• -Fluorouracil wird als Mono- oder Kombinationstherapie in Dosen von 300-600 mg/m² Körperoberfläche pro Tag i.v. unverdünnt als langsame Bolusinjektion oder verdünnt als Dauerinfusion über 24 Stunden verabreicht. Die Tageshöchstdosis sollte 1 g nicht überschreiten.
• +Fluorouracil wird als Mono- oder Kombinationstherapie in Dosen von 300-600 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag i.v. unverdünnt als langsame Bolusinjektion oder verdünnt als Dauerinfusion über 24 Stunden verabreicht. Die Tageshöchstdosis sollte 1 g nicht überschreiten.
• -Bei beeinträchtigter Knochenmarksfunktion (Leukozyten unter 4000/mm³, Thrombozyten unter 100'000/mm³), bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz, bei schlechtem Ernährungszustand, bis 30 Tage nach einem grösseren chirurgischen Eingriff sowie nach grösserem Gewichtsverlust muss die Dosierung im nächsten Zyklus um ein Drittel bis um die Hälfte reduziert oder das therapiefreie Intervall verlängert werden.
• +Bei beeinträchtigter Knochenmarksfunktion (Leukozyten unter 4000/mm3, Thrombozyten unter 100'000/mm3), bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz, bei schlechtem Ernährungszustand, bis 30 Tage nach einem grösseren chirurgischen Eingriff sowie nach grösserem Gewichtsverlust muss die Dosierung im nächsten Zyklus um ein Drittel bis um die Hälfte reduziert oder das therapiefreie Intervall verlängert werden.
• -Hämatologische Nebenwirkungen: Leukozytenzahl unter 3000/mm³, Thrombozytenzahl unter 80'000/mm³;
• +Hämatologische Nebenwirkungen: Leukozytenzahl unter 3000/mm3, Thrombozytenzahl unter 80'000/mm3;
• -·Zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil Accord muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• -·Schwangerschaft und Stillzeit.
• +Zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil Accord muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• +·Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Die Fluoropyrimidin-Therapie wurde mit Kardiotoxizität in Verbindung gebracht, darunter auch mit Myokardinfarkt, Angina, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod und elektrokardiografischen Veränderungen (einschliesslich sehr seltener Fälle der Verlängerung des QT-Intervalls). Diese unerwünschten Ereignisse treten bei Patienten, die eine kontinuierliche 5-Fluorouracil-Infusion erhalten, häufiger auf als bei Bolusinjektion. Eine koronare Herzerkrankung in der Vorgeschichte kann einen Risikofaktor für unerwünschte Herzereignisse darstellen. Bei der Behandlung von Patienten mit Brustkorbschmerz während der Behandlungszyklen oder von Patienten mit einer Herzkrankheit in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten. Die Herzfunktion muss während der Behandlung mit Fluorouracil regelmässig überwacht werden. Im Fall von schwerer Kardiotoxizität muss die Behandlung abgesetzt werden.
• +Die Fluoropyrimidin-Therapie wurde mit Kardiotoxizität in Verbindung gebracht, darunter auch mit Myokardinfarkt, Angina, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod, Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Syndrom) und elektrokardiografischen Veränderungen (einschliesslich sehr seltener Fälle der Verlängerung des QT-Intervalls). Diese unerwünschten Ereignisse treten bei Patienten, die eine kontinuierliche 5-Fluorouracil-Infusion erhalten, häufiger auf als bei Bolusinjektion. Eine koronare Herzerkrankung in der Vorgeschichte kann einen Risikofaktor für einige unerwünschte Herzereignisse darstellen. Bei der Behandlung von Patienten mit Brustkorbschmerz während der Behandlungszyklen oder von Patienten mit einer Herzkrankheit in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten. Die Herzfunktion muss während der Behandlung mit Fluorouracil regelmässig überwacht werden. Im Fall von schwerer Kardiotoxizität muss die Behandlung abgesetzt werden.
• -Post-marketing wurde von Enzephalopathie-Fällen (darunter auch hyperammonämische Enzephalopathie, Leukoenzephalopathie) in Verbindung mit einer 5-Fluorouracil-Behandlung berichtet. Anzeichen oder Symptome einer Enzephalopathie sind Veränderung des Gemütszustands, Verwirrtheit, Orientierungsstörung, Koma oder Ataxie. Treten bei einem Patienten derartige Symptome auf, ist die Behandlung abzubrechen und unmittelbar eine Bestimmung des Ammoniakspiegels im Serum vorzunehmen. Bei erhöhtem Ammoniakspiegel im Serum ist eine Therapie zur Senkung des Ammoniaks einzuleiten.
• +Post-marketing wurde von Enzephalopathie-Fällen (darunter auch hyperammonämische Enzephalopathie, Leukoenzephalopathie), Posteriores Reversibles Encephalopathie-Syndrom (PRES) in Verbindung mit einer 5-Fluorouracil-Behandlung berichtet. Anzeichen oder Symptome einer Enzephalopathie sind Veränderung des Gemütszustands, Verwirrtheit, Orientierungsstörung, Koma oder Ataxie. Treten bei einem Patienten derartige Symptome auf, ist die Behandlung abzubrechen und unmittelbar eine Bestimmung des Ammoniakspiegels im Serum vorzunehmen. Bei erhöhtem Ammoniakspiegel im Serum ist eine Therapie zur Senkung des Ammoniaks einzuleiten. Die hyperammonämische Enzephalopathie tritt häufig zusammen mit einer Laktatazidose auf.
• +Tumorlyse-Syndrom
• +Fälle von Tumorlyse-Syndrom im Zusammenhang mit der Behandlung mit Fluorouracil wurden nach der Markteinführung berichtet. Patienten mit erhöhtem Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom (z.B. mit Nierenfunktionsstörungen, Hyperurikämie, hoher Tumorlast, rascher Progression) sollten engmaschig überwacht werden. Vorbeugende Massnahmen (z.B. Flüssigkeitszufuhr, Korrektur hoher Harnsäurewerte) sollten in Betracht gezogen werden.
• -Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3 – 9% der kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemassnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität beobachtet wird, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.
• -Testen auf DPD-Mangel
• -Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Fluorouracil eine Phänotyp- und/oder Genotyp-Untersuchung durchzuführen, auch wenn Ungewissheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinische Leitlinien sind zu berücksichtigen.
• +Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3 – 9% der kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemassnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.
• +Untersuchungen auf DPD-Mangel
• +Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Fluorouracil eine Phänotyp- und/oder Genotyp-Untersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinische Leitlinien sind zu berücksichtigen.
• -Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥16 ng/ml und < 150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel und als ein damit einhergehendes erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität angesehen werden.
• +Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥16 ng/ml und < 150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität angesehen werden.
• -Bei Patienten, die 5-Fluorouracil als Dauerinfusion erhalten, kann TDM durch Reduktion von Toxizität und Erhöhung der Wirksamkeit die klinischen Ergebnisse verbessern. Die AUC sollte zwischen 20 und 30 mg x h/l liegen.
• +TDM von 5-Fluorouracil kann die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die Dauerinfusionen mit Fluorouracil erhalten verbessern, indem es die Toxizität verringert und die Wirksamkeit erhöht. Die AUC sollte zwischen 20 und 30 mg x h/l liegen.
• -Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer irreversiblen Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Fluorouracil begonnen werden kann. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit Fluorouracil begonnen wird (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden.
• +Brivudin: Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer irreversiblen Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Fluorouracil begonnen werden kann. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit Fluorouracil begonnen wird (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden.
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe unter «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil beim Menschen durch die Plazenta gelangt. Demnach ist Fluorouracil während der gesamten Schwangerschaft streng kontraindiziert.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Therapiebeginn eine Gravidität unbedingt auszuschliessen und während der Therapie und 6 Monate danach sind kontrazeptive Massnahmen anzuwenden.
• +Es gibt keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen, jedoch wurde über fötale Defekte und Fehlgeburten berichtet. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Therapiebeginn eine Gravidität unbedingt auszuschliessen und während der Therapie und mindestens 6 Monate danach sind zuverlässige kontrazeptive Massnahmen anzuwenden.
• +Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme des Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin umfassend über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden, und es wird eine genetische Beratung empfohlen. Fluorouracil sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Insbesondere sollte Fluorouracil nur angewendet werden, wenn keine sichereren Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen, und eine Verschiebung der Behandlung mit Fluorouracil bis zum Schwangerschaftsende nicht möglich ist.
• -Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männer, die mit Fluorouracil behandelt werden, sollten daher während der Behandlung sowie bis zu 6 Monaten danach kein Kind zeugen.
• -Die Konservierung von Spermien sollte vor der Behandlung mit Fluorouracil in Betracht gezogen werden, da die Möglichkeit schwerwiegender Störungen der Spermatogenese besteht.
• +Männern, die mit Fluorouracil behandelt werden, wird empfohlen während und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen.
• +Vor der Behandlung sollte eine Beratung zur Spermakonservierung in Anspruch genommen werden, da die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Behandlung mit Fluorouracil besteht.
• +Unbekannt: Laktatazidose, Tumorlyse-Syndrom.
• +
• -Unbekannt: Hyperammonämische Enzephalopathie.
• +Unbekannt: Hyperammonämische Enzephalopathie, Posteriores Reversibles Encephalopathie-Syndrom (PRES).
• -Unbekannt: Perikarditis.
• +Unbekannt: Perikarditis, Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Syndrom).
• +Unbekannt: Pneumatosis intestinalis.
• +Unbekannt: Kutaner Lupus erythematodes.
• -Geeignete Gegenmassnahmen sind Therapieabbruch oder Dosisreduktion und je nach Symptomen Blut-, Leukozyten- oder Thrombozytentransfusionen sowie antiinfektiöse Therapie.
• +Bei Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von 5-Fluorouracil sofort abgebrochen werden. Es sind symptomatische Behandlungsmassnahmen einzuleiten. Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen.
• +Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.
• -Fluorouracil ist im Tier, wie die meisten Zytostatika hämatotoxisch, schleimhautschädigend, teratogen, immunotoxisch und embryotoxisch.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• +5-Fluorouracil wirkt bevorzugt auf proliferierende Zellen und wirkte in tierexperimentelle Studien, wie die meisten Zytostatika hämatotoxisch, schleimhautschädigend und immunotoxisch.
• +Mutagenität und Karzinogenität
• +Es wurden keine Langzeitstudien mit 5-Fluorouracil zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials durchgeführt. 5-Fluorouracil gehört jedoch in eine Substanzklasse, die tumorerzeugende Effekte erwarten lässt.
• +Reproduktionstoxizität
• +Untersuchungen zur Fertilität und Teratogenität an verschiedenen Tierspezies ergaben Hinweise auf ein embryotoxisches und teratogenes Potential sowie auf eine Beeinträchtigung der Fertilität und des Reproduktionsverhaltens.
• -Vor der Verwendung der Lösungen muss sichergestellt werden, dass sowohl die unverdünnten als auch die verdünnten Lösungen keine Partikel enthalten. Durchstechflaschen mit unverdünnten Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, können vorsichtig auf 60 °C erwärmt werden. Lösen sich die Partikel innert kurzer Zeit auf, kann die Lösung nach Abkühlung auf Körpertemperatur verwendet werden. Verdünnte Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet und müssen vorschriftgemäss entsorgt werden.
• +Vor der Verwendung der Lösungen muss sichergestellt werden, dass sowohl die unverdünnte als auch die verdünnte Lösung keine Partikel enthält. Durchstechflaschen mit unverdünnten Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, können vorsichtig auf 60 °C erwärmt werden. Lösen sich die Partikel innert kurzer Zeit auf, kann die Lösung nach Abkühlung auf Körpertemperatur verwendet werden. Verdünnte Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet und müssen vorschriftgemäss entsorgt werden.
• -Dezember 2020.
• +April 2022.