• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kymriah-Behandlung bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem (r/r) diffus grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) wurden in einer offenen, einarmigen zulassungsrelevanten Studie (gesamthaft 106 DLBCL-Patienten) untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kymriah-Behandlung bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem (r/r) diffus grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) wurden in einer offenen, einarmigen zulassungsrelevanten Studie untersucht. 167 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, davon erhielten 115 Patienten die Infusion (99 Patienten in der Hauptkohorte und 16 Patienten in der Kohorte A).
• -Bei der zulassungsrelevanten Studie (C2201) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die ≥2 Chemotherapielinien, einschliesslich Rituximab und Anthrazyklin, erhalten haben oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (autologous haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) rezidiviert sind. Patienten mit aktivem ZNS Lymphom (active CNS involvement by malignancy) wurden von der Studie C2201 ausgeschlossen wie auch Patienten mit T-Zell-reichem/Histiozyten-reichem, grosszelligem B-Zell-Lymphom (THRBCL), primär kutanem grosszelligem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), EBV-positivem DLBCL bei älteren Patienten, Richter-Transformation und Burkitt-Lymphom. Von 167 in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 115 eine Infusion mit Kymriah; für 13 Patienten (8 %) konnte Kymriah nicht hergestellt wurden. Ca. 31 % der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab. 11 von 160 Patienten erhielten aufgrund von Herstellungsfehlern kein Kymriah. Weitere Gründe für den Abbruch vor der Kymriah-Infusion: Tod (n=16; 10 %), Entscheidung des Arztes/Fortschreiten der Grunderkrankung (n=16, 10%), Entscheidung des Patienten (n=4; 2%), unerwünschte Ereignisse (n=2; 1%) und Abweichung vom Prüfplan (n=4, 2%) während sie auf die Herstellung von Kymriah im Rahmen der klinischen Studie warteten.
• -Das mediane Alter der infundierten Patienten betrug 56 Jahre (Bereich: 22 bis 76 Jahre), 77 % der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium III-IV, 51 % hatten bereits 3 oder mehr Behandlungslinien für DLBCL erhalten. 49 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. 55 Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 58 Jahre (Altersspanne 22 bis 76 Jahre). 78% der Patienten hatten ein Stadium III-IV der Erkrankung, 53% erhielten zuvor 3 oder mehr Behandlungslinien. 44% der Patienten erhielten zuvor eine SCT. 59% waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie
• -Bei allen Patienten wurde Leukapheresematerial vor oder während Studieneintritt entnommen und kryokonserviert. Die Mehrheit der infundierten Patienten (103 von 115, 90 %) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten, und 107 von 115 Patienten (93 %) erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie. Kymriah wurde als intravenös infundierte Einzeldosis (0,6-6 x 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen) in einem qualifizierten Kymriah-Behandlungszentrum stationär und ambulant verabreicht.
• +Bei der zulassungsrelevanten Studie (C2201) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die ≥2 Chemotherapielinien, einschliesslich Rituximab und Anthrazyklin, erhalten haben oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (autologous haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) rezidiviert sind. Patienten mit aktivem ZNS Lymphom (active CNS involvement by malignancy) wurden von der Studie C2201 ausgeschlossen wie auch Patienten mit T-Zell-reichem/Histiozyten-reichem, grosszelligem B-Zell-Lymphom (THRBCL), primär kutanem grosszelligem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), EBV-positivem DLBCL bei älteren Patienten, Richter-Transformation und Burkitt-Lymphom. Von 167 in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 115 eine Infusion mit Kymriah; für 13 Patienten (8 %) konnte Kymriah nicht hergestellt werden. Ca. 31 % der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab. 13 (8 %) von 167 Patienten erhielten aufgrund von Herstellungsfehlern kein Kymriah. Weitere Gründe für den Abbruch vor der Kymriah-Infusion: Tod (n=16; 10 %), Entscheidung des Arztes/Fortschreiten der Grunderkrankung (n=16, 10 %), Entscheidung des Patienten (n=2; 1 %), unerwünschte Ereignisse (n=4; 2 %) und Abweichung vom Prüfplan (n=1, 1 %) während sie auf die Herstellung von Kymriah im Rahmen der klinischen Studie warteten.
• +Das mediane Alter der infundierten Patienten betrug 56 Jahre (Bereich: 22 bis 76 Jahre), 77 % der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium III/IV bei Studieneintritt, 51 % hatten bereits 3 oder mehr Behandlungslinien für DLBCL erhalten. 49 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. 55 Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 58 Jahre (Altersspanne 22 bis 76 Jahre). 78 % der Patienten hatten ein Stadium III/IV bei Studieneintritt der Erkrankung, 53 % erhielten zuvor 3 oder mehr Behandlungslinien. 44 % der Patienten erhielten zuvor eine SCT. 59 % waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie
• +Bei allen Patienten (n=167, d.h. alle Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden) wurde Leukapheresematerial vor oder während Studieneintritt entnommen und kryokonserviert. Die Mehrheit der infundierten Patienten (103 von 115, 90 %) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten, und 107 von 115 Patienten (93 %) erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie. Kymriah wurde als intravenös infundierte Einzeldosis in einem qualifizierten Kymriah-Behandlungszentrum stationär und ambulant verabreicht. Die zugelassene Dosierspanne in der Studie reichte von 1.0-5.0×108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen.
• -Die Wirksamkeit von Kymriah wurde anhand des primären Endpunkts, d.h. der besten Gesamtansprechrate (ORR), die vollständiges Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR) gemäss IRC-Bewertung basierend auf der Lugano-Klassifikation (Cheson et al 2014) umfasst, sowie der sekundären Endpunkte einschliesslich der Dauer des Ansprechens (DOR) bewertet (Tabelle 3). Der primäre Endpunkt wurde bei 99 weltweit behandelten Patienten ermittelt, die Kymriah erhielten, das im Novartis-Werk in den USA hergestellt wurde, und die mindestens drei Monate lang beobachtet bzw. früher nach der Kymriah-Verabreichung die Studie abgebrochen hatten. Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Ende der Datenaufzeichnung betrug 26,0 Monate (Bereich: 9,7 bis 38,2).
• -Unter den 99 Patienten, die in die primäre Endpunktanalyse eingeschlossen waren, war die beste ORR 53,5 % (53/99) mit einem 95%-Konfidenzintervall (KI) von (43,2 %, 63,6%). 40 Patienten (40,4 %) erzielten ein CR und 13 (13,1 %) ein PR. Von den 40 Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten, zeigten 15 Patienten zunächst ein Gesamtansprechen in Form eines partiellen Ansprechens (PR), das sich im Laufe der Zeit zu einem CR verbesserte, wobei die meisten Patienten (13/15) innerhalb von 6 Monaten nach der Infusion von Tisagenlecleucel eine Konversion vom PR zum CR erreichten. Die ORR war innerhalb verschiedener demographischer und prognostischen Subgruppen hauptsächlich konsistent, ausser bei den 14 Patienten unter 40 Jahre, bei welchen nur einer ein CR und einer ein PR hatte. Da die Fallzahl der Patienten unter 40 Jahren klein war, kann man nur limitierte Rückschlüsse auf die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe ziehen.
• +Die Wirksamkeit von Kymriah wurde anhand des primären Endpunkts, d.h. der besten Gesamtansprechrate (ORR), die vollständiges Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR) gemäss IRC-Bewertung basierend auf der Lugano-Klassifikation (Cheson et al. 2014) umfasst, sowie der sekundären Endpunkte einschliesslich der Dauer des Ansprechens (DOR) bewertet (Tabelle 3). Der primäre Endpunkt wurde bei 99 weltweit behandelten Patienten ermittelt, die Kymriah erhielten, das im Novartis-Werk in den USA hergestellt wurde, und die mindestens drei Monate lang beobachtet bzw. früher nach der Kymriah-Verabreichung die Studie abgebrochen hatten. Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Ende der Datenaufzeichnung betrug 26,0 Monate (Bereich: 9,7 bis 38,2).
• +Unter den 99 Patienten, die in die primäre Endpunktanalyse eingeschlossen waren, war die beste ORR 54,5 % (54/99) mit einem 95%-Konfidenzintervall (KI) von (44,2 %, 64,6 %). 41 Patienten (41,4 %) erzielten ein CR und 13 (13,1 %) ein PR. Von den 41 Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten, zeigten 16 Patienten zunächst ein Gesamtansprechen in Form eines partiellen Ansprechens (PR), das sich im Laufe der Zeit zu einem CR verbesserte, wobei die meisten Patienten (13/16) innerhalb von 6 Monaten nach der Infusion von Tisagenlecleucel eine Konversion vom PR zum CR erreichten. Die ORR war innerhalb verschiedener demographischer und prognostischen Subgruppen hauptsächlich konsistent, ausser bei den 14 Patienten unter 40 Jahre, bei welchen nur einer ein CR und einer ein PR hatte. Da die Fallzahl der Patienten unter 40 Jahren klein war, kann man nur limitierte Rückschlüsse auf die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe ziehen.
• -Gesamtansprechrate (ORR) (CR+PR)2, n (%) 95 %-KI 53 (36,1) (28,3; 44,4) 53 (53,5) (43,2; 63,6)
• -CR, n (%) 40 (27,2) 40 (40,4)
• +Gesamtansprechrate (ORR) (CR+PR)2, n (%) 95 %-KI 54 (36,7) (28,9; 45,1) 54 (54,5) (44,2; 64,6)
• +CR, n (%) 41 (27,9) 41 (41,4)
• -ORR (%) 39 (26,5) 39 (39,4)
• +ORR (%) 40 (27,2) 40 (40,4)
• -Ansprechdauer (DOR)3 N = 53 N = 53
• +Ansprechdauer (DOR)3 N = 54 N = 54
• -% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten rezidivfrei zu sein (95 %-KI) 63,2 (48,0; 75,1) 63,2 (48,0; 75,1)
• -% Wahrscheinlichkeit, nach 18 Monaten rezidivfrei zu sein (95 %-KI) 63,2 (48,0; 75,1) 63,2 (48,0; 75,1)
• +% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten rezidivfrei zu sein (95 %-KI) 63,4 (48,2; 75,2) 63,4 (48,2; 75,2)
• +% Wahrscheinlichkeit, nach 18 Monaten rezidivfrei zu sein (95 %-KI) 63,4 (48,2; 75,2) 63,4 (48,2; 75,2)
• +% Wahrscheinlichkeit, nach 24 Monaten rezidivfrei zu sein (95 % KI) 60,8 (45,5; 73,1) 60,8 (45,5; 73,1)
• +% Wahrscheinlichkeit, nach 30 Monaten rezidivfrei zu sein (95 % KI) 60,8 (45,5; 73,1) 60,8 (45,5; 73,1)
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95 %-KI) n.a.7 29.1 (21,0, 37,6)
• -Median (Monate) (95 %-KI) n.a.7 2,8 (2,2;3,3)
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95 %-KI) n.a.7 29,2 (21,1; 37,7)
• +Median (Monate) (95 %-KI) n.a.7 2,8 (2,1; 3,1)
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95 %-KI) 40,9 (32,8, 48,8) 47,9 (38,3, 56.9)
• -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten (95 %-KI) 32,5 (24,8, 40,5) 39,1 (29,7, 48,4)
• -Median (Monate) (95 %-KI) 8,2 (5,8; 11,7) 10,3 (6,6; 21,1)
• -1Der primäre Endpunkt wurde für alle Patienten analysiert, deren Kymriah im US-amerikanischen Werk von Novartis hergestellt wurde. 2 ORR ist der Anteil der Patienten, die als bestes Gesamtansprechen (best overall response, BOR) eine CR oder PR auf der Grundlage der Lugano-Klassifikation (Cheson 2014) erreichten. Patienten, die nicht infundiert wurden, wurde ein BOR = unbekannt (d.h. Nicht-Responder) zugeordnet. 3 DOR war definiert als der Zeitraum vom Erreichen des CR oder PR, je nachdem, was zuerst eintrat, bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund des DLBCL. 4 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen eines Ansprechens, Verlust eines Ansprechens oder Fortschreiten der Krankheit oder neue Behandlung der Krankheit mit Ausnahme einer SCT. 5 OS war definiert als der Zeitraum zwischen der Infusion von Kymriah und dem Tod jeglicher Ursache (N = 115) und als der Zeitraum zwischen Einschluss in die Studie und dem Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten (N = 165). 6 Nicht bestimmbar. 7 Nicht anwendbar
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95 %-KI) 41,0 (32,9; 48,9) 48,2 (38,6; 57,1)
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten (95 %-KI) 33,3 (25,6; 41,2) 40,4 (31,2; 49.5)
• +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 36 Monaten (95 %-KI) 29,0 (21,6; 36,8) 36,2 (27,1; 45,2)
• +Median (Monate) (95 %-KI) 8,2 (5,8; 11,7) 11,1 (6,6; 23,9)
• +1Der primäre Endpunkt wurde für alle Patienten analysiert, deren Kymriah im US-amerikanischen Werk von Novartis hergestellt wurde. 2 ORR ist der Anteil der Patienten, die als bestes Gesamtansprechen (best overall response, BOR) eine CR oder PR auf der Grundlage der Lugano-Klassifikation (Cheson et al. 2014) erreichten. Patienten, die nicht infundiert wurden, wurde ein BOR = unbekannt (d.h. Nicht-Responder) zugeordnet. 3 DOR war definiert als der Zeitraum vom Erreichen des CR oder PR, je nachdem, was zuerst eintrat, bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund des DLBCL. 4 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen eines Ansprechens, Verlust eines Ansprechens oder Fortschreiten der Krankheit oder neue Behandlung der Krankheit mit Ausnahme einer SCT. 5 OS war definiert als der Zeitraum zwischen der Infusion von Kymriah und dem Tod jeglicher Ursache (N = 115) und als der Zeitraum zwischen Einschluss in die Studie und dem Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten (N = 165). 6 Nicht bestimmbar. 7 Nicht anwendbar
• -Kymriah muss innerhalb des Labors bzw. Spitals in geschlossenen, bruch- und auslaufsicheren Behältern transportiert werden.
• +Kymriah muss innerhalb des Labors bzw. Spitals in geschlossenen, bruchund auslaufsicheren Behältern transportiert werden.
• -November 2021
• +März 2022