• -Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation.
• +Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation
• -Das Sicherheitsprofil von Trelegy Ellipta basiert auf den Daten von 2 klinischen Phase III-Studien (CTT116853 und CTT116855).
• -Die erste Studie (CTT116853 mit aktiver Kontrolle) schloss 911 Patienten mit COPD ein, die einmal täglich über bis zu 24 Wochen Trelegy 92/55/22 erhielten, darunter 210 Patienten, die Trelegy 92/55/22 einmal täglich über bis zu 52 Wochen erhielten.
• -Die zweite Studie (CTT116855, IMPACT mit 2 aktiven Kontrollen) schloss 4151 Patienten mit COPD ein, die einmal täglich über bis zu 52 Wochen Trelegy 92/55/22 erhielten.
• +Das Sicherheitsprofil von Trelegy Ellipta basiert auf 3 klinischen Phase III-Studien.
• +Die erste Studie (CTT116853, FULFIL mit aktiver Kontrolle) schloss Sicherheitsdaten von 911 Patienten mit COPD ein, die einmal täglich über bis zu 24 Wochen Trelegy 92/55/22 erhielten, darunter 210 Patienten, die Trelegy 92/55/22 einmal täglich über bis zu 52 Wochen erhielten.
• +Die zweite Studie umfasste Sicherheitsdaten aus einer bis zu 24-wöchigen, jeweils einmal täglichen Behandlung von 527 COPD-Patienten unter Trelegy 92/55/22 und von 528 COPD-Patienten unter Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 µg + Umeclidinium 55 µg (Studie 200812).
• +Die dritte Studie (CTT116855, IMPACT mit 2 aktiven Kontrollen) schloss Sicherheitsdaten von 4151 Patienten mit COPD ein, die einmal täglich über bis zu 52 Wochen Trelegy 92/55/22 erhielten.
• -ATC-Code: R03AL08
• +ATC-Code
• +R03AL08
• -Die Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) als einmal tägliche Behandlung bei Patienten mit einer klinischen Diagnose einer COPD wurde in einer Untergruppe von Patienten in einer 24-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit Verlängerung auf bis zu 52 Wochen untersucht (CTT116853).
• +Die Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) als einmal tägliche Behandlung bei Patienten mit einer klinischen Diagnose einer COPD wurde in einer Untergruppe von Patienten in einer 24-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit Verlängerung auf bis zu 52 Wochen untersucht (CTT116853, FULFIL).
• -Studie CTT116853 FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg 1× tgl. (n= 911) BUD/FOR 400/12 µg 2× tgl. (n=899) Vergleich mit BUD/FOR
• +Studie CTT116853 FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg 1x tgl. (n= 911) BUD/FOR 400/12 µg 2x tgl. (n=899) Vergleich mit BUD/FOR
• -Talspiegel-FEV1 (L) in Woche 24, Änderung der Kleinstquadratmittelwerte gegenüber dem Ausgangswert (SE) a, b 0,142 (0,0083) -0,029 (0,0085) 0,171 (0,148, 0,194) p<0,001 -
• -SGRQ-Gesamtscore in Woche 24, Änderung der Kleinstquadratmittelwerte gegenüber dem Ausgangswert (SE) a, c -6,6 (0,45) -4,3 (0,46) -2,2 (-3,5, -1,0) p<0,001 -
• -a Ko-primäre Endpunkte b Statistisch signifikanter Behandlungsunterschied für FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR, auch in den Wochen 2, 4 und 12 beobachtet c Statistisch signifikanter Behandlungsunterschied für FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR, auch in Woche 4 beobachtet Abkürzungen: 2× tgl.=zweimal täglich; BUD=Budesonid; FOR=Formoterol; KI= Konfidenzintervall; FEV1= forciertes Expirationsvolumen in 1 Sekunde; L= Liter; µg= Mikrogramm; n= Anzahl im Intent-to-treat-Kollektiv; 1× tgl.= einmal täglich; SE= Standardfehler; SGRQ=St George's Respiratory Questionnaire;
• +Talspiegel-FEV1 (L) in Woche 24, Änderung der Kleinstquadratmittelwerte gegenüber dem Ausgangswert (SE)a, b 0,142 (0,0083) -0,029 (0,0085) 0,171 (0,148, 0,194) p<0,001 -
• +SGRQ-Gesamtscore in Woche 24, Änderung der Kleinstquadratmittelwerte gegenüber dem Ausgangswert (SE)a, c -6,6 (0,45) -4,3 (0,46) -2,2 (-3,5, -1,0) p<0,001 -
• +a Ko-primäre Endpunkte b Statistisch signifikanter Behandlungsunterschied für FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR, auch in den Wochen 2, 4 und 12 beobachtet c Statistisch signifikanter Behandlungsunterschied für FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR, auch in Woche 4 beobachtet Abkürzungen: 2x tgl.=zweimal täglich; BUD=Budesonid; FOR=Formoterol; KI= Konfidenzintervall; FEV1= forciertes Expirationsvolumen in 1 Sekunde; L= Liter; µg= Mikrogramm; n= Anzahl im Intent-to-treat-Kollektiv; 1x tgl.= einmal täglich; SE= Standardfehler; SGRQ=St George's Respiratory Questionnaire;
• -Inzidenzrückgang (%) 95%-KI p-Wert 15% 10; 20 p <0,001 25% 19; 30 p <0,001
• +Inzidenzrückgang (%) 15% 25%
• +95%-KI 10; 20 19; 30
• +p-Wert p <0,001 p <0,001
• -Risikosenkung (%) 95%-KI p-Wert 14,8% 9,3; 19,9 p <0,001 16,0% 9,4; 22,1 p <0,001
• +Risikosenkung (%) 14,8% 16,0%
• +95%-KI 9,3; 19,9 9,4; 22,1
• +p-Wert p <0,001 p <0,001
• -Inzidenzrückgang (%) 95%-KI p-Wert 13% -1; 24 p = 0,064 34% 22; 44 p <0,001
• +Inzidenzrückgang (%) 13% 34%
• +95%-KI -1; 24 22; 44
• +p-Wert p = 0,064 p <0,001
• -Behandlungsunterschied 95%-KI p-Wert 0,097 0,085; 0,109 p <0,001 0,054 0,039; 0,069 p <0,001
• +Behandlungsunterschied 0,097 0,054
• +95%-KI 0,085; 0,109 0,039; 0,069
• +p-Wert p <0,001 p <0,001
• -Behandlungsunterschied 95%-KI p-Wert -1,8 -2,4; -1,1 p <0,001 -1,8 -2,6; -1,0 p <0,001
• +Behandlungsunterschied -1,8 -1,8
• +95%-KI -2,4; -1,1 -2,6; -1,0
• +p-Wert p <0,001 p <0,001
• +Studie 200812 war eine 24-wöchige Nichtinferioritätsstudie (n = 1055), in der Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) aus einem Einzelinhalator und Fluticasonfuroat/Vilanterol (100/25 µg) + Umeclidinium (62,5 µg) als Mehrinhalator-Koadministrationstherapie, jeweils einmal täglich, bei Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen bis schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten verglichen wurden. In dieser Studie war FF/UMEC/VI nicht inferior vs FF/VI + UMEC in Bezug auf die Verbesserung der Baseline Talspiegel-FEV1 in Woche 24. Die vorgegebene Nichtinferioritätsschwelle lag bei 50 ml.
• -Bei der Gabe von Fluticasonfuroat (FF), Umeclidinium (UMEC) und Vilanterol (VI) in Kombination als Inhalation über einen einzigen Inhalator bei gesunden Probanden war die Pharmakinetik jeder einzelnen Komponente mit derjenigen vergleichbar, die beobachtet wurde, wenn jeder Wirkstoff entweder als Fluticasonfuroat/Vilanterol-Kombination oder Umeclidinium/Vilanterol-Kombination verabreicht wurde.
• -Populations-PK-Analysen für FF/UMEC/VI wurden in einer Subgruppe von 74 COPD-Patienten aus der Phase-III-Studie durchgeführt. Die systemischen Wirkstoffspiegel von FF, UMEC und VI nach Verabreichung von FF/UMEC/VI in einem Inhalator (Dreierkombination) lagen im selben Bereich, der für die Zweierkombinationen (FF/VI und UMEC/VI) sowie für die Verabreichung in getrennten Inhalatoren (FF, UMEC und VI) beobachtet wurde.
• +Bei der Gabe von Fluticasonfuroat (FF), Umeclidinium (UMEC) und Vilanterol (VI) in Kombination als Inhalation über einen einzigen Inhalator bei gesunden Probanden war die Pharmakinetik jeder einzelnen Komponente mit derjenigen vergleichbar, die beobachtet wurde, wenn jeder Wirkstoff entweder als Fluticasonfuroat/Vilanterol-Kombination, Umeclidinium/Vilanterol-Kombination oder jede Komponente als Monotherapie verabreicht wurde.
• +Populations-PK-Analysen für FF/UMEC/VI wurden aus kombinierten PK Daten von 821 COPD-Patienten aus 3 Phase III Studien durchgeführt. Die systemischen Wirkstoffspiegel (Steady-state Cmax und AUC) von FF, UMEC und VI nach Verabreichung von FF/UMEC/VI in einem Inhalator (Dreierkombination) lagen in einem ähnlichen Bereich, der für die Verabreichung von FF/VI plus UMEC in zwei Inhalatoren, für die Verabreichung der Zweierkombinationen (FF/VI und UMEC/VI) sowie für die Verabreichung in getrennten Inhalatoren (FF, UMEC und VI) beobachtet wurde.
• +Eine populationskinetische Analyse zeigte bei Gabe von FF/VI im Vergleich zur Gabe von FF/UMEC/VI eine höhere scheinbare Clearance (CL/F) für FF (1.42, 95% CI 1.38, 1.45); dies ist in der Regel klinisch aber kaum relevant.
• +
• -Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol sind Substrate von P-gp. Eine Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe an gesunden Probanden, die Umeclidinium/Vilanterol oder Umeclidinium sowie den P-gp- und mittelstarken CYP3A4-Hemmer Verapamil (240 mg) erhielten, zeigte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vilanterol oder Umeclidinium.
• +Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol sind Substrate von P-gp. Eine Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe an gesunden Probanden, die Umeclidinium/Vilanterol oder Umeclidinium sowie den P-gpund mittelstarken CYP3A4-Hemmer Verapamil (240 mg) erhielten, zeigte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vilanterol oder Umeclidinium.
• +In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n = 821) wurde der Einfluss demographischer Kovariablen (Hautfarbe/ethnische Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht, Gewicht) auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol untersucht. Nieren- und Leberfunktionseinschränkungen wurden in separaten Studien untersucht.
• +
• -In Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol gab es bei Patienten mit COPD keinen Hinweis auf einen altersbedingten Effekt von Fluticasonfuroat auf die PK, dagegen kam es bei dem beobachteten Altersspektrum zwischen 41 und 84 Jahren zu einem Anstieg der AUC(0-24) von Vilanterol von 37%. Bei einem älteren Teilnehmer (84 Jahre) mit niedrigem Körpergewicht (35 kg) ist gegenüber dem Schätzwert für die untersuchte Population (COPD-Patient von 60 Jahren mit einem Gewicht von 70 kg) mit einer um 35% erhöhten Vilanterol-AUC(0–24) bei unveränderter Cmax zu rechnen. Diese Unterschiede sind wahrscheinlich nicht von klinischer Relevanz.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse von mit Umeclidinium/Vilanterol behandelten COPD-Patienten zeigte, dass die Pharmakokinetik von Umeclidinium und Vilanterol bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter mit derjenigen von Patienten unter 65 Jahren vergleichbar war.
• +Es wurden keine klinisch relevanten Wirkungen beobachtet, die eine Dosisanpassung aufgrund des Alters erfordern würden.
• -Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen von COPD-Patienten, die mit Fluticasonfuroat/Vilanterol oder Umeclidinium/Vilanterol behandelt wurden, ist aufgrund von Geschlecht, Gewicht oder Body Mass Index keine Dosisanpassung für Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol erforderlich.
• +Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund von Geschlecht, Gewicht oder Body Mass Index beobachtet, die eine Dosisanpassung erfordern würden.
• -Bei Patienten mit COPD lagen die Schätzungen der Fluticasonfuroat-AUC(0-24) für ostasiatische, japanische und südostasiatische Probanden (13-14% der Probanden) im Durchschnitt 23% bis 30% höher als bei kaukasischen Probanden. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass es im Zusammenhang mit der höheren systemischen Exposition bei dieser Population zu grösseren Auswirkungen auf die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin kommt. Bei COPD-Patienten war kein Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Umeclidinium oder Vilanterol feststellbar.
• +Bei ostasiatischen Patienten mit COPD (japanischer und ostasiatischer Herkunft) (n=113), die FF/UMEC/VI erhielten, lagen die Schätzungen der Fluticasonfuroat-AUCss im Durchschnitt 30% höher als bei kaukasischen Probanden. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass diese höhere systemische Exposition klinisch relevante Auswirkungen auf die Cortisol-Serum-Konzentration und die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin hat. Bei COPD-Patienten war kein Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Umeclidinium oder Vilanterol feststellbar.
• +Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol aufgrund der Ethnizität beobachtet, die eine Dosisanpassung erfordern würden.
• +
• -FF hat sich bei der Ratte bzw. der Maus in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – derjenigen von Menschen entsprechen, die Fluticasonfuroat 100 µg erhalten, als nicht karzinogen erwiesen.
• -Umeclidinium erwies sich bei der Ratte bzw. der Maus in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem ≥ 24- (Maus) bzw. ≥ 20-fachen (Ratte) der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg entsprechen, als nicht karzinogen.
• -Aus Genotoxizitätsstudien geht hervor, dass VI keine genotoxischen Risiken für den Menschen birgt. Im Einklang mit den Ergebnissen für andere Beta-2-adrenerge Agonisten wurden für VI in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe proliferative Wirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie auf die Hypophyse bei der Ratte beobachtet. Ein Anstieg der Tumorinzidenz wurde bei der Ratte bzw. der Maus bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 0,5-fachen bzw. 12-fachen der humanen klinischen Exposition bei Vilanterol 25 µg entsprechen, nicht beobachtet.
• +FF hat sich in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien bei der Ratte bzw. der Maus mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – 1.4 bzw. 2.9 derjenigen von Menschen entsprechen, die Fluticasonfuroat 100 µg erhalten, als nicht karzinogen erwiesen.
• +Umeclidinium erwies sich bei der Ratte bzw. der Maus in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem ≥20- (Maus) bzw. ≥17-fachen (Ratte) der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg entsprechen, als nicht karzinogen.
• +Aus Genotoxizitätsstudien geht hervor, dass VI keine genotoxischen Risiken für den Menschen birgt. Im Einklang mit den Ergebnissen für andere Beta-2-adrenerge Agonisten wurden für VI in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe proliferative Wirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie auf die Hypophyse bei der Ratte beobachtet. Ein Anstieg der Tumorinzidenz wurde bei der Ratte bzw. der Maus bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 0.9-fachen bzw. 22-fachen der humanen klinischen Exposition bei Vilanterol 25 µg entsprechen, nicht beobachtet.
• -FF hat sich bei der Ratte bzw. beim Kaninchen als nicht teratogen erwiesen, führte aber bei maternotoxischer Dosierung bei Ratten zu einer Entwicklungsverzögerung und bei Kaninchen zum Abort. Wirkungen auf die Entwicklung von Ratten wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – ungefähr dem 8-fachen der humanen Exposition bei 100 µg entsprechen, nicht beobachtet. Fluticasonfuroat hatte keine unerwünschten Wirkungen auf die prä- oder postnatale Entwicklung bei Ratten.
• -Umeclidinium war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In einer prä- und postnatalen Studie bewirkte eine subkutane Verabreichung von Umeclidinium an Ratten eine verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme bei Muttertieren und leicht verringertes Körpergewicht der Jungen vor dem Abstillen, wenn die Muttertiere eine Tagesdosis von 180 µg/kg erhielten (bezogen auf die AUC ca. das 73-fache der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg).
• -VI erwies sich bei der Ratte als nicht teratogen. In Inhalationsstudien an Kaninchen rief VI ähnliche Wirkungen hervor wie andere Beta-2-adrenerge Agonisten (Gaumenspalten, offene Augenlider, Fusion der Sternebrae und verbogene Gliedmassen/Rotationsdeformitäten). Bei subkutaner Gabe wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 34-fachen der menschlichen Exposition bei Vilanterol 25 µg entsprechen, keine Wirkungen beobachtet.
• +FF hat sich bei der Ratte bzw. beim Kaninchen als nicht teratogen erwiesen, führte aber bei maternotoxischer inhalativer Dosierung bei Ratten zu einer Entwicklungsverzögerung und bei Kaninchen zum Abort. Wirkungen auf die Entwicklung von Ratten wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 6.6-fachen der humanen Exposition bei 100 µg entsprechen, nicht beobachtet. Fluticasonfuroat hatte keine unerwünschten Wirkungen auf die prä- oder postnatale Entwicklung bei Ratten.
• +Umeclidinium war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In einer prä- und postnatalen Studie bewirkte eine subkutane Verabreichung von Umeclidinium an Ratten eine verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme bei Muttertieren und leicht verringertes Körpergewicht der Jungen vor dem Abstillen, wenn die Muttertiere eine Tagesdosis von 180 µg/kg erhielten (bezogen auf die AUC ca. das 61-fache der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg).
• +VI erwies sich bei der Ratte als nicht teratogen. In Inhalationsstudien an Kaninchen rief VI ähnliche Wirkungen hervor wie andere Beta-2-adrenerge Agonisten (Gaumenspalten, offene Augenlider, Fusion der Sternebrae und verbogene Gliedmassen/Rotationsdeformitäten). Bei subkutaner Gabe wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 62-fachen der menschlichen Exposition bei Vilanterol 25 µg entsprechen, keine Wirkungen beobachtet.
• -Haltbarkeit/besondere Lagerungshinweise
• +Haltbarkeit/ besondere Lagerungshinweise
• -66808 (Swissmedic).
• +66808 (Swissmedic)
• -GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
• +GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee
• -Januar 2019.
• +November 2019.