• -Grad 1 ODER Grad 2: Aussetzen von Lorlatinib bis zum Rückgang der Symptome auf den Ausgangswert sowie Erwägen einer Kortikosteroidtherapie. Wiederaufnahme der Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung. Endgültiges Absetzen von Lorlatinib bei erneutem Auftreten von ILD/ Pneumonitis oder einer ausbleibenden Erholung trotz Steroidbehandlung und 6-wöchiger Unterbrechung der Lorlatinib-Therapie.
• +Grad 1 ODER Grad 2: Aussetzen von Lorviqua bis zum Rückgang der Symptome auf den Ausgangswert sowie Erwägen einer Kortikosteroidtherapie. Wiederaufnahme der Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung. Endgültiges Absetzen von Lorviqua bei erneutem Auftreten von ILD/ Pneumonitis oder einer ausbleibenden Erholung trotz Steroidbehandlung und 6-wöchiger Unterbrechung der Lorviqua-Therapie.
• -AV-Block ersten Grads: Asymptomatisch Behandlung mit Lorlatinib ohne Unterbrechung bei gleicher Dosis fortsetzen. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen.
• -AV-Block ersten Grads: Symptomatisch Aussetzen von Lorlatinib. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen. Bei Abklingen der Symptome Wiederaufnahme der Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis.
• -AV-Block zweiten Grads: Asymptomatisch Aussetzen von Lorlatinib. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen. Wenn ein nachfolgendes EKG keinen AV-Block zweiten Grads zeigt, die Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufnehmen.
• -AV-Block zweiten Grads: Symptomatisch Aussetzen von Lorlatinib. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Bei dem Patienten sollte eine Herzbeobachtung und -überwachung erfolgen. Bei anhaltendem symptomatischen AV-Block Implantation eines Herzschrittmachers erwägen. Wenn die Symptome und der AV-Block zweiten Grads zurückgehen oder eine Erholung bis zu einem asymptomatischen AV-Block ersten Grads eintritt, die Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufnehmen.
• -Vollständiger AV-Block Aussetzen von Lorlatinib. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Bei dem Patienten sollte eine Herzbeobachtung und -überwachung erfolgen. Bei schweren mit dem AV-Block assoziierten Symptomen kann die Implantation eines Herzschrittmachers angezeigt sein. Geht der AV-Block nicht zurück, kann die Implantation eines Herzschrittmachers in Betracht gezogen werden. Wird ein Herzschrittmacher implantiert, die Behandlung mit Lorlatinib bei voller Dosierung fortsetzen. Wird kein Herzschrittmacher implantiert, kann die Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufgenommen werden, sofern die Symptome zurückgehen und das PR-Intervall weniger als 200 ms beträgt.
• +AV-Block ersten Grads: Asymptomatisch Behandlung mit Lorviqua ohne Unterbrechung bei gleicher Dosis fortsetzen. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen.
• +AV-Block ersten Grads: Symptomatisch Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen. Bei Abklingen der Symptome Wiederaufnahme der Lorviqua -Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis.
• +AV-Block zweiten Grads: Asymptomatisch Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen. Wenn ein nachfolgendes EKG keinen AV-Block zweiten Grads zeigt, die Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufnehmen.
• +AV-Block zweiten Grads: Symptomatisch Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Bei dem Patienten sollte eine Herzbeobachtung und -überwachung erfolgen. Bei anhaltendem symptomatischen AV-Block Implantation eines Herzschrittmachers erwägen. Wenn die Symptome und der AV-Block zweiten Grads zurückgehen oder eine Erholung bis zu einem asymptomatischen AV-Block ersten Grads eintritt, die Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufnehmen.
• +Vollständiger AV-Block Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Bei dem Patienten sollte eine Herzbeobachtung und -überwachung erfolgen. Bei schweren mit dem AV-Block assoziierten Symptomen kann die Implantation eines Herzschrittmachers angezeigt sein. Geht der AV-Block nicht zurück, kann die Implantation eines Herzschrittmachers in Betracht gezogen werden. Wird ein Herzschrittmacher implantiert, die Behandlung mit Lorlatinib bei voller Dosierung fortsetzen. Wird kein Herzschrittmacher implantiert, kann die Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufgenommen werden, sofern die Symptome zurückgehen und das PR-Intervall weniger als 200 ms beträgt.
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger (CLcr: ≥30 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung tist basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse keine Dosisanpassung erforderlich. Die Informationen über die Anwendung von Lorlatinib bei Patienten mit schwerer (CLcr: <30 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung sind begrenzt (n=1). Daher wird Lorviqua für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (absolute geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (absolute eGFR <30 ml/min) wird eine reduzierte Dosis Lorlatinib empfohlen, z.B. eine Anfangsdosis von 75 mg einmal täglich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Lorviqua-Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit einer seltenen erblich bedingten Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Lorviqua-Filmtabletten nicht einnehmen.
• +Lorviqua-Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -In-vitro-Daten zeigen, dass Lorlatinib vorwiegend über CYP3A4 und Uridindiphosphatglucuronyltransferase (UGT) 1A4 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3. In-vitro ist Lorlatinib kein Substrat für die Transporter P-gp, BCRP, OATP1B1, oder OATP1B3.
• +In-vitro-Daten zeigen, dass Lorlatinib vorwiegend über CYP3A4 und Uridindiphosphatglucuronyltransferase (UGT) 1A4 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3. In-vitro ist Lorlatinib kein Substrat für die Transporter Pgp, BCRP, OATP1B1, oder OATP1B3.
• -Rifampin, ein starker CYP3A-Induktor, reduzierte bei einer Gabe von 600 mg einmal täglich über 9 Tage die durchschnittliche AUC einer Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 85% und die Cmax um 76%. Es wurden auch Anstiege der Leberfunktionstests (AST und ALT) beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken. Die Anwendung eines starken CYP3A-Induktors mit Lorlatinib ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Starke CYP3A-Induktoren müssen für mindestens 3 Plasma-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Induktors, mindestens jedoch 10 Tage abgesetzt werden, bevor mit der Behandlung mit Lorlatinib begonnen wird. Die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren sollte möglichst vermieden werden, weil auch sie die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken können.
• +Rifampin, ein starker CYP3A-Induktor, reduzierte bei einer Gabe von 600 mg einmal täglich über 9 Tage die durchschnittliche AUC einer Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 85% und die Cmax um 76%. Es wurden auch Anstiege der Leberfunktionstests (AST und ALT) beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken. Die Anwendung eines starken CYP3A-Induktors mit Lorlatinib ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Starke CYP3A-Induktoren müssen für mindestens 3 Plasma-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Induktors, mindestens jedoch 10 Tage abgesetzt werden, bevor mit der Behandlung mit Lorlatinib begonnen wird. Die gleichzeitige Anwendung des moderaten CYP3A-Induktors Modafinil hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lorlatinib, und führte bei gesunden Probanden nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Leberfunktionswerte.
• -Invitro zeigte der zirkulierende Hauptmetabolit für Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A oder durch Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A eine Interaktion zwischen Arzneimitteln zu verursachen.
• +In-vitro zeigte der zirkulierende Hauptmetabolit für Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A oder durch Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A eine Interaktion zwischen Arzneimitteln zu verursachen.
• -In Studie B7461001 wurden bei 84.4% bzw. 67.1% der Patienten erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum als unerwünschte Wirkungen berichtet. Die Fälle von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie waren bei 67.8% bzw. 50.5% der Patienten leicht oder mittelschwer. Die Behandlung mit Loraltinib musste bei keinem Patienten aufgrund von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten lag sowohl bei Hypercholesterinämie als auch bei Hypertriglyzeridämie bei 15 Tagen. Die mediane Dauer von Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie betrug 381 bzw. 405 Tage.
• +In Studie B7461001 wurden bei 84.4% bzw. 67.1% der Patienten erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum als unerwünschte Wirkungen berichtet. Die Fälle von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie waren bei 67.8% bzw. 50.5% der Patienten leicht oder mittelschwer. Die Behandlung mit Lorlatinib musste bei keinem Patienten aufgrund von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten lag sowohl bei Hypercholesterinämie als auch bei Hypertriglyzeridämie bei 15 Tagen. Die mediane Dauer von Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie betrug 381 bzw. 405 Tage.
• -Nach mehrfacher Verabreichung der einmal täglichen Dosis stieg Lorlatinib Cmax dosisproportional an und AUCtau stieg über den Dosisbereich von 10 bis 200 mg einmal täglich etwas weniger als proportional an. Bei einer Lorlatinib-Dosis von 100 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Spitzenplasmakonzentration bei Krebspatienten 577 ng/ml und die AUC24 5'650 ng h/ml.
• +Nach mehrfacher Verabreichung der einmal täglichen Dosis stieg Lorlatinib Cmax dosisproportional an und AUCtau stieg über den Dosisbereich von 10 bis 200 mg einmal täglich etwas weniger als proportional an. Bei einer Lorlatinib-Dosis von 100 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Spitzenplasmakonzentration bei Krebspatienten 577 ng/ml und die AUC24 5'650 ng h/ml.
• -Im Urin wurde weniger als 1% der verabreichten Dosis als unverändertes Lorlatinib nachgewiesen. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin von >1.5×ULN oder einer geschätzten CLcr<60 ml/min ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter (n=103) oder mässiger (n=41) Nierenfunktionsstörung (CLcr≥30 ml/min) nicht klinisch relevant verändert war. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Informationen über die Anwendung von Lorlatinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr<30 ml/min) sind begrenzt (n=1).
• +Im Urin wurde weniger als 1% der verabreichten Dosis als unverändertes Lorlatinib nachgewiesen. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin von >1.5×ULN oder einer geschätzten CLcr<60 ml/min ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter (n=103) oder mässiger (n=41) Nierenfunktionsstörung (CLcr≥30 ml/min) nicht klinisch relevant verändert war. Auf Grundlage einer Studie zur Nierenfunktionsstörung werden für Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (von der absoluten eGFR basierend auf der «Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]»-Gleichung abgeleitete eGFR [in ml/min/1.73 m²] × gemessene Körperoberfläche/1.73 ≥30 ml/min) keine Dosisanpassungen empfohlen. In dieser Studie stieg Lorlatinib AUCinf bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (absolute eGFR <30 ml/min) um 41% an, im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute eGFR ≥90 ml/min). Eine reduzierte Dosis Lorlatinib wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen, z.B. eine Anfangsdosis von 75 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In Studien zur embryofetalen Toxizität wurden eine erhöhte Embryoletalität bei Ratten und Kaninchen und ein verringertes fetales Körpergewicht bei Ratten beobachtet. Zu den beobachteten fetalen morphologischen Anormalitäten bei Ratten und Kaninchen zählten verdrehte Extremitäten, überzählige Zehen, Gastrochisis, Fehlbildungen der Nieren, gewölbter Schädel, hoher gebogener Gaumen und Dilatation der Hirnkammern. Die Effekte wurden bei Expositionen beobachtet, die auf gleicher Höhe oder unterhalb der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg lagen, basierend auf der AUC.
• +In Studien zur embryofetalen Toxizität wurden eine erhöhte Embryoletalität bei Ratten und Kaninchen und ein verringertes fetales Körpergewicht bei Ratten beobachtet. Zu den beobachteten fetalen morphologischen Anomalien bei Ratten und Kaninchen zählten verdrehte Extremitäten, überzählige Zehen, Gastrochisis, Fehlbildungen der Nieren, gewölbter Schädel, hoher gebogener Gaumen und Dilatation der Hirnkammern. Die Effekte wurden bei Expositionen beobachtet, die auf gleicher Höhe oder unterhalb der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg lagen, basierend auf der AUC.
• -LLD V011
• +LLD V012