• -Eine Xarelto vascular 2.5 mg Filmtablette soll zweimal täglich in Kombination mit einmal täglich 100 mg ASS eingenommen werden.
• -Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Eine Xarelto vascular Filmtablette soll zweimal täglich in Kombination mit einmal täglich 100 mg ASS eingenommen werden.
• +Xarelto vascular zweimal täglich kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Wenn eine Dosis Xarelto vascular 2.5 mg vergessen wurde, sollte der Patient beim nächsten Einnahmezeitpunkt mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren.
• +Wenn eine Dosis Xarelto vascular vergessen wurde, sollte der Patient beim nächsten Einnahmezeitpunkt mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren.
• -Xarelto vascular sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Xarelto 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Xarelto vascular bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen.
• +Xarelto vascular sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Rivaroxaban 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Xarelto vascular bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen.
• -Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Xarelto Einzelfälle von Agranulozytose berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt / Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (Geschwüre der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut, hohes Fieber und starke Schluckbeschwerden (Angina)) dieser schwerwiegenden unerwünschten Wirkung auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen (u.a. Blutbildkontrolle) durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto vascular und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten, Überwachung des Patienten) eingeleitet werden.
• +Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Rivaroxaban Einzelfälle von Agranulozytose berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt / Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (Geschwüre der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut, hohes Fieber und starke Schluckbeschwerden (Angina)) dieser schwerwiegenden unerwünschten Wirkung auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen (u.a. Blutbildkontrolle) durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto vascular und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten, Überwachung des Patienten) eingeleitet werden.
• -Der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Xarelto (15 mg), eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.
• -Wie mit anderen Antikoagulanzien sind Patienten einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt, wenn sie gleichzeitig SSRIs oder SNRIs einnehmen, dies aufgrund des bekannten Effekts dieser Medikamente auf Thrombozyten. Im klinischen Studienprogramm wurde in allen Behandlungsgruppen eine numerisch erhöhte Rate von Blutungen (major and non-major) beobachtet, wenn die Patienten gleichzeitig SSRIs oder SNRIs zusammen mit Xarelto vascular eingenommen haben.
• +Der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Rivaroxaban (15 mg), eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.
• +Wie mit anderen Antikoagulanzien sind Patienten einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt, wenn sie gleichzeitig SSRIs oder SNRIs einnehmen, dies aufgrund des bekannten Effekts dieser Medikamente auf Thrombozyten. Im klinischen Studienprogramm wurde in allen Behandlungsgruppen eine numerisch erhöhte Rate von Blutungen (major and non-major) beobachtet, wenn die Patienten gleichzeitig SSRIs oder SNRIs zusammen mit Rivaroxaban eingenommen haben.
• -Xarelto ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• +Xarelto vascular ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• -Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Xarelto während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb ist eine Anwendung von Xarelto vascular während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Konsequenz einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet. Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Xarelto berichtet.
• +Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Konsequenz einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet. Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Rivaroxaban berichtet.
• -In einer grossen, 3-armigen (Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich, Xarelto vascular 5 mg zweimal täglich oder ASS 100 mg einmal täglich), randomisierten (1:1:1), doppelblinden Phase-III-Studie (COMPASS) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Xarelto vascular zur Prävention von Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingtem Tod bei 27'395 Patienten mit KHK oder peripherer arterieller Gefässerkrankung (PAVK, Karotisstenose) untersucht. Patienten mit KHK, die jünger waren als 65 Jahre, mussten ausserdem eine dokumentierte Atherosklerose unter Beteiligung von mindestens zwei Gefässbetten oder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit folgender antithrombotischer Behandlung: dualer antithrombozytärer Therapie, alternative (nicht auf ASS beruhende) Thrombozytenaggregationshemmung und vorbestehender oraler Antikoagulation. Aufgrund ihrer Anamnese waren Patienten mit bekanntem ischämischem, nicht-lakunärem Schlaganfall innerhalb des vorherigen Monats, Patienten mit hämorrhagischem oder lakunärem Schlaganfall und dialysepflichtige Patienten (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) von der COMPASS Studie ausgeschlossen.
• +In einer grossen, 3-armigen (Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich, Rivaroxaban 5 mg zweimal täglich oder ASS 100 mg einmal täglich), randomisierten (1:1:1), doppelblinden Phase-III-Studie (COMPASS) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingtem Tod bei 27'395 Patienten mit KHK oder peripherer arterieller Gefässerkrankung (PAVK, Karotisstenose) untersucht. Patienten mit KHK, die jünger waren als 65 Jahre, mussten ausserdem eine dokumentierte Atherosklerose unter Beteiligung von mindestens zwei Gefässbetten oder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit folgender antithrombotischer Behandlung: dualer antithrombozytärer Therapie, alternative (nicht auf ASS beruhende) Thrombozytenaggregationshemmung und vorbestehender oraler Antikoagulation. Aufgrund ihrer Anamnese waren Patienten mit bekanntem ischämischem, nicht-lakunärem Schlaganfall innerhalb des vorherigen Monats, Patienten mit hämorrhagischem oder lakunärem Schlaganfall und dialysepflichtige Patienten (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) von der COMPASS Studie ausgeschlossen.
• -Die Behandlung mit Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich erwies sich der Behandlung mit ASS 100 mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingter Tod) überlegen (siehe Tabelle 1). Gleichzeitig wurde unter der Behandlung mit Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich eine signifikante 1.7-fache Zunahme (im Vergleich zu ASS 100 mg allein) schwerer Blutungen gemäss den modifizierten ISTH-Kriterien beobachtet (siehe Tabelle 2). Die Inzidenzraten für Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang, nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ sowie intrakranielle Blutungen waren nicht signifikant erhöht. Der zuvor festgelegte kombinierte Endpunkt für den klinischen Nettonutzen (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, tödlich verlaufende oder symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ) war verbessert (HR 0.80; 95%-KI 0.70–0.91). Die Rate der Ereignisse von akuter Extremitätenischämie war reduziert (HR 0.55; 95%-KI 0.32–0.92). Die Zahl der Amputationen aus kardiovaskulären Gründen war verringert (HR 0.48; 95%-KI 0.26–0.89). Die Gesamtmortalität war ebenfalls vermindert für Patienten, welche mit Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich behandelt wurden (HR 0.82; 95%-KI 0.71-0.96).
• +Die Behandlung mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich erwies sich der Behandlung mit ASS 100 mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingter Tod) überlegen (siehe Tabelle 1). Gleichzeitig wurde unter der Behandlung mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich eine signifikante 1.7-fache Zunahme (im Vergleich zu ASS 100 mg allein) schwerer Blutungen gemäss den modifizierten ISTH-Kriterien beobachtet (siehe Tabelle 2). Die Inzidenzraten für Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang, nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ sowie intrakranielle Blutungen waren nicht signifikant erhöht. Der zuvor festgelegte kombinierte Endpunkt für den klinischen Nettonutzen (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, tödlich verlaufende oder symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ) war verbessert (HR 0.80; 95%-KI 0.70–0.91). Die Rate der Ereignisse von akuter Extremitätenischämie war reduziert (HR 0.55; 95%-KI 0.32–0.92). Die Zahl der Amputationen aus kardiovaskulären Gründen war verringert (HR 0.48; 95%-KI 0.26–0.89). Die Gesamtmortalität war ebenfalls vermindert für Patienten, welche mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich behandelt wurden (HR 0.82; 95%-KI 0.71-0.96).
• -Behandlungsdosierung Xarelto vascular 2.5 mg bid in Kombination mit ASS 100 mg od, N=9152 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) ASS 100 mg od N=9126 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) Hazard Ratio (95% KI) p-Wert c)
• +Behandlungsdosierung Rivaroxaban 2.5 mg bid in Kombination mit ASS 100 mg od, N=9152 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) ASS 100 mg od N=9126 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) Hazard Ratio (95% KI) p-Wert c)
• -Behandlungsdosierung Xarelto vascular 2.5 mg bid in Kombination mit ASS 100 mg od, N=9152 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) ASS 100 mg od N=9126 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) Hazard Ratio (95% KI) p-Wert c)
• +Behandlungsdosierung Rivaroxaban 2.5 mg bid in Kombination mit ASS 100 mg od, N=9152 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) ASS 100 mg od N=9126 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) Hazard Ratio (95% KI) p-Wert c)
• -In Übereinstimmung mit Daten aus der PAVK-Subgruppe der COMPASS-Studie war die Behandlung mit Xarelto 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich der Behandlung mit ASS 100mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, kardiovaskulär bedingter Tod, akute Extremitätenischämie und grössere Amputationen einer vaskulären Ätiologie) überlegen. Dieser Effekt war in der post-interventionellen PAVK-Population der VOYAGER PAD Studie hauptsächlich durch Prävention rekurrierender Ereignisse akuter Extremitätenischämie getrieben.
• +In Übereinstimmung mit Daten aus der PAVK-Subgruppe der COMPASS-Studie war die Behandlung mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich der Behandlung mit ASS 100mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, kardiovaskulär bedingter Tod, akute Extremitätenischämie und grössere Amputationen einer vaskulären Ätiologie) überlegen. Dieser Effekt war in der post-interventionellen PAVK-Population der VOYAGER PAD Studie hauptsächlich durch Prävention rekurrierender Ereignisse akuter Extremitätenischämie getrieben.
• - XARELTO N=3286 Placebo N=3278 Hazard Ratio (95% KI)* p-Wert† XARELTO N=2492 Placebo N=2504 Hazard Ratio (95% KI)*
• + Rivaroxaban N=3286 Placebo N=3278 Hazard Ratio (95% KI)* p-Wert† Rivaroxaban N=2492 Placebo N=2504 Hazard Ratio (95% KI)*
• -Die Wirksamkeitsendpunkte in COMPASS PAVK wurden – wo möglich - gemäss den prä-spezifizierten Endpunkten in VOYAGER analysiert. COMPASS PAVK schliesst alle PAVK-Patienten aus der COMPASS-Studie ein (PAVK-Patienten ohne KHK und PAVK-Patienten mit KHK * XARELTO vs. Placebo. † 2-seitige p-Werte ‡ Grösseres thrombotisches vaskuläres Ereignis bestehend aus den Komponenten Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, kardiovaskulär bedingter Tod, akute Extremitätenischämie und grössere Amputation einer vaskulären Ätiologie. § Ischämischer Schlaganfall für VOYAGER schliesst Schlaganfall von ungewisser/unbekannter Ätiologie ein, während COMPASS nur ischämischer Schlaganfall einschliesst. ¶ Kardiovaskulär bedingter Tod schliesst Tod aufgrund einer koronaren Herzkrankheit oder Tod aufgrund anderer kardiovaskulärer Ursachen oder plötzlicher Herzstillstand und Tod unbekannter Ursache mit ein. # Adjudizierte Ereignisse in VOYAGER und von Investigatoren gemeldete Ereignisse in COMPASS KI=Konfidenzintervall, PAVK = periphere artierielle Verschlusskrankheit
• +Die Wirksamkeitsendpunkte in COMPASS PAVK wurden – wo möglich - gemäss den prä-spezifizierten Endpunkten in VOYAGER analysiert. COMPASS PAVK schliesst alle PAVK-Patienten aus der COMPASS-Studie ein (PAVK-Patienten ohne KHK und PAVK-Patienten mit KHK * Rivaroxaban vs. Placebo. † 2-seitige p-Werte ‡ Grösseres thrombotisches vaskuläres Ereignis bestehend aus den Komponenten Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, kardiovaskulär bedingter Tod, akute Extremitätenischämie und grössere Amputation einer vaskulären Ätiologie. § Ischämischer Schlaganfall für VOYAGER schliesst Schlaganfall von ungewisser/unbekannter Ätiologie ein, während COMPASS nur ischämischer Schlaganfall einschliesst. ¶ Kardiovaskulär bedingter Tod schliesst Tod aufgrund einer koronaren Herzkrankheit oder Tod aufgrund anderer kardiovaskulärer Ursachen oder plötzlicher Herzstillstand und Tod unbekannter Ursache mit ein. # Adjudizierte Ereignisse in VOYAGER und von Investigatoren gemeldete Ereignisse in COMPASS KI=Konfidenzintervall, PAVK = periphere artierielle Verschlusskrankheit
• -Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
• +Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg Rivaroxaban zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg Rivaroxaban und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg Rivaroxaban embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.