• -Wirkstoff
• +Wirkstoffe
• +Allgemein
• -Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression mit Trazimera behandelt werden.
• -Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Daten»).
• +Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit Trazimera behandelt werden.
• +Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosisreduktion
• +Dosisanpassung
• +Falls der Patient eine infusionsbedingte Reaktion (IRR) entwickelt, sollte die Geschwindigkeit der Infusion von Trazimera verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder unter 50% absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Trazimera ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -In klinischen Studien erhielten ältere Patienten keine reduzierten Dosen von Trastuzumab.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Anwendung und Sicherheit von Trastuzumab bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
• +In klinischen Studien erhielten Patienten ≥65 Jahren keine reduzierten Dosen von Trastuzumab.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Anwendung und Sicherheit von Trastuzumab bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• -Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Trazimera vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Trazimera dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Trazimera zu sehen ist.
• +Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Trazimera vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Trazimera dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Trazimera und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Trazimera und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik). Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Trazimera behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Trazimera oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Trazimera schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• +Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Trazimera behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Trazimera oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Trazimera schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• -Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
• +Fertilität
• +Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
• +Nachfolgend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen und unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die mit der Anwendung von intravenösem Trastuzumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden.
• +Die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die maximalen prozentualen Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurden.
• +
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (>10%), Infektion.
• -Häufig: Zystitis, Herpes Zoster, Influenza, Sinusitis, Hautinfektion, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Pharyngitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Zellulitis, Erysipel, Neutropenische Sepsis, Sepsis, Meningitis, Bronchitis.
• +Sehr häufig: Infektion (24%), Nasopharyngitis (17%).
• +Häufig: Zystitis, Herpes Zoster, Influenza, Pharyngitis, Hautinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Erysipel, Zellulitis, Harnwegsinfektion, Sepsis, Neutropenische Sepsis.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Meningitis, Bronchitis.
• -Sehr häufig: Anämie (>10%), Thrombozytopenie (>10%), febrile Neutropenie (>10%), Leukopenie.
• -Häufig: Neutropenie.
• +Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), *febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).
• -Nach der Zulassung wurden selten Fälle von schwerwiegender Immunthrombozytopenie mit Blutungen beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten können.
• +Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann.
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme (>10%), Gewichtsverlust (>10%), verringerter Appetit (>10%).
• -Häufig: Anorexie.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie.
• +Sehr häufig: Anorexie (46%), Gewichtsabnahme (23%), verringerter Appetit (20%), Gewichtszunahme (15%).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie, Tumorlyse Syndrom.
• -Sehr häufig: Insomnie (>10%).
• -Häufig: Angst, Depression, Denkstörungen.
• +Sehr häufig: Insomnie (11%).
• +Häufig: Depression, Angst, Denkstörungen.
• -Sehr häufig: Tremor (>10%), Schwindel (11%), Kopfschmerzen (21%), Parästhesie (>10%), Hypoästhesie (>10%), Dysgeusie (>10%).
• -Häufig: Störung des Geschmackempfindens, Hypertonie, periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Paresis, Ataxie, Gehirnödem, Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.
• +Sehr häufig: Parästhesie (50%), Kopfschmerzen (25%), Schwindel (21%), Dysgeusie (19%), Hypoästhesie (11%), $Tremor.
• +Häufig: Geschmacksbeeinträchtigung, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit, Ataxie.
• +Selten: Parese.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Gehirnödem, Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.
• -Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (>10%), Konjunktivitis (>10%)
• +Sehr häufig: Konjunktivitis (38%), Verstärkter Tränenfluss (21%).
• -Sehr häufig: Herzflattern (>10%), unregelmässiger Herzschlag (>10%), Ejektionsfraktion verkleinert.
• -Häufig: Kongestive Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Kardiomyopathie, Herzklopfen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Perikarderguss, Perikarditis, Bradykardie, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
• +Sehr häufig: Ejektionsfraktion verkleinert (11%), $Herzflattern, $unregelmässiger Herzschlag, $Herzklopfen.
• +Häufig: $Supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie.
• +Gelegentlich: Perikarderguss.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Kardiogener Schock, Perikarditis, Bradykardie, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
• -Sehr häufig: Lymphödem (>10%), Hitzewallungen (>10%).
• -Häufig: Hypotension, Hypertension, Vasodilatation.
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (17%), Lymphödem (11%).
• +Häufig: $Hypotension, $Hypertension, Vasodilatation.
• -Sehr häufig: Keuchen (>10%), Dyspnoe (14%), Husten (>10%), Rhinorrhoe (>10%), Epistaxis (>10%), oropharyngeale Schmerzen (>10%).
• +Sehr häufig: Epistaxis (18%), Rhinorrhoe (18%), Husten (16%), oropharyngeale Schmerzen (15%), Dyspnoe (14%), $Keuchen.
• -Häufigkeit nicht bekannt (Post Marketing Report): Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Hypoxie, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Cheyne-Stokes-Atmung.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.
• -Sehr häufig: Abdominale Schmerzen (16%), Diarrhoe (43%), Lippenschwellung (>10%), Übelkeit (67%), Erbrechen (50%), Dyspepsie (>10%), Stomatitis (>10%), Obstipation (>10%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (78%), Diarrhoe (50%), Erbrechen (50%), Stomatitis (40%), Obstipation (27%), abdominale Schmerzen (20%), Dyspepsie (14%), $Lippenschwellung.
• -Häufig: Hepatitis, Leberempfindlichkeit, Leberzellschädigung.
• +Häufig: Leberzellschädigung, Hepatitis, Leberempfindlichkeit.
• -Sehr häufig: Erythem (23%), Ausschlag (24%), geschwollenes Gesicht (>10%), Alopezie (>10%), palmoplantare Erythrodysästhesie (>10%), Nageltoxizität (>10%), Nagelstörungen.
• -Häufig: Akne, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie, Dermatitis.
• +Sehr häufig: Alopezie (94%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (26%), Ausschlag (24%), Erythem (23%), Nagelstörungen (17%), Nageltoxizität (11%), $Gesichtsödem.
• +Häufig: Akne, Dermatitis, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie.
• -Sehr häufig: Arthralgie (27%), Muskelverspannungen (>10%), Myalgie (27%).
• +Sehr häufig: Myalgie (35%), Arthralgie (28%), $Muskelverspannung.
• -Sehr häufig: Asthenie (45%), Thoraxschmerzen (11%), Schüttelfrost (15%), Fatigue (35%), Influenza-Symptome (12%), infusionsbedingte Reaktionen (40%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Peripheres Ödem (>10%), Schleimhautentzündung (>10%).
• -Häufig: Unwohlsein, Ödem.
• +Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).
• +Häufig: Ödem, Unwohlsein.
• +$ Bedeutet, dass es sich bei der gezeigten Inzidenz um eine Summe der Inzidenzen mehrerer Terme handelt. Prozentangaben zu einzelnen unerwünschten Wirkungen sind nicht verfügbar.
• -Im neoadjuvant-adjuvanten Setting sind bei 8.1% (24/296) der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (unabhängig von den Ausgangswerten der Antikörper gegen Trastuzumab). Bei 2 von 24 Trastuzumab-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.
• +In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (B022227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10.1% (30/296) der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper). Bei 2 von 30 Trastuzumab-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.
• -ATC-Code: L01XC03
• +ATC-Code
• +L01XC03
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Klinische Daten
• +Klinische Wirksamkeit
• +Absorption
• +Keine Angaben.
• +Distribution
• -Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin (µg/ml) Cmax (µg/ml) AUC (µg.Tag/ml)
• +Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin (µg/ml) Cmax (µg/ml) AUC (µg.Tag/ml)
• - AGC 274 23.1 (6.1-50.3) 132 (84.2-225) 1109 (588-1938)
• +AGC 274 23.1 (6.1-50.3) 132 (84.2-225) 1109 (588-1938)
• -Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin,ss (µg/ml) Cmax,ss (µg/ml) AUCss (µg.Tag/ml) Zeit bis Steady-State (Woche) Gesamt-CL-Bereich im Steady-State (l/Tag)
• +Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin,ss (µg/ml) Cmax,ss (µg/ml) AUCss (µg.Tag/ml) Zeit bis Steady-State (Woche) Gesamt-CL-Bereich im Steady-State (l/Tag)
• - AGC 274 32,9 (6.1-88.9) 131 (72.5-251) 1338 (557-2875) 9 0.189-0.337
• +AGC 274 32,9 (6.1-88.9) 131 (72.5-251) 1338 (557-2875) 9 0.189-0.337
• -Auswaschen von Trastuzumab
• -Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
• +Metabolismus
• +Keine Angaben.
• +Elimination
• +Auswaschen von Trastuzumab
• +Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Trazimera zu untersuchen.
• +
• -Glucoselösung (5%) darf nicht verwendet werden.
• +Glucoselösung (5%) darf nicht verwendet werden, da sie eine Proteinaggregation auslöst.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit Trazimerawird mit 20 ml des beigefügten bakteriostatischen Wassers für Injektionszwecke enthaltend 1.1% Benzylalkohol rekonstituiert. Daraus ergibt sich eine Lösung zur Mehrfachdosierung von 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6.0. Der Gebrauch anderer Lösungen für die Rekonstitution sollte vermieden werden.
• +Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit Trazimera wird mit 20 ml des beigefügten bakteriostatischen Wassers für Injektionszwecke enthaltend 1.1% Benzylalkohol rekonstituiert. Daraus ergibt sich eine Lösung zur Mehrfachdosierung von 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6.0. Der Gebrauch anderer Lösungen für die Rekonstitution sollte vermieden werden.
• -April 2019.
• -LLD V002
• +Dezember 2019.
• +LLD V003