capillary Leak Syndrome (CLS), Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) und Hämophagozytische Lymphohistiozytose im Zusammenhang mit CRS auftreten. Die Patienten sollten genauestens auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse, einschliesslich Fieber, überwacht werden.
• +Risikofaktoren für ein schweres CRS (Zytokinsturm) bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL sind eine vor der Infusion bestehende hohe Tumorlast, unkontrollierte oder schnell zunehmende Tumorlast nach einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, aktive Infektion sowie früh nach der Infusion von Kymriah einsetzendes Fieber oder CRS. Eine hohe Tumorlast vor der Kymriah-Infusion wurde als ein Risikofaktor für die Entstehung eines schweren CRS bei erwachsenen DLBCL-Patienten identifiziert.
• -CRS wird ausschliesslich auf der Grundlage der klinischen Präsentation und nach dem in Tabelle 1 angegebenen CRS-Behandlungsalgorithmus behandelt. Anti-IL-6-basierte Therapien, wie Tocilizumab, wurden bei mittelschwerem oder schwerem mit Kymriah assoziiertem CRS verabreicht und vor der Kymriah-Infusion müssen mindestens 4 Dosen Tocilizumab am Infusionsort vorhanden sein und für die Verabreichung zur Verfügung stehen. Kortikosteroide können in lebensbedrohlichen Notfällen verabreicht werden. Nach Gabe von Tocilizumab und Kortikosteroiden expandiert Tisagenlecleucel weiter und bleibt nach der Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden erhalten.
• +CRS sollte ausschliesslich auf der Grundlage der klinischen Präsentation des Patienten und nach dem in Tabelle 1 angegebenen CRS-Behandlungsalgorithmus behandelt werden. Anti-IL-6-basierte Therapien, wie Tocilizumab, wurden bei mittelschwerem oder schwerem mit Kymriah assoziiertem CRS verabreicht und vor der Kymriah-Infusion müssen mindestens 2 Dosen Tocilizumab pro Patient am Infusionsort vorhanden sein und für die Verabreichung zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum sollte schnellen Zugang zu weiteren Dosen Tocilizumab haben. Kortikosteroide können in lebensbedrohlichen Notfällen verabreicht werden. Nach Gabe von Tocilizumab und Kortikosteroiden expandiert Tisagenlecleucel weiter und bleibt nach der Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden erhalten.
• -Neurologische Ereignisse, insbesondere Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie, Verwirrtheitszustand oder Deliriums können bei Kymriah häufig auftreten und schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein. Andere Manifestationen beinhalteten Krampfanfälle, Aphasie und Sprachstörungen. Die meisten neurologischen Ereignisse traten innerhalb von 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion auf und waren vorübergehend. Im Median betrug die Zeit bis zum Auftreten neurologischer Ereignisse 7 Tage bei B-Zell-ALL und DLBCL. Die Zeit bis zum Abklingen betrug im Median 7 Tage bei B-Zell-ALL und 12 Tage bei DLBCL.
• +Neurologische Ereignisse, insbesondere Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie, Verwirrtheitszustand oder Deliriums können bei Kymriah häufig auftreten und schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein. Andere Manifestationen beinhalteten getrübten Bewusstheitszustand, Krampfanfälle, Aphasie und Sprachstörungen. Die meisten neurologischen Ereignisse traten innerhalb von 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion auf und waren vorübergehend. Im Median betrug die Zeit bis zum Auftreten neurologischer Ereignisse 7 Tage bei B-Zell-ALL und 6 Tage bei DLBCL. Die Zeit bis zum Abklingen betrug im Median 7 Tage bei B-Zell-ALL und 13 Tage bei DLBCL.
• -Patienten können nach der Kymriah-Infusion noch mehrere Wochen lang Zytopenien aufweisen und müssen in diesem Fall nach den Leitlinien behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten, die am 28. Tag nach der Kymriah-Behandlung eine Zytopenie hatten, ging diese innerhalb von drei Monaten nach der Behandlung auf Grad 2 oder darunter zurück. Eine länger anhaltende Neutropenie wird mit einem erhöhten Infektionsrisiko assoziiert. Myeloische Wachstumsfaktoren, insbesondere Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) besitzen das Potenzial, die Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verschlechtern und werden in den ersten 3 Wochen nach der Kymriah-Infusion und bis zum vollständigen Rückgang des CRS nicht empfohlen.
• +Patienten können nach der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Kymriah-Infusion noch mehrere Wochen lang Zytopenien aufweisen und müssen in diesem Fall nach den Leitlinien behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten, die am 28. Tag nach der Kymriah-Behandlung eine Zytopenie hatten, ging diese innerhalb von drei Monaten nach der Behandlung auf Grad 2 oder darunter zurück. Eine länger anhaltende Neutropenie wird mit einem erhöhten Infektionsrisiko assoziiert. Myeloische Wachstumsfaktoren, insbesondere Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) besitzen das Potenzial, die Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verschlechtern und werden in den ersten 3 Wochen nach der Kymriah-Infusion und bis zum vollständigen Rückgang des CRS nicht empfohlen.
• -Hypogammaglobulinämie (IgG) und Agammaglobulinämie (IgG) können bei Patienten mit einer vollständigen Remission nach Kymriah-Infusion auftreten. Der Immunglobulinspiegel muss nach der Behandlung mit Kymriah überwacht werden. Bei Patienten mit niedrigen Immunglobulinspiegeln müssen je nach Alter des Patienten und Leitlinien Massnahmen wie Infektions- und Antibiotikaprophylaxe sowie Immunglobulinersatz getroffen werden.
• +Hypogammaglobulinämie (IgG) und Agammaglobulinämie (IgG) können bei Patienten nach der Kymriah-Infusion auftreten. Der Immunglobulinspiegel muss nach der Behandlung mit Kymriah überwacht werden. Bei Patienten mit niedrigen Immunglobulinspiegeln müssen je nach Alter des Patienten und Leitlinien Massnahmen wie Infektions- und Antibiotikaprophylaxe sowie Immunglobulinersatz getroffen werden.
• -Frühere Knochenmarktransplantation
• +Frühere Stammzelltransplantation
• -Die Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit Medikamenten behandelt werden, die gegen B-Zellen gerichtet sind. Es gibt zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine Erfahrungen mit der Herstellung von Kymriah für Patienten mit positiver Testung auf Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) und Humanes Immundefizienz- Virus (HIV). Führen Sie ein Screening auf HBV, HCV und HIV gemäss den klinischen Leitlinien durch, bevor Sie Zellen für die Herstellung entnehmen.
• +Virusreaktivierung
• +Eine Virusreaktivierung, wie z.B. Hepatitis-B-Virus (HBV) Reaktivierung, kann bei Patienten auftreten, die mit Medikamenten behandelt werden, die gegen B-Zellen gerichtet sind und könnten zu fulminanter Hapatitis, Leberversagen oder zum Tod führen.
• +Gehalt an Natrium und Kalium
• +Diese Arzneimittel enthält 24.3 bis 121.5 mg Natrium pro Dosiereintheit, entsprechend 1 bis 6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro [Dosiereinheit], d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».
• -Dieses Arzneimittel enthält 10 mg Dextran 40 und 82,5 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml. Von jedem dieser Inhaltsstoffe ist bekannt, dass er nach parenteraler Anwendung anaphylaktische Reaktionen auslösen kann. Patienten, die Dextran und DMSO vorher nicht ausgesetzt waren, sollten in den ersten Minuten nach Start der Infusion genau beobachtet werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Dextran 40 und 82,5 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml. Von jedem dieser Inhaltsstoffe ist bekannt, dass er nach parenteraler Anwendung anaphylaktische Reaktionen auslösen kann. Patienten, die Dextran und DMSO vorher nicht ausgesetzt waren, sollten in den ersten Minuten nach Start der Infusion genau beobachtet werden.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Behandlungsbeginn mit Kymriah zu klären, ob sie schwanger sind.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Behandlungsbeginn mit Kymriah zu klären, ob Sie schwanger sind.
• -Es ist nicht bekannt, ob Kymriah-Zellen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Frauen sollten über das mögliche Risiko für den gestillten Säugling aufgeklärt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Kymriah-Zellen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene / den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Frauen sollten über das mögliche Risiko für den gestillten Säugling aufgeklärt werden.
• -Infertilität
• +Fertilität
• +Die Sicherheitsbewertung basierte auf insgesamt 194 Patienten (79 pädiatrische Patienten und junge Erwachsene mit B-Zell-ALL und 115 erwachsene Patienten mit DLBCL), die Kymriah in zwei zulassungsrelevanten multizentrischen klinischen Studien erhielten.
• +
• -Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Cytokine Release Syndrome (CRS) (77%), Infektionen (65%), Hypogammaglobulinämie (47%), Fieber (40%) und verminderter Appetit (39%).
• -Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 88% der Patienten angegeben. Die häufigste nicht-hämatologische Nebenwirkung vom Grad 3 und 4 war das CRS (47%).
• -Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte weisse Blutzellen (99%), verringerte Neutrophile (95%), verringerte Lymphozyten (95%), verringerte Thrombozyten (77%) und verringertes Hämoglobin (53%).
• -In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (83%) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (46%).
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 79 Patienten auf, denen Kymriah in der multizentrischen, zulassungsrelevanten klinischen Studie CCTL019B2202 als Infusion verabreicht wurde.
• +Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Cytokine Release Syndrome (CRS) (77%), Infektionen (72%), Hypogammaglobulinämie (53%), Fieber (42%) und verminderter Appetit (38%).
• +Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen waren verringerte weisse Blutzellen (100%), verringertes Hämoglobin (100%), verringerte Neutrophile (100%), verringerte Lymphozyten (100%) und verringerte Thrombozyten (97%).
• +Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 89% der Patienten angegeben. Die häufigste nicht-hämatologische Nebenwirkung vom Grad 3 und 4 war das CRS (48%).
• +Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte weisse Blutzellen (97%), verringerte Lymphozyten (96%), verringerte Neutrophile (95%), verringerte Thrombozyten (77%) und verringertes Hämoglobin (48%).
• +In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (82%) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (51%).
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 111 Patienten auf, denen im Rahmen einer globalen multizentrischen internationalen Studie Kymriah infundiert wurde, und zwar in der noch andauernden klinischen Zulassungsstudie CCTL019C2201.
• -Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokinfreisetzungssyndrom (58%), Infektionen (54%), Fieber (35%), Diarrhö (32%), Übelkeit (29%), Hypotonie (26%) und Müdigkeit (26%).
• -Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 89% der Patienten angegeben. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Infektionen (32%) und Zytokinfreisetzungssyndrom (22%).
• -Die häufigsten (>25%) hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte Lymphozyten (95%), verringerte Neutrophile (81%), verringerte Anzahl weisser Blutzellen (77%), verringertes Hämoglobin (59%) und verringerte Thrombozyten (55%).
• -In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (85%) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (49%).
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei 115 Patienten beschrieben, denen im Rahmen einer globalen multizentrischen Studie Kymriah infundiert wurde, und zwar in der noch andauernden klinischen Zulassungsstudie CCTL019C2201.
• +Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokinfreisetzungssyndrom (57%), Infektionen (58%), Fieber (35%), Diarrhö (31%), Übelkeit (29%), Hypotonie (25%) und Müdigkeit (27%).
• +Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen waren verringerte Lymphozyten (100%), verringerte weisse Blutzellen (99%), verringertes Hämoglobin (99%), verringerte Neutrophile (97%) und verringerte Thrombozyten (95%).
• +Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 88% der Patienten angegeben. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Infektionen (34%) und Zytokinfreisetzungssyndrom (23%).
• +Die häufigsten (>25%) hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte Lymphozyten (95%), verringerte Neutrophile (82%), verringerte Anzahl weisser Blutzellen (78%), verringertes Hämoglobin (59%) und verringerte Thrombozyten (56%).
• +In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (82%) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (48%).
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 75 pädiatrischen und jungen Erwachsenen r/r B-Zell-ALL bzw. 111 adulten r/r DLBCL Patienten auf, denen im Rahmen der derzeit laufenden weltweiten multizentrischen internationalen Studien (CCTL019B2202 bzw. CCTL019C2201) Kymriah infundiert worden war. Die in diesen klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden, basierend auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungena)
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 79 pädiatrischen und jungen Erwachsenen r/r B-Zell-ALL bzw. 115 adulten r/r DLBCL Patienten auf, denen im Rahmen der derzeit laufenden weltweiten multizentrischen Studien (CCTL019B2202 bzw. CCTL019C2201) Kymriah infundiert worden war. Die in diesen klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden, basierend auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen1)
• -Sehr häufig: Anämie (41%), Febrile Neutropenie (24%), Neutropenie (15%), Thrombozytopenie (11%).
• -Häufig: Disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Koagulopathie, Histiozytose hämatophag, Leukopenie, Panzytopenie, Lymphopenie, International normalized Ratio erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Ferritin im Serum erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Fibrin D-Dimer erhöht, Prothrombinzeit verlängert.
• +Sehr häufig: Anämie (41%), Haemorrhagie2) (26%), Febrile Neutropenie (24%), Neutropenie (18%), Thrombozytopenie (12%).
• +Häufig: Haemophagozyitische Lymphohistiozytose, Leukopenie, Panzytopenie, Koagulopathie, Lymphopenie, Ferritin im Serum erhöht, Fibrinogen im Blut erniedrigt, International normalized Ratio erhöht, Fibrin D-Dimer erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Prothrombinzeit verlängert.
• +Gelegentlich: B-Zell Aplasie.
• +
• -Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (66%), Hypogammaglobulinämieb) (28%).
• -Häufig: Graft-versus-Host-Erkrankung.
• +Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (65%), Hypogammaglobulinämie3) (32%).
• +Häufig: Infusionsbedingte Reaktionen, Graft-versus-Host-Erkrankung.
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (24%), verminderter Appetit (23%), Hypophosphatämie (20%), Hypomagnesiämie (13%), Hypokalzämie (12%).
• -Häufig: Hypoalbuminämie, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Überwässerung, Hypermagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperphosphatämie, Tumorlysesyndrom.
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (24%), Hypokaliämie (24%), Hypophosphatämie (19%), Hypomagnesiämie (13%), Hypokalzämie (11%).
• +Häufig: Hypoalbuminämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hyperurikämie, Überwässerung, Hypercalzämie, Tumorlysesyndrom Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hypernatriämie, Hypermagnesiämie.
• -Sehr häufig: Angst (13%), Deliriumc) (11%).
• -Häufig: Schlafstörungd).
• +Sehr häufig: Angst (13%), Delirium 4) (11%), Schlafstörung5).
• -Sehr häufig: Kopfschmerze) (28%), Enzephalopathief) (22%).
• -Häufig: Schwindelgefühl, Tremor, periphere Neuropathieg), Sprechstörungenh), Krampfanfalli), Hirnblutung-*, Neuralgie, ischämischer Zerebralinfarkt.
• +Sehr häufig: Kopfschmerz6) (27%), Enzephalopathie7) (22%).
• +Häufig: Schwindelgefühl8), periphere Neuropathie9), Tremor10), motorische Funktionsstörung11), Krampfanfall12), Sprechstörungen13), Neuralgie14), Ataxie15).
• +Gelegentlich: ischämischer Zerebralinfarkt.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Sehverschlechterung16).
• +
• -Sehr häufig: Tachykardie (18%)j).
• -Häufig: Herzinsuffizienzk), Arrhythmiel), Herzstillstandl).
• +Sehr häufig: Arrhythmie17).
• +Häufig: Herzinsuffizienz18), Herzstillstand.
• -Sehr häufig: Hypotonie (27%).
• -Häufig: Hypertonie, Capillary Leak Syndrome, Hitzegefühl.
• +Sehr häufig: Hypotonie19) (27%), Hypertonie (10%).
• +Häufig: Thrombose20), Capillary Leak Syndrome.
• +Gelegentlich: Hitzegefühl.
• -Sehr häufig: Hustenm) (20%), Dyspnoen) (19%), Hypoxie (15%).
• -Häufig: Lungenödem, Pleuraerguss, Tachypnoe, Epistaxis, Lungeninfiltration.
• +Sehr häufig: Husten21) (21%), Dyspnoe22) (20%), Hypoxie (15%).
• +Häufig: Schmerzen im Oropharynx23), Lungenödem24), Nasenverstopfung, Pleuraerguss, Tachypnoe, akutes Atemnotsyndrom.
• +Gelegentlich: Lungeninfiltration.
• -Sehr häufig: Diarrhö (28%), Übelkeit (27%), Erbrechen (17%), Obstipation (17%), Abdominalschmerzo) (12%).
• -Häufig: Mundtrockenheit, Mundblutung, Stomatitis, Bauch aufgetrieben, Aszites, abdominelles Kompartmentsyndrom.
• +Sehr häufig: Diarrhö (30%), Übelkeit (28%), Erbrechen (18%), Obstipation (17%), Abdominalschmerz25) (13%).
• +Häufig: Stomatitis, Bauch aufgetrieben, Mundtrockenheit, Aszites.
• -Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (13%), Alaninaminotransferase erhöht (10%).
• -Häufig: Hyperbilirubinämie.
• +Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (12%).
• +Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Hyperbilirubinämie.
• -Sehr häufig: Ausschlag p) (11%).
• -Häufig: Pruritus, Erythem, nächtliche Schweissausbrüche, Petechien, Hyperhidrose.
• +Sehr häufig: Ausschlag 26) (14%).
• +Häufig: Pruritus, Erythem, Hyperhidrose, nächtliche Schweissausbrüche.
• -Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie.
• +Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems.
• -Sehr häufig: Akute Nierenschädigungq) (19%).
• +Sehr häufig: Akute Nierenschädigung 27) (19%).
• -Sehr häufig: Fieber (37%), Ermüdung (25%), Ödeme r) (21%), Schmerzens) (16%), Schüttelfrost (11%).
• -Häufig: Asthenie, grippeähnliche Erkrankung, Multiorgandysfunktionssyndrom, Gewicht erniedrigt.
• -a) Die aufgeführten Infektionen und parasitären Erkrankungen spiegeln Gruppenbezeichnungen einer hohen Ebene wieder.
• -b) Hypogammaglobulinämie umfasst die Einträge Immunglobuline erniedrigt, Immunglobulin A im Blut erniedrigt, Immunglobulin G im Blut erniedrigt, Immunglobulin M im Blut erniedrigt, Immunmangel allgemein variabel, Hypogammaglobulinämie.
• -c) Delirium umfasst die Einträge Agitation, Delirium, Halluzination, Halluzination optisch, Reizbarkeit und Unruhe
• -d) Schlafstörung umfasst die Einträge Schlafstörung, Schlaflosigkeit und Alptraum.
• -e) Kopfschmerz umfasst die Einträge Kopfschmerz und Migräne.
• -f) Enzephalopathie umfasst die Einträge getrübter Bewusstseinszustand, Gemütszustand verändert, Automatismus, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, Störung der Aufmerksamkeit, Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, Somnolenz, Lethargie, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, metabolische Enzephalopathie und Denken anomal.
• -g) Periphere Neuropathie umfasst die Einträge Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie, Hyperästhesie und Hypoästhesie.
• -h) Sprechstörungen umfasst die Einträge Sprechstörungen, Dysarthrie und Aphasie.
• -i) Krampfanfall umfasst die Einträge Krampfanfall, generalisierte tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus.
• -j) Tachykardie umfasst die Einträge Sinustachykardie und Tachykardie.
• -k) Herzinsuffizienz umfasst die Einträge Herzinsuffizienz, Funktionsstörung des linken Ventrikels, Stauungsinsuffizienz und Funktionsstörung des rechten Ventrikels.
• -l) Arrhythmie umfasst die Einträge Vorhofflimmern und supraventrikuläre Tachykardie.
• -m) Husten umfasst die Einträge Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
• -n) Dyspnoe umfasst die Einträge Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemnot und respiratorische Insuffizienz.
• -o) Abdominalschmerz umfasst die Einträge Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch und abdominale Beschwerden.
• -p) Ausschlag umfasst die Einträge Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
• -q) Akute Nierenschädigung umfasst die Einträge akute Nierenschädigung, Anurie, Azotämie, Kreatinin im Blut erhöht, Nierenversagen, Nierentubulusdysfunktion und Nierentubulusnekrose.
• -r) Ödeme umfasst die Einträge peripheres Ödem generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem und Ödem des Gesichts.
• -s) «Schmerzen» umfasst die Einträge Schmerzen und Schmerz in einer Extremität.
• -* Mit Spätkomplikationen eines sekundären Zerebralödems.
• -
• +Sehr häufig: Fieber (38%), Ermüdung28) (25%), Ödeme 29) (21%), Schmerzen30) (19%), Schüttelfrost (11%).
• +Häufig: grippeähnliche Erkrankung, Asthenie, Multiorgandysfunktionssyndrom, Gewicht erniedrigt.
• +1) Die aufgeführten Infektionen und parasitären Erkrankungen spiegeln Gruppenbezeichnungen einer hohen Ebene wieder.
• +2) Blutung umfasst die Einträge Analblutung, Blutung an der Katheterstelle, Hirnblutung, Bindehautblutung, Kontusion, haemorrhagische Zystitis, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen, Zahnfleischbluten, Hämarthrose, Hämatemesis, Hämaturie, Bluthusten, Meläna, Menorrhagie, Blutung des Munds, Peritonealhämatom, Petechien, Pharynxblutung, Purpura, Netzhautblutung und vaginale Blutung.
• +3) Hypogammaglobulinämie umfasst die Einträge Immunglobuline erniedrigt, Immunglobulin A im Blut erniedrigt, Immundefekt, Immunglobulin G im Blut erniedrigt, Immunglobulin M im Blut erniedrigt, Immunmangel allgemein variabel, Hypogammaglobulinämie.
• +4) Delirium umfasst die Einträge Agitation, Delirium, Halluzination, Halluzination optisch, Reizbarkeit und Unruhe.
• +5) Schlafstörung umfasst die Einträge Schlafstörung, Schlaflosigkeit und Alptraum.
• +6) Kopfschmerz umfasst die Einträge Kopfschmerz und Migräne.
• +7) Enzephalopathie umfasst die Einträge getrübter Bewusstseinszustand, Gemütszustand verändert, Automatismus, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, Störung der Aufmerksamkeit, Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, Somnolenz, Lethargie, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, metabolische Enzephalopathie und Denken anomal.
• +8) Schwindelgefühl umfasst die Einträge Schwindelgefühl, Präsynkope und Synkope.
• +9) Periphere Neuropathie umfasst die Einträge Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie, Hyperästhesie und Hypoästhesie.
• +10) Tremor umfasst die Einträge Dyskinesie und Tremor.
• +11) Motorische Funktionsstörung umfasst die Einträge Muskelspasmen, Muskelzucken, Myoklonus und Myopathie.
• +12) Krampfanfall umfasst die Einträge Krampfanfall, generalisierte tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus.
• +13) Sprechstörungen umfasst die Einträge Sprechstörungen, Dysarthrie und Aphasie.
• +14) Neuralgie umfasst die Einträge Neuralgie und Ischialgie.
• +15) Ataxie umfasst die Einträge Ataxie und Dysmetrie.
• +16) Sehverschlechterung umfasst die Einträge Sehen verschwommen und Sehverschlechterung.
• +17) Arrhythmie umfasst die Einträge Vorhofflimmern, Tachykardie supraventrikulär, Tachykardie und ventrikuläre Extrasystolen.
• +18) Herzinsuffizienz umfasst die Einträge Herzinsuffizienz, Funktionsstörung des linken Ventrikels, Stauungsinsuffizienz und Funktionsstörung des rechten Ventrikels.
• +19) Hypotonie umfasst die Einträge Hypotonie und Orthostasesyndrom.
• +20) Thrombose umfasst die Einträge tiefe Venenthrombose, Embolie, Lungenembolie, Thrombose, Thrombose der Vena cava und Venenthrombose.
• +21) Husten umfasst die Einträge Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
• +22) Dyspnoe umfasst die Einträge Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemnot und respiratorische Insuffizienz.
• +23) Schmerzen im Oropharynx umfasst die Einträge Mundschmerzen und Schmerzen im Oropharynx.
• +24) Lungenödem umfasst die Einträge akutes Lungenödem und Lungenödem.
• +25) Abdominalschmerz umfasst die Einträge Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch und abdominale Beschwerden.
• +26) Ausschlag umfasst die Einträge Dermatitis, Dermatitis akneiform, Kontaktdermatitis, Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
• +27) Akute Nierenschädigung umfasst die Einträge akute Nierenschädigung, Anurie, Azotämie, Kreatinin im Blut anomal, Kreatinin im Blut erhöht, Nierenversagen, Nierentubulusdysfunktion und Nierentubulusnekrose.
• +28) Ermüdung umfasst die Einträge Ermüdung und Unwohlsein.
• +29) Ödeme umfasst die Einträge peripheres Ödem generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem des Gesichts und periphere Schwellung.
• +30) «Schmerzen» umfasst die Einträge Schmerzen und Schmerz in einer Extremität.
• -In den noch laufenden klinischen Studien mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL (N = 75) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 77% der Patienten (47% vom Grad 3 oder 4) berichtet. Innerhalb von 30 Tagen nach der Infusion von Kymriah gab es zwei Todesfälle: Ein Patient verstarb mit Zytokinfreisetzungssyndrom und progredienter Leukämie und der zweite Patient wies ein abklingendes Zytokinfreisetzungssyndrom mit abdominellem Kompartmentsyndrom, Koagulopathie und Nierenversagen auf, als es zum Tod durch eine intrakraniale Blutung kam.
• -In der noch andauernden klinischen Studie mit DLBCL-Patienten (N = 111) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 58% der Patienten (22% vom Grad 3 oder 4) berichtet.
• -Ein Zytokinfreisetzungssyndrom wurde entsprechend der Penn-Skala wie folgt gewichtet: Grad 1: leichte Reaktionen, die z.B. eine unterstützende Behandlung erfordern; Grad 2: mittelschwere Reaktionen, die z.B. eine intravenöse Therapie erfordern; Grad 3: schwere Reaktionen, die z.B. die Gabe von niedrig dosierten Vasopressoren oder von Sauerstoff erfordern; Grad 4: lebensbedrohliche Reaktionen, die z.B. hoch dosierte Vasopressoren oder Intubation erfordern; Grad 5: Tod.
• +In der noch laufenden klinischen Studie mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL (N = 79) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 77% der Patienten (48% vom Grad 3 oder 4) berichtet. Innerhalb von 30 Tagen nach der Infusion von Kymriah gab es zwei Todesfälle, wobei ein Patient an progredienter Leukämie im Zusammenhang mit einem möglichen Zytokinfreisetzungssyndrom verstarb und ein Patient eine tödlich verlaufende intrakranielle Blutung erlitt, die im Laufe eines abklingenden Zytokinfreisetzungssyndroms mit abdominellem Kompartmentsyndrom, Koagulopathie und Nierenversagen auftrat.
• +In der noch andauernden klinischen Studie mit DLBCL-Patienten (N = 115) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 57% der Patienten (23% vom Grad 3 oder 4) berichtet.
• +Ein Zytokinfreisetzungssyndrom wurde entsprechend der Penn-Skala wie folgt gewichtet: Grad 1: leichte Reaktionen, die eine unterstützende Behandlung erfordern; Grad 2: mittelschwere Reaktionen, die eine intravenöse Therapie erfordern; Grad 3: schwere Reaktionen, die die Gabe von niedrig dosierten Vasopressoren oder von Sauerstoff erfordern; Grad 4: lebensbedrohliche Reaktionen, die hoch dosierte Vasopressoren oder Intubation erfordern; Grad 5: Tod.
• -Febrile Neutropenie und Infektionen
• -Bei 36% der pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und bei 15% der DLBCL-Patienten wurde eine schwere febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) beobachtet. Informationen zur Behandlung der febrilen Neutropenie vor und nach der Infusion von Kymriah sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu finden.
• -Nach der Infusion von Kymriah traten bei den Patienten mit B-Zell-ALL bei 44% schwere Infektionen (Grad 3 und höher) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 65% (nicht näher spezifiziert 49%, viral 32%, bakteriell 24% und mykotisch 15%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah kam es bei 43% der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
• -Bei DLBCL-Patienten traten bei 32% schwere Infektionen (Grad 3 und höher) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 54% (nicht näher spezifiziert 44%, bakteriell 10%, mykotisch 10% und viral 8%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 34% der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
• +Infektionen und febrile Neutropenie
• +Nach der Infusion von Kymriah traten bei den Patienten mit B-Zell-ALL bei 48% schwere Infektionen (Grad 3 und 4) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 72% (nicht näher spezifiziert 57%, viral 38%, bakteriell 27% und mykotisch 15%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah kam es bei 43% der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
• +Bei DLBCL-Patienten traten bei 34% schwere Infektionen (Grad 3 und 4) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 58% (nicht näher spezifiziert 48%, bakteriell 15%, mykotisch 11% und viral 11%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 34% der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
• +Bei 34% der pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und bei 17% der DLBCL-Patienten wurde eine schwere febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) beobachtet. Informationen zur Behandlung der febrilen Neutropenie vor und nach der Infusion von Kymriah sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu finden.
• +
• -Zytopenien treten unter der Therapie mit Kymriah sehr häufig auf.
• -Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL wurden basierend auf Laborbefunden Zytopenien vom Grad 3 und 4 berichtet, die länger als 28 Tage anhielten, darunter Leukopenie (55%), Neutropenie (53%), Lymphopenie (43%), Thrombozytopenie (41%) und Anämie (12%).
• -Bei erwachsenen DLBCL-Patienten wurden basierend auf Laborbefunden Zytopenien vom Grad 3 und 4 berichtet, die länger als 28 Tage anhielten, darunter Thrombozytopenie (41%), Lymphopenie (28%), Neutropenie (24%), Leukopenie (21%) und Anämie (14%).
• +Zytopenien treten unter vorangeganenen Chemotherapien und der Therapie mit Kymriah sehr häufig auf.
• +Bei allen pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL wurden irgendwann nach der Infusion mit Kymriah basierend auf Laborbefunden Zytopenien vom Grad 3 und 4 berichtet, die länger als 28 Tage nach Infusion anhielten, darunter Leukopenie (57%), Neutropenie (54%), Lymphopenie (44%), Thrombozytopenie (42%) und Anämie (13%).
• +94% der erwachsenen DLBCL-Patienten hatten Zytopenien vom Grad 3 und 4 irgendwann nach der Infusion mit Kymriah. Zytopenien vom Grad 3 und 4 die länger als 28 Tage anhielten, beinhalteten Thrombozytopenie (39%), Lymphopenie (29%), Neutropenie (25%), Leukopenie (21%) und Anämie (14%).
• -Mehrheitlich traten neurologische Ereignisse innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion auf und waren von vorübergehender Natur.
• -Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 40% der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 13%). Bei DLBCL-Patienten kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 21% der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 12%).
• +Mehrheitlich traten neurotoxische Ereignisse innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion auf und waren von vorübergehender Natur.
• +Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 39% der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 10%). Bei DLBCL-Patienten kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 21% der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 12%).
• -Hypogammaglobulinämie wurde bei 47% der Patienten mit r/r ALL und bei 14% der Patienten mit r/r DLBCL, die mit Kymriah behandelt wurden, gemeldet.
• +Hypogammaglobulinämie wurde bei 53% der Patienten mit r/r ALL und bei 17% der Patienten mit r/r DLBCL, die mit Kymriah behandelt wurden, gemeldet.
• -In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Tisagenlecleucel bestimmt, indem das Serum vor und nach der Anwendung auf Antikörper hin untersucht wurde, die gegen den murinen CAR19 gerichtet (antimCAR19) sind. Die Mehrheit der Patienten zeigte vor der Anwendung ein positives Ergebnis hinsichtlich antimCAR19-Antikörper und zwar sowohl bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202 und B2205J; 84,6%) als auch bei erwachsenen DLBCL-Patienten (C2201; 91,4%).
• -Durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper wurden bei 34,6% der pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und bei 5% der erwachsenen DLBCL-Patienten nachgewiesen. Vorbestehende und durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper hatten weder eine Auswirkung auf das klinische Ansprechen noch einen Einfluss auf die Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel. Es gibt keine Hinweise, dass das Vorhandensein vorbestehender und durch die Behandlung induzierter antimCAR19-Antikörper die Sicherheit oder Wirksamkeit von Kymriah beeinflusst.
• +In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Tisagenlecleucel bestimmt, indem das Serum vor und nach der Anwendung auf Antikörper hin untersucht wurde, die gegen den murinen CAR19 gerichtet (antimCAR19) sind. Die Mehrheit der Patienten zeigte vor der Anwendung ein positives Ergebnis hinsichtlich antimCAR19-Antikörper und zwar sowohl bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202 91,1%) als auch bei erwachsenen DLBCL-Patienten (C2201; 93,9%).
• +Durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper wurden bei 40,5% der pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und bei 8,7% der erwachsenen DLBCL-Patienten nachgewiesen. Vorbestehende und durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper hatten weder eine Auswirkung auf das klinische Ansprechen noch einen Einfluss auf die Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel. Es gibt keine Hinweise, dass das Vorhandensein vorbestehender und durch die Behandlung induzierter antimCAR19-Antikörper die Sicherheit oder Wirksamkeit von Kymriah beeinflusst.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: noch nicht verfügbar
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +noch nicht verfügbar
• +Wirkungsmechanismus
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kymriah-Behandlung bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter und refraktärer (r/r) B-Zell-ALL wurden in drei offenen, einarmigen Studien (total 160 Patienten) untersucht. Bei allen Patienten wurden Leukaphereseprodukte vor oder während dem Studieneintritt entnommen und kryokonserviert.
• -CCTL019B2202 (Studie 1)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kymriah-Behandlung bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter und refraktärer (r/r) B-Zell-ALL wurden in drei offenen, einarmigen Studien (total 160 Patienten infundiert) untersucht. Bei allen Patienten wurden Leukaphereseprodukte vor oder während dem Studieneintritt entnommen und kryokonserviert.
• +CCTL019B2202
• -92 Patienten wurden aufgenommen, 75 davon erhielten Kymriah, 17 Patienten beendeten die Studie vor der Kymriah-Infusion (7 Patienten verstarben, 7 Patienten konnten aufgrund von Problemen im Zusammenhang mit der Kymriah-Herstellung keine Infusion bekommen, 3 Patienten aufgrund von unerwünschten Ereignissen). Ca. 18% der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab.
• -Die infundierten Patienten waren zwischen 3 und 23 Jahre alt mit einem medianen Alter von 11 Jahren und 8% hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 61 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 11 Jahre mit einer Altersspanne von 3 bis 27 Jahren; 9% hatten eine primär refraktäre Erkrankung. 55% der eingeschlossenen Patienten erhielten zuvor eine SCT. Insgesamt 72 von 75 mit Kymriah infundierten Patienten, erhielten nach der Aufnahme in die Studie und vor der Kymriah-Infusion eine lymphodepletierende Chemotherapie.
• -76% der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 19; von diesen verblieben 88% für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 24% der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 78% zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
• -Die Wirksamkeit von Kymriah wurde durch den primären Endpunkt der Gesamtremissionsrate (overall remission rate, ORR) innerhalb von 3 Monaten nach der Infusion durch ein Independent Review Committee untersucht. Die Wirksamkeit wurde weiter ermittelt durch die Dauer der Remission (duration of remission, DOR) und den Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission (complete remission, CR) oder eine vollständige Remission mit unvollständiger hämatologischer Wiederherstellung (CRi) mit minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) <0,01% (beurteilt durch die Durchflusszytometrie (MRD-negativ)) erreicht haben. Die ORR umfasste komplette Remission (CR) und eine komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Wiederherstellung (CRi). Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Ende der Datenaufzeichnung betrug 13,11 Monate (Bereich: 2,1 bis 23,5). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus dieser Studie sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Die ORR war über alle Untergruppen hinweg konsistent. Sieben Patienten, denen eine Kymriah-Infusion verabreicht wurde, erhielten eine Transplantation, während sie sich in Remission befanden.
• -Tabelle 2: Studie B2202: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL)
• -Primärer Endpunkt Eingeschlossene Patienten N = 92 Infundierte Patienten N = 75
• -Gesamtremissionsrate (ORR)1,2, n (%) 95%-KI 61 (66,3) (55,7; 75,8) p <0,0001 61 (81,3) (70,7; 89,4) p <0,0001
• -CR3, n (%) 45 (48,9) 45 (60,0)
• -CRi4, n (%) 16 (17,4) 16 (21,3)
• -Wichtigster sekundärer Endpunkt N = 92 N = 75
• -CR oder CRi mit MRD-negativem Knochenmark5,6, n (%) 95%-KI 61 (66,3) (55,7; 75,8) p <0.0001 61 (81,3) (70,7; 89,4) p <0,0001
• -Dauer der Remission (DOR)7 N = 61 N = 61
• -% Wahrscheinlichkeit, nach 6 Monaten ereignisfrei zu sein (95%-KI) 79,5 (65,1;88,5) 79,5 (65,1;88,5)
• -Median (Monate) (95%-KI) Nicht erreicht (8,6; n.b.9) Nicht erreicht (8,6; n.b.)
• -Weitere sekundärere Endpunkte N = 92 N = 75
• -Ereignisfreies Überleben (EFS)8
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) n.a.11 50,5 (35,2; 63,9)
• -Median (Monate) (95%-KI) n.a.11 Nicht erreicht (8,9; n.b.10)
• -Gesamtüberleben (overall survival, OS)9
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 6 Monaten (95%-KI) 77,4 (67,2; 84,8) 90,3 (80,7; 95,3)
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) 70,3 (59,0; 78,9) 76,4 (62,7; 85,5)
• -Median (Monate) (95%-KI) 19,4 (14,8; n.b.) 19,1 (15,2; n.b.)
• -1Remissionsstatus muss mindestens 28 Tage erhalten bleiben, ohne klinischen Hinweis auf ein Rezidiv. 2 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: ORR ≤20% vs. Ha: ORR >20% 3 CR (komplette Remission) war definiert als: <5% Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten <1% sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [absolute neutrophil counts, ANC] >1'000/µl) ohne Bluttransfusion. 4 CRi (komplette Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes) war definiert als: <5% Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten <1% sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und keine vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes mit oder ohne Bluttransfusion. 5 MRD(minimale Resterkrankung)negativ war definiert als MRD <0,01% (durch Durchflusszytometrie ermittelt). 6 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: Rate der MRDnegativen Remission ≤15% vs. Ha: >15%. 7 DOR war definiert als der Zeitraum vom Einsetzen der CR oder CRi bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund der zugrundeliegenden Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintrat (N = 61). 8 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen einer Remission, Verlust der Remission oder fehlendes Ansprechen auf die Behandlung. 9 OS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zum Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten und als die Zeit zwischen Einschluss in die Studie bis zum Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten. 10 Nicht bestimmbar 11 Nicht anwendbar
• +97 Patienten wurden aufgenommen, 79 davon erhielten Kymriah, 18 Patienten (19%) beendeten die Studie vor der Kymriah-Infusion (7 Patienten verstarben, 8 Patienten konnten aufgrund von Problemen im Zusammenhang mit der Kymriah-Herstellung keine Infusion bekommen, 3 Patienten aufgrund von unerwünschten Ereignissen).
• +Die infundierten Patienten waren zwischen 3 und 24 Jahre alt mit einem medianen Alter von 11 Jahren und 8% hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 61 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 11 Jahre mit einer Altersspanne von 3 bis 27 Jahren; 8% hatten eine primär refraktäre Erkrankung. 61% der eingeschlossenen Patienten erhielten zuvor eine SCT. Die Mehrheit der Patienten (69/79, 87%) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten. Insgesamt 76 von 79 mit Kymriah infundierten Patienten, erhielten nach der Aufnahme in die Studie und vor der Kymriah-Infusion eine lymphodepletierende Chemotherapie.
• +77% der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 21; von diesen verblieben 68% für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 23% der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 83% zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
• +Die Wirksamkeit von Kymriah wurde durch den primären Endpunkt der Gesamtremissionsrate (overall remission rate, ORR), welche das beste Gesamtansprechen als komplette Remission (complete remission, CR) oder komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Wiederherstellung (CRi) umfasste, innerhalb von 3 Monaten nach der Infusion durch ein Independent Review Committee untersucht. Die Wirksamkeit wurde weiter ermittelt durch die Dauer der Remission (duration of remission, DOR) und den Anteil der Patienten, die CR oder CRi mit minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) <0,01% (beurteilt durch die Durchflusszytometrie (MRD-negativ)) erreicht haben. Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Ende der Datenaufzeichnung betrug 24,2 Monate (Bereich: 4,5 bis 35,1). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus dieser Studie sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Die ORR war über alle Untergruppen hinweg konsistent. Acht Patienten, denen eine Kymriah-Infusion verabreicht wurde, erhielten eine Transplantation, während sie sich in Remission befanden.
• +Tabelle 2 Studie B2202: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL)
• +Primärer Endpunkt Eingeschlossene Patienten N = 97 Infundierte Patienten N = 79
• +Gesamtremissionsrate (ORR)1,2, n (%) 65 (67,0) 65 (82,3)
• +95%-KI (56,7; 76,2) p <0,0001 (72,1; 90,0) p <0,0001
• +CR3, n (%) 49 (50,5) 49 (62,0)
• +CRi4, n (%) 16 (16,5) 16 (20,3)
• +Wichtigster sekundärer Endpunkt N = 97 N = 79
• +CR oder CRi mit MRD-negativem Knochenmark5,6, n (%) 64 (66,0) 64 (81,0)
• +95%-KI (55,7; 75,3) p <0.0001 (70,6; 89,0) p <0,0001
• +Dauer der Remission (DOR)7 N = 65 N = 65
• +% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten ereignisfrei zu sein (95%-KI) 66,3 (51,8; 77,4) 66,3 (51,8; 77,4)
• +% Wahrscheinlichkeit, nach 18 Monaten ereignisfrei zu sein (95%-KI) 66,3 (51,8;77,4) 66,3 (51,8;77,4)
• +Median (Monate) (95%-KI) Nicht erreicht (20,0; n.b.9) Nicht erreicht (20,0; n.b.)
• +Weitere sekundärere Endpunkte N = 97 N = 79
• +Ereignisfreies Überleben (EFS)8
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 18 Monaten (95%-KI) n.a.11 55,9 (43,0; 67,0)
• +Median (Monate) (95%-KI) n.a.11 Nicht erreicht (9,2; n.b.10)
• +Gesamtüberleben (overall survival, OS)9
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) 69,8 (59,3; 78,0) 76,4 (65,2; 84,5)
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten (95%-KI) 56,9 (45,7; 66,7) 66,3 (53,6; 76,2)
• +Median (Monate) (95%-KI) Nicht erreicht (19,4; n.b.) Nicht erreicht (28,2; n.b.)
• +1Remissionsstatus muss mindestens 28 Tage erhalten bleiben, ohne klinischen Hinweis auf ein Rezidiv. 2 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: ORR ≤20% vs. Ha: ORR >20% 3 CR (komplette Remission) war definiert als: <5% Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten <1% sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [absolute neutrophil counts, ANC] >1'000/µl) ohne Bluttransfusion. 4 CRi (komplette Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes) war definiert als: <5% Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten <1% sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und keine vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes mit oder ohne Bluttransfusion. 5 MRD(minimale Resterkrankung)negativ war definiert als MRD <0,01% (durch Durchflusszytometrie ermittelt). 6 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: Rate der MRDnegativen Remission ≤15% vs. Ha: >15%. 7 DOR war definiert als der Zeitraum vom Einsetzen der CR oder CRi bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund der zugrundeliegenden Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintrat (N = 65). 8 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen einer Remission, Verlust der Remission oder fehlendes Ansprechen auf die Behandlung. 9 OS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zum Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten und als die Zeit zwischen Einschluss in die Studie bis zum Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten. 10 Nicht bestimmbar 11 Nicht anwendbar
• -Bei der zulassungsrelevanten Studie (C2201) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die ≥2 Chemotherapielinien, einschliesslich Rituximab und Anthrazyklin, erhalten haben oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (autologous haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) rezidiviert sind. Patienten mit aktivem ZNS Lymphom (active CNS involvement by malignancy) wurden von der Studie C2201 ausgeschlossen wie auch Patienten mit T-Zell-reichem/Histiozyten-reichem, grosszelligem B-Zell-Lymphom (THRBCL), primär kutanem grosszelligem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), EBV-positivem DLBCL bei älteren Patienten, Richter-Transformation und Burkitt-Lymphom. Von 165 in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 111 eine Infusion mit Kymriah (4 Infusionen waren zum Zeitpunkt der Analyse noch zu verabreichen); für 12 Patienten (7%) konnte Kymriah nicht hergestellt wurden. Ca. 30% der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab. 11 von 160 Patienten erhielten aufgrund von Herstellungsfehlern kein Kymriah. Weitere Gründe für den Abbruch vor der Kymriah-Infusion: Tod (n=16; 10%), Entscheidung des Arztes/Fortschreiten der Grunderkrankung (n=16, 10%), Entscheidung des Patienten (n=3; 2%), unerwünschte Ereignisse (n=2; 1%) und Abweichung vom Prüfplan (n=1, <1%) während sie auf die Herstellung von Kymriah im Rahmen der klinischen Studie warteten.
• -Das mediane Alter der infundierten Patienten betrug 56 Jahre (Bereich: 22 bis 76 Jahre), 76% der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium III-IV, 51% hatten bereits 3 oder mehr Behandlungslinien für DLBCL erhalten. 49 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. 55 Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 59 Jahre (Altersspanne 22 bis 76 Jahre). 78% der Patienten hatten ein Stadium III-IV der Erkrankung, 52% erhielten zuvor 3 oder mehr Behandlungslinien. 44% der Patienten erhielten zuvor eine SCT. 58% waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie
• -Bei allen Patienten wurde Leukapheresematerial vor oder während Studieneintritt entnommen und kryokonserviert. Die Mehrheit der infundierten Patienten (101 von 111, 91%) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten, und 103 von 111 Patienten erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie. Kymriah wurde als intravenös infundierte Einzeldosis (0,6-6× 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen) verabreicht.
• -87% der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 14; von diesen verblieben 66% für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 13% der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 50% zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
• -Die Wirksamkeit von Kymriah wurde anhand des primären Endpunkts, d.h. der besten Gesamtansprechrate (ORR), die vollständiges Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR) gemäss IRC-Bewertung basierend auf der Lugano-Klassifikation (Cheson et al 2014) umfasst, sowie der sekundären Endpunkte einschliesslich der Dauer des Ansprechens (DOR) bewertet (Tabelle 3). Der primäre Endpunkt wurde bei 93 weltweit behandelten Patienten ermittelt, die Kymriah erhielten, das im Novartis-Werk in den USA hergestellt wurde, und die mindestens drei Monate lang beobachtet bzw. früher nach der Kymriah-Verabreichung die Studie abgebrochen hatten.
• -Unter den 93 Patienten , die in die primäre Endpunktanalyse eingeschlossen waren, war die beste ORR 51,6% (48/93) mit einem 95%-Konfidenzintervall (KI) von (41,0%, 62,1%). 37 Patienten (39,8%) erzielten ein CR und 13 (14,1%) ein PR. Die ORR war innerhalb verschiedener demographischer und prognostischen Subgruppen hauptsächlich konsistent, ausser bei den 16 Patienten unter 40 Jahre, bei welchen nur einer ein CR und einer ein PR hatte. Da die Fallzahl der Patienten unter 40 Jahren klein war, kann man nur limitierte Rückschlüsse auf die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe ziehen.
• +Bei der zulassungsrelevanten Studie (C2201) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die ≥2 Chemotherapielinien, einschliesslich Rituximab und Anthrazyklin, erhalten haben oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (autologous haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) rezidiviert sind. Patienten mit aktivem ZNS Lymphom (active CNS involvement by malignancy) wurden von der Studie C2201 ausgeschlossen wie auch Patienten mit T-Zell-reichem/Histiozyten-reichem, grosszelligem B-Zell-Lymphom (THRBCL), primär kutanem grosszelligem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), EBV-positivem DLBCL bei älteren Patienten, Richter-Transformation und Burkitt-Lymphom. Von 167 in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 115 eine Infusion mit Kymriah; für 13 Patienten (8%) konnte Kymriah nicht hergestellt wurden. Ca. 31% der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab. 11 von 160 Patienten erhielten aufgrund von Herstellungsfehlern kein Kymriah. Weitere Gründe für den Abbruch vor der Kymriah-Infusion: Tod (n=16; 10%), Entscheidung des Arztes/Fortschreiten der Grunderkrankung (n=16, 10%), Entscheidung des Patienten (n=4; 2%), unerwünschte Ereignisse (n=2; 1%) und Abweichung vom Prüfplan (n=4, 2%) während sie auf die Herstellung von Kymriah im Rahmen der klinischen Studie warteten.
• +Das mediane Alter der infundierten Patienten betrug 56 Jahre (Bereich: 22 bis 76 Jahre), 77% der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium III-IV, 51% hatten bereits 3 oder mehr Behandlungslinien für DLBCL erhalten. 49 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. 55 Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 58 Jahre (Altersspanne 22 bis 76 Jahre). 78% der Patienten hatten ein Stadium III-IV der Erkrankung, 53% erhielten zuvor 3 oder mehr Behandlungslinien. 44% der Patienten erhielten zuvor eine SCT. 59% waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie
• +Bei allen Patienten wurde Leukapheresematerial vor oder während Studieneintritt entnommen und kryokonserviert. Die Mehrheit der infundierten Patienten (103 von 115, 90%) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten, und 107 von 115 Patienten (93%) erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie. Kymriah wurde als intravenös infundierte Einzeldosis (0,6-6 x 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen) in einem qualifizierten Kymriah-Behandlungszentrum stationär und ambulant verabreicht.
• +88% der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 15; von diesen verblieben 60% für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 12% der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 50% zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
• +Die Wirksamkeit von Kymriah wurde anhand des primären Endpunkts, d.h. der besten Gesamtansprechrate (ORR), die vollständiges Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR) gemäss IRC-Bewertung basierend auf der Lugano-Klassifikation (Cheson et al 2014) umfasst, sowie der sekundären Endpunkte einschliesslich der Dauer des Ansprechens (DOR) bewertet (Tabelle 3). Der primäre Endpunkt wurde bei 99 weltweit behandelten Patienten ermittelt, die Kymriah erhielten, das im Novartis-Werk in den USA hergestellt wurde, und die mindestens drei Monate lang beobachtet bzw. früher nach der Kymriah-Verabreichung die Studie abgebrochen hatten. Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Ende der Datenaufzeichnung betrug 26,0 Monate (Bereich: 9,7 bis 38,2).
• +Unter den 99 Patienten, die in die primäre Endpunktanalyse eingeschlossen waren, war die beste ORR 53,5% (53/99) mit einem 95%-Konfidenzintervall (KI) von (43,2%, 63,6%). 40 Patienten (40,4%) erzielten ein CR und 13 (13,1%) ein PR. Von den 40 Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten, zeigten 15 Patienten zunächst ein Gesamtansprechen in Form eines partiellen Ansprechens (PR), das sich im Laufe der Zeit zu einem CR verbesserte, wobei die meisten Patienten (13/15) innerhalb von 6 Monaten nach der Infusion von Tisagenlecleucel eine Konversion vom PR zum CR erreichten. Die ORR war innerhalb verschiedener demographischer und prognostischen Subgruppen hauptsächlich konsistent, ausser bei den 14 Patienten unter 40 Jahre, bei welchen nur einer ein CR und einer ein PR hatte. Da die Fallzahl der Patienten unter 40 Jahren klein war, kann man nur limitierte Rückschlüsse auf die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe ziehen.
• -Tabelle 3: Studie C2201: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie
• - Eingeschlossene Patienten Infundierte Patienten
• -Primärer Endpunkt N = 165 EAS6 N = 938
• -Gesamtansprechrate (ORR) (CR+PR)1, n (%) 95%-KI 56 (33,9) (26,8; 41,7) 48 (51,6) (41,0; 62,1)
• -CR, n (%) 40 (24,2) 37 (39,8)
• -PR, n (%) 16 (9,7) 11 (11,8)
• -Ansprechen in Monat 3 N = 165 N = 93
• -ORR (%) 39 (23,6) 35 (37,6)
• -CR (%) 33 (20,0) 30 (32,3)
• -Ansprechen in Monat 6 N = 165 N = 92
• -ORR (%) 34 (20,6) 30 (32,6)
• -CR (%) 30 (18,2) 27 (29,3)
• -Ansprechdauer (DOR)2 N = 56 N = 48
• -Median (Monate) (95%-KI) Nicht erreicht (10,0; n.b.5) Nicht erreicht (10,0; n.b.5)
• -% Wahrscheinlichkeit, nach 6 Monaten rezidivfrei zu sein (95%-KI) 66,7 (51,9; 77,9) 68,2 (52,2; 79,8)
• -% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten rezidivfrei zu sein (95%-KI) 63,7 (48,3; 75,6) 65,1 (48,7; 77,5)
• -Weitere sekundäre Endpunkte N = 165 FAS7 N = 111
• -Ereignisfreies Überleben (EFS) 3
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) n.a.9 28.5% (20,2; 37.4)
• -Median (Monate) (95%-KI) n.a.9 2,6 (2,1;3,0)
• -Gesamtüberleben (OS)4
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 6 Monaten (95%-KI) 56,2 (47,4; 64,0) 62,1 (51,9; 70,7)
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) 40,2 (31,6;48,6) 49,0 (38,5;58,7)
• -Median (Monate) (95%-KI) 8,2 (5,8; 11,7) 11,7 (6,6; n.b.)
• -1ORR ist der Anteil der Patienten, die als bestes Gesamtansprechen (best overall response, BOR) eine CR oder PR auf der Grundlage der Lugano-Klassifikation (Cheson 2014) erreichten. Patienten, die nicht infundiert wurden, wurde ein BOR = unbekannt (d.h. Nicht-Responder) zugeordnet. 2 DOR war definiert als der Zeitraum vom Erreichen des CR oder PR, je nachdem, was zuerst eintrat, bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund des DLBCL. 3 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen eines Ansprechens, Verlust einses Ansprechens oder Fortschreiten der Krankheit oder neue Behandlung der Krankheit mit Ausnahme einer SCT. 4 OS war definiert als der Zeitraum zwischen der Infusion von Kymriah und dem Tod jeglicher Ursache für FAS (full analysis set) (N = 111) und als der Zeitraum zwischen Einschluss in die Studie und dem Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten (N = 165). 5 Nicht bestimmbar. 6 Die Population für die Wirksamkeitsanalyse (efficacy analysis set, EAS) beinhaltet Patienten, denen Kymriah mindestens 3 Monate vor dem Bewertungsstichtag infundiert wurde. 7 Der primäre Endpunkt wurde für alle Patienten analysiert, für die Kymriah an der Novartis-Einrichtung in den USA hergestellt wurde. 8 Die Gesamtpopulation für die Analyse (FAS) beinhaltet alle Patienten, denen Kymriah infundiert wurde. 9 Nicht anwendbar
• +Tabelle 3 Studie C2201: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie
• + Eingeschlossene Patienten N=167 Infundierte Patienten N=115
• +Primärer Endpunkt1 N = 147 N = 99
• +Gesamtansprechrate (ORR) (CR+PR)2, n (%) 95%-KI 53 (36,1) (28,3; 44,4) 53 (53,5) (43,2; 63,6)
• +CR, n (%) 40 (27,2) 40 (40,4)
• +PR, n (%) 13 (8,8) 13 (13,1)
• +Ansprechen in Monat 3 N = 147 N = 99
• +ORR (%) 39 (26,5) 39 (39,4)
• +CR (%) 34 (23,1) 34 (34,3)
• +Ansprechen in Monat 6 N = 147 N = 99
• +ORR (%) 34 (23,1) 34 (34,3)
• +CR (%) 31 (21,1) 31 (31,3)
• +Ansprechdauer (DOR)3 N = 53 N = 53
• +Median (Monate) (95%-KI) Nicht erreicht (10,0; n.b.6) Nicht erreicht (10,0; n.b.6)
• +% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten rezidivfrei zu sein (95%-KI) 63,2 (48,0; 75,1) 63,2 (48,0; 75,1)
• +% Wahrscheinlichkeit, nach 18 Monaten rezidivfrei zu sein (95%-KI) 63,2 (48,0; 75,1) 63,2 (48,0; 75,1)
• +Weitere sekundäre Endpunkte N = 167 N = 115
• +Ereignisfreies Überleben (EFS) 4
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) n.a.7 29.1 (21,0, 37,6)
• +Median (Monate) (95%-KI) n.a.7 2,8 (2,2;3,3)
• +Gesamtüberleben (OS)5
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) 40,9 (32,8, 48,8) 47,9 (38,3, 56.9)
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten (95%-KI) 32,5 (24,8, 40,5) 39,1 (29,7, 48,4)
• +Median (Monate) (95%-KI) 8,2 (5,8; 11,7) 10,3 (6,6; 21,1)
• +1Der primäre Endpunkt wurde für alle Patienten analysiert, deren Kymriah im US-amerikanischen Werk von Novartis hergestellt wurde. 2 ORR ist der Anteil der Patienten, die als bestes Gesamtansprechen (best overall response, BOR) eine CR oder PR auf der Grundlage der Lugano-Klassifikation (Cheson 2014) erreichten. Patienten, die nicht infundiert wurden, wurde ein BOR = unbekannt (d.h. Nicht-Responder) zugeordnet. 3 DOR war definiert als der Zeitraum vom Erreichen des CR oder PR, je nachdem, was zuerst eintrat, bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund des DLBCL. 4 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen eines Ansprechens, Verlust eines Ansprechens oder Fortschreiten der Krankheit oder neue Behandlung der Krankheit mit Ausnahme einer SCT. 5 OS war definiert als der Zeitraum zwischen der Infusion von Kymriah und dem Tod jeglicher Ursache (N = 115) und als der Zeitraum zwischen Einschluss in die Studie und dem Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten (N = 165). 6 Nicht bestimmbar. 7 Nicht anwendbar
• -Zelluläre Kinetik (Pharmakokinetik)
• -Die Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Die maximale Expansion (Cmax) war bei CR/CRi-Patienten (n=79) etwa doppelt so hoch wie bei Non-Respondern (NR) (n=10), gemessen mittels quantitativer Echtzeit-PCR (qPCR).
• -Tabelle 3: Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen erwachsenen r/r B-Zell-ALL-Patienten (B2202, B2205J)
• -Parameter Zusammenfassende Statistik Responder N=80 Non-Responder N=11
• -Cmax (Kopien/μg) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 32'700 (163,4), 79 19'500 (123,7), 10
• -Tmax‡ (Tag) Medianwert [min;max], n 9,83 [0,0111;27,8], 79 20,0 [0,0278;62,7], 10
• -AUC0–28d (Kopien/μg*Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 300'000 (193,4), 78 210'000 (111,7), 8
• -T½(Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 21,7 (196,8), 65 2,70 (154,4), 3
• -Tlast Median [min; max], n 170 [17,8; 617], 80 28,8 [13,9; 376], 11
• -‡Gesamthaft 5 Patienten hatten eine frühzeitige Tmax (<1 Tag), die nächst niedrigere Tmax liegt bei 5,7 Tagen. Frühe Tmax ist möglicherweise nicht repräsentativ für die tatsächliche maximale Expansion, sondern für die Menge des Transgens, die im Katheter vorhanden ist, aus dem die Probe entnommen wurde.
• +Die Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Die maximale Expansion (Cmax) war bei CR/CRi-Patienten (n=105) etwa 61,2% höher als bei Non-Respondern (NR) (n=12), gemessen mittels quantitativer Echtzeit-PCR (qPCR). Eine verzögerte und geringere Expansion wurde bei Non-Respondern (N=12) im Vergleich zu Respondern (N=105) beobachtet.
• +Tabelle 4: Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen Erwachsenen r/r B-Zell-ALL-Patienten (B2202, B2205J)
• +Parameter Zusammenfassende Statistik Responder N=105 Non-Responder N=12
• +Cmax (Kopien/μg) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 35'300 (154,0), 103 21'900 (80,7), 10
• +Tmax (Tag) Medianwert [min;max], n 9,83 [5,7;27,8], 103 20,1 [12,6;62,7], 10
• +AUC0–28d (Kopien/μg*Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 309'000 (178,1), 103 232'000 (104,5), 8
• +T½(Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 25,2 (307,8), 71 3,8 (182,4), 4
• +Tlast Median [min; max], n 166 [20,9; 916], 103 28,8 [26,7; 742], 9
• -Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei DLBCL-Patienten finden Sie in Tabelle 4 unten.
• -Tabelle 4: Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei r/r DLBCL-Patienten nach klinischem Ansprechen in Monat 3.
• -Parameter Zusammenfassende Statistik Responder (CR und PR) N=35 Non-Responder (SD/PD/Unbekannt) N=58
• -Cmax (Kopien/μg) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 6'210 (226,1), 35 5'100 (372,6), 51
• -Tmax (Tag) Medianwert [min;max], n 9,83 [5,78;16,8], 35 8,86 [3,04;27,7], 51
• -AUC0–28d (Kopien/μg*Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 64'300 (156,1), 33 64'800 (301,1), 42
• -T½(Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 91,3 (200,7), 22 15,4 (156,0), 34
• -Tlast Median [min; max], n 289 [18,0; 693], 35 57,0 [16,0; 374], 48
• +Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei DLBCL-Patienten finden Sie in Tabelle 5 unten.
• +Tabelle 5: Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei r/r DLBCL-Patienten.
• +Parameter Zusammenfassende Statistik Responder (CR und PR) N=43 Non-Responder (SD/PD/Unbekannt) N=72
• +Cmax (Kopien/μg) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 5'840 (254.3), 43 5'460 (326.888), 65
• +Tmax (Tag) Medianwert [min;max], n 9.00 [5.78; 19.8], 35 8.84 [3.04; 27.7], 65
• +AUC0–28d (Kopien/μg*Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 61'200 (177.7), 40 67'000 (275.2), 56
• +T½(Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 129 (199.2), 33 14.7 (147.1), 44
• +Tlast Median [min; max], n 551 [17.1; 1030], 43 61.4 [19.8; 685], 56
• -Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten ist Kymriah nachweislich über 2 Jahre im Blut und im Knochenmark vorhanden (Studie B2101J). Die Verteilung von Kymriah vom Blut ins Knochenmark betrug 47,2% der Menge, die am 28. Tag im Blut vorhanden waren, während sie in den Monaten 3 und 6 bei 68,3% bzw. 69% liegt. Darüber hinaus ist Kymriah auch für pädiatrische und junge erwachsene B-Zell-ALL-Patienten (Studie B2101J) bis zu einem Jahr lang im Liquor aktiv.
• -Bei DLBCL-Patienten (Studie C2201) wurde Kymriah bei Patienten mit vollständigem Ansprechen bis zu zwei Jahren im peripheren Blut und bis zu Monat 9 im Knochenmark nachgewiesen. Die Blut-Knochenmark-Verteilung von Kymriah betrug im Knochenmark fast 70% der Menge, die an Tag 28 im Blut vorhanden war, und 50% bei Responder- und Non-Responder-Patienten in Monat 3.
• +Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten ist Kymriah nachweislich über 2 Jahre im Blut und im Knochenmark vorhanden. Die Verteilung von Kymriah vom Blut ins Knochenmark betrug 47,2% der Menge, die am 28. Tag im Blut vorhanden waren, während sie in den Monaten 3 und 6 bei 68,3% bzw. 69% liegt. Darüber hinaus ist Kymriah auch für pädiatrische und junge erwachsene B-Zell-ALL-Patienten (Studie B2101J) bis zu einem Jahr lang im Liquor aktiv.
• +Bei DLBCL-Patienten (Studie C2201) wurde Kymriah bei Patienten mit vollständigem Ansprechen bis zu drei Jahren im peripheren Blut und bis zu Monat 9 im Knochenmark nachgewiesen. Die Blut-Knochenmark-Verteilung von Kymriah betrug im Knochenmark fast 70% der Menge, die an Tag 28 im Blut vorhanden war, und 50% bei Responder- und Non-Responder-Patienten in Monat 3.
• -Linearität/Nichtlinearität
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Besondere Patientengruppen
• -Die Mehrheit der mit Kymriah behandelten Patienten sind Kaukasier, daher gibt es nur begrenzte Belege dafür, dass die Ethnizität Auswirkungen auf die Expansion von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und DLBCL-Patienten hat. In den Studien B2202 und B2205J waren 79,8% der Patienten Kaukasier, 7,7% asiatischer Abstammung und 12,5% Patienten anderer ethnischer Herkunft.
• -In Studie C2201 waren 88% der Patienten Kaukasier, 5% asiatischer Abstammung, 4% schwarz bzw. afroamerikanischer Abstammung und 3 Patienten (3%) unbekannter ethnischer Zugehörigkeit.
• +Die Mehrheit der mit Kymriah behandelten Patienten sind Kaukasier, daher gibt es nur begrenzte Belege dafür, dass die Ethnizität Auswirkungen auf die Expansion von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und DLBCL-Patienten hat. In der Studie B2202 waren 73,4% der Patienten Kaukasier, 12,7% asiatischer Abstammung und 13,9% Patienten anderer ethnischer Herkunft.
• +In Studie C2201 waren 85% der Patienten Kaukasier, 9% asiatischer Abstammung, 4% schwarz bzw. afroamerikanischer Abstammung und 3 Patienten (3%) unbekannter ethnischer Zugehörigkeit.
• -Bei DLBCL-Patienten in den Gewichtsbereichen (38,4 bis 186,7 kg) zeigten die Streudiagramme von qPCR-Zellkinetik-Parametern gegenüber Gewicht keine offensichtliche Beziehung zwischen zellkinetischen Parametern und Gewicht.
• +Bei ALL- und DLBCL-Patienten in den Gewichtsbereichen (ALL: 14,4 bis 137 kg; DLBCL: 38,4 bis 186,7 kg) zeigten die Streudiagramme von qPCR-Zellkinetik-Parametern gegenüber Gewicht keine offensichtliche Beziehung zwischen zellkinetischen Parametern und Gewicht.
• -Studien zur Sicherheitspharmakologie wurden nicht durchgeführt, da die Gewebeverteilung des Targets begrenzt ist (d.h., CD19 wird ausschliesslich auf B-Zellen in Blut und lymphatischen Geweben exprimiert), und weil aufgrund des pharmakologischen Prinzips (d.h., die zielgruppenspezifische T-Zell-vermittelte Zytotoxizität) solche Sicherheitsstudien nicht gerechtfertigt sind.
• +Studien zur Sicherheitspharmakologie wurden nicht durchgeführt, da die Gewebeverteilung des Targets begrenzt ist (d. h., CD19 wird ausschliesslich auf B-Zellen in Blut und lymphatischen Geweben exprimiert), und weil aufgrund des pharmakologischen Prinzips (d. h., die zielgruppenspezifische T-Zell-vermittelte Zytotoxizität) solche Sicherheitsstudien nicht gerechtfertigt sind.
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen bei der Lagerung
• -Kymriah muss in einem temperaturüberwachten System bei ≤ -120 °C gelagert und transportiert werden, z.B. in einem Gefäss zur Tieftemperaturlagerung (Dewar) in der Dampfphase von Flüssigstickstoff.
• -Das Verfallsdatum ist auf dem Produktetikett angegeben. Erst auftauen, wenn das Produkt anzuwenden ist.
• -Kymriah ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Bedingungen für die Aufbewahrung des Arzneimittels nach dem Auftauen, siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Der Infusionsbeutel sollte während des Auftauens in einen zweiten, sterilen Beutel gelegt werden, um die Ports vor einer Kontamination zu schützen und um ein Auslaufen für den unwahrscheinlichen Fall zu verhindern, dass der Infusionsbeutel undicht ist. Kymriah sollte unter Verwendung eines Wasserbads oder einer trockenen Auftaumethode bei 37 °C aufgetaut werden, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr zu sehen ist. Nach Beendigung des Auftauvorgangs sollte der Beutel sofort aus der Auftauvorrichtung entnommen und bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) bis zur Infusion aufbewahrt werden (nicht länger als 30 Minuten einschliesslich Infusion, siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Art der Anwendung»). Wenn mehr als 1 Infusionsbeutel für die Behandlungsdosis erhalten wurde, sollte der nächste Beutel erst aufgetaut werden, nachdem der Inhalt des vorherigen Beutels infundiert wurde.
• +Der Infusionsbeutel sollte während des Auftauens in einen zweiten, sterilen Beutel gelegt werden, um die Ports vor einer Kontamination zu schützen und um ein Auslaufen für den unwahrscheinlichen Fall zu verhindern, dass der Infusionsbeutel undicht ist. Kymriah sollte unter Verwendung eines Wasserbads oder einer trockenen Auftaumethode bei 37 °C aufgetaut werden, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr zu sehen ist. Nach Beendigung des Auftauvorgangs sollte der Beutel sofort aus der Auftauvorrichtung entnommen und bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) bis zur Infusion aufbewahrt werden (nicht länger als 30 Minuten einschliesslich Infusion, siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Art der Anwendung»). Wenn mehr als 1 Infusionsbeutel für die Behandlungsdosis erhalten wurde (die Anzahl der Beutel, die eine Dosis ergeben, ist im Chargenzertifikat [batch certificate] angegeben), sollte der nächste Beutel erst aufgetaut werden, nachdem der Inhalt des vorherigen Beutels infundiert wurde.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Kymriah muss in einem temperaturüberwachten System bei ≤ -120 °C gelagert und transportiert werden, z.B. in einem Gefäss zur Tieftemperaturlagerung (Dewar) in der Dampfphase von Flüssigstickstoff.
• +Das Verfallsdatum ist auf dem Produktetikett angegeben. Erst auftauen, wenn das Produkt anzuwenden ist.
• +Kymriah ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bedingungen für die Aufbewahrung des Arzneimittels nach dem Auftauen, siehe «Hinweise für die Handhabung».
• +
• -66778 (Swissmedic).
• +66778 (Swissmedic)
• -1 – 3 Infusionsbeutel für eine Gesamtdosis von 1,2 × 106 – 6,0 × 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen. [A]
• +1 oder mehrere Infusionsbeutel für eine Gesamtdosis von 1,2 x 106– 6,0 x 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen. [A]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Oktober 2018.
• +Mai 2020