• +Drogenmissbrauch
• +Pitolisant zeigte laut klinischen Daten kein oder ein geringes Missbrauchspotential (spezifische Studie zum Missbrauchspotenzial beim Menschen in Dosen von 36 mg bis 216 mg bei Erwachsenen und beobachtete missbrauchsbedingte Nebenwirkungen in Phase-3-Studien).
• -Antihistaminika (H1-Rezeptor-Antagonisten), die die Blut-Hirn-Schranke überwinden (z. B. Pheniraminmaleat, Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Promethazin, Mepyramin), können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen.
• +Antihistaminika (H1-Rezeptor-Antagonisten), die die Blut-Hirn-Schranke überwinden (z. B. Pheniraminmaleat, Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Promethazin, Mepyramin, Doxylamin), können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen.
• -In-vitro-Daten legen nahe, dass Pitolisant und seine Hauptmetabolite in therapeutischen Konzentrationen möglicherweise CYP3A4 und CYP2B6 und, basierend auf extrapolierten Daten, CYP2C, UGTs und P-gp induziert. Zum Ausmass dieser Wechselwirkung sind keine klinischen Daten vorhanden. Daher sollte die Kombination von Pitolisant mit CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Immunsuppressiva, Docetaxel, Kinase-Inhibitoren, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin) vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei anderen Substraten von CYP3A4, CYP2B6 (z. B. Efavirenz, Bupropion), CYP2C (z. B. Repaglinid, Phenytoin, Warfarin), P-gp (z. B. Dabigatran, Digoxin) und UGT (z. B. Morphin, Paracetamol, Irinotecan) ist Vorsicht und eine klinische Überwachung der jeweiligen Wirksamkeit geboten.
• +In-vitro-Daten legen nahe, dass Pitolisant und seine Hauptmetabolite in therapeutischen Konzentrationen möglicherweise CYP3A4 und CYP2B6 und, basierend auf extrapolierten Daten, CYP2C, UGTs und Pgp induziert. Zum Ausmass dieser Wechselwirkung sind keine klinischen Daten vorhanden. Daher sollte die Kombination von Pitolisant mit CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Immunsuppressiva, Docetaxel, Kinase-Inhibitoren, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin) vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei anderen Substraten von CYP3A4, CYP2B6 (z. B. Efavirenz, Bupropion), CYP2C (z. B. Repaglinid, Phenytoin, Warfarin), Pgp (z. B. Dabigatran, Digoxin) und UGT (z. B. Morphin, Paracetamol, Irinotecan) ist Vorsicht und eine klinische Überwachung der jeweiligen Wirksamkeit geboten.
• -Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Pitolisant in klinischen Studien gemeldet, in die mehr als 1094 Patienten mit Narkolepsie und mit anderen Indikationen aufgenommen wurden, und sind nachstehend als bevorzugte MedDRA-Bezeichnung nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet; die Häufigkeiten des Auftretens sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000); innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:
• +Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Pitolisant in klinischen Studien zu Narkolepsie und anderen Indikationen gemeldet, und sind nachstehend als bevorzugte MedDRA-Bezeichnung nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet; die Häufigkeiten des Auftretens sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000); innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:
• -Bei Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) handelt es sich um eine chronische Erkrankung. Die Wirksamkeit von Pitolisant bei einer Dosierung von bis zu 36 mg einmal täglich zur Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie wurde in zwei 8-wöchigen Hauptstudien, nämlich in den multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien Harmony I und Harmony CTP, nachgewiesen. In Harmony Ibis, einer Studie mit einem ähnlichen Design, war die Dosis auf 18 mg einmal täglich begrenzt. Bis heute liegen nur begrenzte Daten aus einer offenen Studie zur langfristigen Wirksamkeit von Wakix in diesem Anwendungsgebiet vor.
• +Bei Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) handelt es sich um eine chronische Erkrankung. Die Wirksamkeit von Pitolisant bei einer Dosierung von bis zu 36 mg einmal täglich zur Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie wurde in zwei 8-wöchigen Hauptstudien, nämlich in den multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien Harmony I und Harmony CTP, nachgewiesen. In Harmony Ibis, einer Studie mit einem ähnlichen Design, war die Dosis auf 18 mg einmal täglich begrenzt. Die Langzeitsicherheitsdaten von Pitolisant bei dieser Indikation sind in der offenen Langzeitstudie HARMONY III verfügbar.
• -Die Wirkung von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit wurde in diesem Kollektiv ausserdem anhand des ESS-Punktwerts beurteilt. In der Pitolisant-Gruppe verringerte sich der ESS-Punktwert im Vergleich zu Placebo signifikant zwischen Baseline und dem Behandlungsende, mit einer beobachteten mittleren Veränderung von -1,9 ± 4,3 und -5,4 ± 4,3 (Mittelwert ± Standardabweichung) bei Placebo bzw. Pitolisant (p <0,0001) (Abbildung 3). Die Wirkung auf die exzessive Tagesschläfrigkeit wurde durch die Ergebnisse im Multiplen Wachbleibetest (MWT) bestätigt. Das geometrische Mittel der Verhältnisse (MWTStudienende/MWTBaseline) betrug 1,8 (95%-KI 1,19; 2,71, p=0,005). Der MWT-Wert in der Pitolisant-Gruppe war um 80 % höher als in der Placebo-Gruppe.
• +Die Wirkung von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit wurde in diesem Kollektiv ausserdem anhand des ESS-Punktwerts beurteilt. In der Pitolisant-Gruppe verringerte sich der ESS-Punktwert im Vergleich zu Placebo signifikant zwischen Baseline und dem Behandlungsende, mit einer beobachteten mittleren Veränderung von -1,9 ± 4,3 und -5,4 ± 4,3 (Mittelwert ± Standardabweichung) bei Placebo bzw. Pitolisant (p <0,0001). Die Wirkung auf die exzessive Tagesschläfrigkeit wurde durch die Ergebnisse im Multiplen Wachbleibetest (MWT) bestätigt. Das geometrische Mittel der Verhältnisse (MWTStudienende/MWTBaseline) betrug 1,8 (95%-KI 1,19; 2,71, p=0,005). Der MWT-Wert in der Pitolisant-Gruppe war um 80 % höher als in der Placebo-Gruppe.
• +In der offenen Phase-III-Langzeitstudie (HARMONY III) wurde die Langzeitsicherheit von Pitolisant bei Patienten mit Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) über 12 Monate und mit einer Verlängerung von bis zu 5 Jahren untersucht. 102 narkoleptische Patienten mit oder ohne Kataplexie wurden in die 12-monatige Nachbeobachtungszeit eingeschlossen. 68 Patienten führten die ersten 12 Monate zu Ende. 45, 38, 34 und 14 Patienten führten die Nachbeobachtungszeiträume von 2, 3, 4 bzw. 5 Jahren zu Ende.
• +Die Höchstdosis, die während der Studie verabreicht wurde, betrug bei 85 % der Patienten 36 mg/Tag. Nach 12-monatiger Behandlung sind die Verbesserungen bei der exzessiven Tagesschläfrigkeit, die anhand des ESS-Punktwerts der verbleibenden Patienten ermittelt wurden, gleich hoch wie in den anderen Studien, die bei narkoleptischen Patienten durchgeführt wurden. Die Abnahme des mittleren ESS-Punktwerts (Standardabweichung) belief sich nach 1 Jahr auf -3,62 (4,63).
• +Nach 12-monatiger Behandlung mit Pitolisant hat sich die Häufigkeit von Symptomen wie Schlafattacken, Schlaflähmung, Kataplexie und Halluzinationen verbessert.
• +Es wurden keine grösseren Sicherheitsbedenken festgestellt. Die beobachteten Sicherheitsergebnisse waren ähnlich wie in früheren Studien, in denen Pitolisant mit 36 mg einmal täglich nur bis zu 3 Monate lang verabreicht wurde.
• +
• -Die Wirksamkeit von Pitolisant bis zu einer Dosis von 36 mg einmal täglich wurde für die Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie bei Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren im Rahmen einer 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie untersucht. Die Studie umfasste 110 Patienten (72 Patienten in der Pitolisant-Gruppe, 38 Patienten in der Placebo-Gruppe). Die Anfangsdosis betrug 4,5 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von 1 Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg wurde eine Höchstdosis von 18 mg beibehalten. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. 35 Patienten (31,8 %) waren 6 bis 11 Jahre alt und 75 Patienten (68,2 %) waren 12 bis unter 18 Jahre alt. Um die Wirksamkeit von Pitolisant bei übermässiger Schläfrigkeit während des Tages (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) und Kataplexie (Cateplexy, CTP) zu beurteilen, wurde der Gesamt-Punktwert auf der Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen, das als Veränderung vom Studienbeginn bis zum Ende des doppelblinden Zeitraums bewertet wurde. Der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] auf der UNS zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p = 0,0073. Sekundäre Endpunkte waren die Paediatric Daytime Sleepiness Scale (Skala zur Tagesschläfrigkeit bei Kindern und Jugendlichen, PDSS), der UNS-cataplexy (CTP) subscore und die wöchentliche Kataplexierate (Weekly Rate of Cataplexy, WRC). Der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] beim PDSS-Gesamt-Punktwert zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p = 0,0015. In der Untergruppe der Patienten mit Narkolepsie Typ 1, für die bei Aufnahme in die Studie kein Mindestmass an Kataplexie erforderlich war (n = 61 in der Pitolisant-Gruppe; n = 29 in der Placebo-Gruppe), betrug der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95% KI] des UNS-CTP-Subscores zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229, und das Ratenverhältnis zwischen der WRC in der Pitolisant-Gruppe und der WRC in der Placebo-Gruppe fiel, bereinigt um den Ausgangswert, zugunsten von Pitolisant aus (0,42 [95-%-KI: 0,18; 1,01], p = 0,0540).
• +Die Wirksamkeit von Pitolisant bis zu einer Dosis von 36 mg einmal täglich wurde für die Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie bei Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren im Rahmen einer 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie untersucht. Die Studie umfasste 110 Patienten (72 Patienten in der Pitolisant-Gruppe, 38 Patienten in der Placebo-Gruppe). Die Anfangsdosis betrug 4,5 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von 1 Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg wurde eine Höchstdosis von 18 mg beibehalten. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. 35 Patienten (31,8 %) waren 6 bis 11 Jahre alt und 75 Patienten (68,2 %) waren 12 bis unter 18 Jahre alt. Um die Wirksamkeit von Pitolisant bei übermässiger Schläfrigkeit während des Tages (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) und Kataplexie (Cateplexy, CTP) zu beurteilen, wurde der Gesamt-Punktwert auf der Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen, das als Veränderung vom Studienbeginn bis zum Ende des doppelblinden Zeitraums bewertet wurde. Der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] auf der UNS zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p = 0,0073. Sekundäre Endpunkte waren die Paediatric Daytime Sleepiness Scale (Skala zur Tagesschläfrigkeit bei Kindern und Jugendlichen, PDSS), der UNScataplexy (CTP) subscore und die wöchentliche Kataplexierate (Weekly Rate of Cataplexy, WRC). Der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] beim PDSS-Gesamt-Punktwert zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p = 0,0015. In der Untergruppe der Patienten mit Narkolepsie Typ 1, für die bei Aufnahme in die Studie kein Mindestmass an Kataplexie erforderlich war (n = 61 in der Pitolisant-Gruppe; n = 29 in der Placebo-Gruppe), betrug der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95% KI] des UNS-CTP-Subscores zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229, und das Ratenverhältnis zwischen der WRC in der Pitolisant-Gruppe und der WRC in der Placebo-Gruppe fiel, bereinigt um den Ausgangswert, zugunsten von Pitolisant aus (0,42 [95-%-KI: 0,18; 1,01], p = 0,0540).
• -Pitolisant induziert CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6 in vitro. Es sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4 und CYP2B6 sowie, basierend auf extrapolierten Daten, Substraten von UGTs, CYP2C und P-gp zu erwarten (siehe «Interaktionen»).
• +Pitolisant induziert CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6 in vitro. Es sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4 und CYP2B6 sowie, basierend auf extrapolierten Daten, Substraten von UGTs, CYP2C und Pgp zu erwarten (siehe «Interaktionen»).
• -Oktober 2023
• +Mai 2024