• +Multiple Sklerose
• +Colitis ulcerosa
• +Zeposia ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU) indiziert, die entweder auf konventionelle Therapien oder die Behandlung mit einem Biologikum ungenügend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen oder die Therapie nicht tolerierten.
• -Von Tag 1 bis Tag 7 ist das anfängliche Dosistitrationsschema von Zeposia erforderlich, welches Tabelle 1 entnommen werden kann. Nach der 7-tägigen Dosistitration beträgt die Erhaltungsdosis 0,92 mg oral einmal täglich und wird ab Tag 8 eingenommen. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Von Tag 1 bis Tag 7 ist das anfängliche Dosistitrationsschema von Zeposia erforderlich, welches Tabelle 1 entnommen werden kann. Nach der 7-tägigen Dosistitration beträgt die Zieldosis 0,92 mg oral einmal täglich und wird ab Tag 8 eingenommen. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tag 1 - 4 0,23 mg einmal täglich
• -Tag 5 - 7 0,46 mg einmal täglich
• +Tag 1 – 4 0,23 mg einmal täglich
• +Tag 5 – 7 0,46 mg einmal täglich
• -Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate oder nach dem Absetzen der vorherigen MS-Therapie durchgeführten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate oder nach dem Absetzen der vorherigen MS- oder CU-Therapien angefertigten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Um zu prüfen ob etwaige Vorerkrankungen der Reizleitung des Herzens vorliegen, soll ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Um zu prüfen, ob etwaige Vorerkrankungen der Reizleitung des Herzens vorliegen, soll ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt und gegebenenfalls eine kardiologische Stellungnahme eingeholt werden. Dies gilt auch für Patienten mit anderen kardialen Vorerkrankungen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Untersuchung der Lungenfunktion
• +CU-Patienten mit schweren Lungenerkrankungen wurden nicht untersucht. Zeposia sollte bei CU-Patienten mit schwerer Lungenerkrankung, Lungenfibrose oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schweren Lungenerkrankungen (Lungenfibrose oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung) sollte vor Einleitung der Therapie mit Zeposia eine Untersuchung der Lungenfunktion (z.B. Spirometrie) erfolgen siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder einer Netzhauterkrankung in der Vorgeschichte soll eine augenärztliche Untersuchung durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder einer Netzhauterkrankung in der Vorgeschichte soll eine augenärztliche Untersuchung des Augenhintergrunds einschliesslich der Makula durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Empfehlungen zur Umstellung der Patienten, die von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen und von anderen immunsupressiven oder immunmodulierenden Therapien auf Zeposia wechseln, finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulierenden Therapien».
• +Empfehlungen zur Umstellung der Patienten, die von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen und von anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien auf Zeposia wechseln oder diese bis vor kurzem eingenommen haben, finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulierenden Therapien».
• -Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen.
• +Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen. Darüber hinaus wird dazu geraten, die aktuellen lokalen Impfrichtlinien zur Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus zu berücksichtigen.
• -Die Datenlage zu Patienten mit RRMS >55 Jahre ist limitiert.
• +Für RRMS-Patienten im Alter von über 55 Jahren und für CU Patienten im Alter von über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Basierend auf einer Populations-PK-Analyse ist bei Patienten über 55 Jahren keine Dosisanpassung erforderlich. Bei RRMS-Patienten über 55 Jahren und bei CU-Patienten über 65 Jahren ist Vorsicht geboten, da zu dieser Population nur eingeschränkt Daten vorliegen und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen, wie insbesondere Herpes zoster Infektionen, besteht, insbesondere bei langfristiger Behandlung (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -·Eine Behandlung darf nicht bei Patienten begonnen werden, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz Klasse III/IV hatten.
• -·Ferner darf eine Behandlung nicht begonnen werden bei Patienten mit anamnestisch bekanntem oder aktuell vorliegendem atrioventrikulärem (AV) Block zweiten Grades (Typ II) oder AV-Block dritten Grades oder Sinusknoten-Syndrom, sofern der Patient keinen funktionstüchtigen Herzschrittmacher hat.
• -·Auch bei Patienten mit schwerer unbehandelter Schlafapnoe darf keine Behandlung begonnen werden.
• -·Immundefizienter Zustand. (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschliesslich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder immungeschwächt sind. (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Schwere aktive Infektionen oder aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Eine Behandlung darf nicht bei Patienten begonnen werden, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz Klasse III/IV hatten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Ferner darf eine Behandlung nicht begonnen werden bei Patienten mit anamnestisch bekanntem oder aktuell vorliegendem atrioventrikulärem (AV) Block zweiten Grades (Typ II) oder AV-Block dritten Grades, sinuatrialem Block oder Sinusknoten-Syndrom, sofern der Patient keinen funktionstüchtigen Herzschrittmacher hat (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Bei Patienten mit schwerer unbehandelter Schlafapnoe darf keine Behandlung begonnen werden.
• +·Immundefizienter Zustand (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschliesslich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder immungeschwächt sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Schwere aktive Infektionen oder aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Vor Einleitung der Zeposia-Therapie ist bei allen Patienten ein EKG durchzuführen, um etwaige Vorerkrankungen des Herzens festzustellen. Bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen wird eine Überwachung der Erstgabe empfohlen (siehe unten).
• -Zu Beginn der Zeposia-Therapie kann es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz (HF) kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») daher ist das initiale Dosistitrationsschema zum Erreichen der Erhaltungsdosis (0,92 mg) an Tag 8 zu befolgen (siehe «Dosierung und Anwendung»). In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS betrug die grösste durchschnittliche Abnahme der HF gegenüber Baseline nach der Anfangsdosis von 0,23 mg Zeposia 1,2 Schläge pro Minute (SpM); sie begann in Stunde 4, mit der höchsten Reduktion in Stunde 5 von Tag 1 und kehrte in Stunde 6 wieder in die Nähe des Ausgangswertes zurück.
• -Es wurden keine Herzfrequenzen unter 40 SpM festgestellt. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu grösseren Abnahmen der Herzfrequenz führen.
• +Vor Einleitung der Zeposia-Therapie ist bei allen Patienten ein EKG durchzuführen, um etwaige Vorerkrankungen des Herzens festzustellen. Bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen wird eine Überwachung bei der Erstgabe empfohlen (siehe unten).
• +Zu Beginn der Zeposia-Therapie kann es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz (HF) kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), daher ist das initiale Dosistitrationsschema zum Erreichen der Zieldosis (0,92 mg) an Tag 8 zu befolgen (siehe Rubrik «Dosierung und Anwendung»). Die grösste durchschnittliche Abnahme der HF gegenüber dem Ausgangswert betrug nach der Anfangsdosis von 0,23 mg Zeposia 1,2 Schläge pro Minute (SpM) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»); sie begann in Stunde 4, mit der höchsten Reduktion in Stunde 5 von Tag 1 und kehrte in Stunde 6 wieder in die Nähe des Ausgangswertes zurück.
• +Es wurden keine Herzfrequenzen unter 40 Schläge pro Minute festgestellt. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu grösseren Abnahmen der Herzfrequenz führen.
• -Aufgrund des Risikos für eine vorübergehende HF-Abnahme bei Therapiebeginn mit Zeposia wird bei Patienten mit einer Ruhe-HF von <55 SpM, AV-Block 2. Grades [Mobitz Typ I] oder einer Vorgeschichte mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz nach der Erstgabe eine 6-stündige Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Patienten sollten mittels stündlicher Puls- und Blutdruckmessungen während dieses 6-Stunden-Zeitraums überwacht werden. Die Durchführung eines EKG vor und nach Ablauf dieses 6-Stunden-Zeitraums wird empfohlen.
• -Eine zusätzliche Überwachung nach diesen 6 Stunden wird bei Patienten mit den folgenden Merkmalen empfohlen:
• -·Herzfrequenz unter 45 SpM;
• -·Herzfrequenz auf dem niedrigsten Wert nach Gabe der Dosis, was darauf hindeutet, dass die maximale HF-Abnahme möglicherweise noch nicht eingetreten ist;
• +Aufgrund des Risikos für eine vorübergehende Abnahme der Herzfrequenz bei Therapiebeginn mit Zeposia wird bei Patienten mit einer Ruhe-Herzfrequenz von <55 SpM, AV-Block 2. Grades [Mobitz Typ I] oder einer Vorgeschichte mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz nach der Erstgabe eine 6-stündige Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sollten mittels stündlicher Puls- und Blutdruckmessungen, während dieses 6-Stunden-Zeitraums überwacht werden. Die Durchführung eines EKG vor und nach Ablauf dieses 6-Stunden-Zeitraums wird empfohlen.
• +Eine zusätzliche Überwachung wird bei Patienten empfohlen, bei denen 6 Stunden nach Gabe der Dosis folgende Merkmale beobachtet werden:
• +·Herzfrequenz ist unter 45 SpM;
• +·Herzfrequenz ist auf dem niedrigsten Wert nach Gabe der Dosis, was darauf hindeutet, dass die maximale HF-Abnahme möglicherweise noch nicht eingetreten ist;
• +Zeposia wurde nicht an Patienten untersucht, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz Klasse III/IV hatten (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms der CU wurden keine Patienten mit spezifischen kardialen Überleitungsanomalien (signifikante QT-Verlängerung (>450 msec bei Männern und >470 msec bei Frauen)), bestehenden Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung oder Herzerkrankungen ohne kardiologische Beratung untersucht.
• +
• -·Vorgeschichte mit Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, nicht eingestellter Hypertonie oder schwerer unbehandelter Schlafapnoe, Vorgeschichte mit rezidivierender Synkope oder symptomatischer Bradykardie;
• +·Vorgeschichte mit Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, nicht eingestellter Hypertonie, Vorgeschichte mit rezidivierender Synkope oder symptomatischer Bradykardie;
• +Auswirkungen auf den Blutdruck
• +In kontrollierten klinischen Studien zu MS und CU wurde Hypertonie häufiger bei Patienten berichtet, die mit Ozanimod behandelt wurden als bei Patienten, die mit IFN β-1a i.m. (MS) oder Placebo (CU) behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Auch bei MS und CU-Patienten, die einen SSRI oder SNRI und gleichzeitig Ozanimod erhielten, kam es häufiger zu einer Hypertonie (siehe Rubrik «Interaktionen») («In-vitro-Studien»). Der Blutdruck sollte, während der Ozanimod-Therapie regelmässig kontrolliert und bei Bedarf eine antihypertensive Therapie eingeleitet werden.
• -Bei Patienten, die mit Zeposia behandelt werden, kann es zu Anstiegen der Aminotransferasen kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor dem Beginn der Zeposia-Therapie sind Leberfunktionstests (Transaminase- und Bilirubinwerte) durchzuführen, sofern keine aktuellen Ergebnisse (d h. aus den letzten 6 Monaten) vorliegen.
• -Bei klinischer Symptomfreiheit sollen Lebertransaminasen- und Bilirubinwerte in Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 während der Therapie und danach periodisch kontrolliert werden.
• -Bei einer Erhöhung der Leberparameter auf mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes (ULN, Upper Limit of Normal) sollten die Kontrollen engmaschiger erfolgen, Falls sich eine Erhöhung auf mehr als dem 5-Fachen des ULN bestätigt, sollte die Behandlung mit Zeposia unterbrochen und nur im Fall normalisierter Leberparameter erneut aufgenommen werden.
• +Bei Patienten, die mit Zeposia behandelt werden, kann es zu einem Ansteigen der Aminotransferasenwerte kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vor dem Beginn der Zeposia-Therapie sind Leberfunktionstests (Transaminase- und Bilirubinwerte) durchzuführen, sofern keine aktuellen Ergebnisse (d.h. aus den letzten 6 Monaten) vorliegen.
• +Bei klinischer Symptomfreiheit sollen Lebertransaminasen- und Bilirubinwerte in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 während der Therapie und danach periodisch kontrolliert werden.
• +Bei einer Erhöhung der Leberparameter auf mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes (ULN, Upper Limit of Normal) sollten die Kontrollen engmaschiger erfolgen. Falls sich eine Erhöhung auf mehr als das 5-Fache des ULN bestätigt, sollte die Behandlung mit Zeposia unterbrochen und nur im Fall einer Normalisierung der Leberparameter erneut aufgenommen werden.
• -Zeposia wurde nicht in Patienten mit schweren vorbestehenden Leberschädigungen (Child-Pugh Klasse C) untersucht und darf in diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS traten bei 1,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 1,3% der Patienten unter Interferon (IFN) beta-1a ALT-Anstiege auf das 5-Fache des ULN auf. Anstiege auf das 3-Fache des ULN traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten unter IFN beta-1a auf. Die mediane Zeitdauer bis zum Anstieg der Werte auf das 3-Fache des ULN betrug 6 Monate. Bei den meisten Patienten (79%) sanken die Werte bei Fortsetzung der Zeposia-Therapie innerhalb von 2-4 Wochen auf unter das 3-Fache des ULN.
• -In klinischen Studien wurde Zeposia abgesetzt, wenn ein bestätigter Anstieg der Werte auf mehr als das 5-Fache des ULN vorlag. Insgesamt betrug die Abbruchrate wegen erhöhter Leberenzyme 1,1% bei Patienten unter Zeposia 0,92 mg und 0,8% bei Patienten unter IFN beta-1a. In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurden keine Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Leberschäden gemeldet.
• +Zeposia wurde nicht bei Patienten mit schweren vorbestehenden Leberschädigungen (Child-Pugh Klasse C) und bei CU-Patienten mit einer Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das 2-Fache und/oder des direkten Bilirubins auf mehr als das 1.5-Fache des oberen Grenzwertes untersucht. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen darf Ozanimod nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Zeposia hat eine immunsuppressive Wirkung, die Patienten für ein Infektionsrisiko, einschliesslich opportunistischer Infektionen, prädisponiert und das Risiko der Entwicklung von Malignomen erhöhen kann. Ärzte sollten Patienten sorgfältig überwachen, insbesondere Patienten mit gleichzeitig bestehenden Erkrankungen oder bekannten Faktoren, wie z.B. einer früheren immunsuppressiven Therapie. Bei Verdacht auf dieses Risiko sollte der Arzt von Fall zu Fall den Abbruch der Behandlung in Erwägung ziehen.
• +Zeposia hat eine immunsuppressive Wirkung, die Patienten für ein Infektionsrisiko einschliesslich opportunistischer Infektionen prädisponiert und das Risiko der Entwicklung von Malignomen erhöhen kann. Ärzte sollten Patienten sorgfältig während und bis zu drei Monate nach Beendigung der Therapie mit Ozanimod überwachen, insbesondere Patienten mit gleichzeitig bestehenden Erkrankungen oder bekannten Faktoren, wie z.B. einer früheren immunsuppressiven Therapie (siehe Rubrik «Infektionen», «Vor- und Begleitbehandlung mit antineoplastischen, nicht-kortikosteroidalen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien» und «Interaktionen»). Bei Verdacht auf dieses Risiko sollte der Arzt von Fall zu Fall den Abbruch der Behandlung in Erwägung ziehen. Zum Einfluss von Ozanimod auf das bei CU erhöhte Risiko für ein kolorektales Karzinom (CRC) liegen bislang keine ausreichenden Daten vor.
• -Zeposia führt aufgrund einer reversiblen Retention von Lymphozyten in lymphatischen Geweben zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf durchschnittlich 45% der Ausgangswerte. Zeposia kann daher die Infektionsanfälligkeit erhöhen.
• -Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. in den letzten 6 Monaten oder nach dem Absetzen der vorherigen MS-Therapie erstellten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen, bevor die Zeposia-Therapie begonnen wird.
• +Zeposia führt aufgrund einer reversiblen Retention von Lymphozyten in lymphatischen Geweben zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf durchschnittlich etwa 45% der Ausgangswerte. Zeposia kann daher die Infektionsanfälligkeit erhöhen. Zeposia erhöht das Risiko von viralen Atemwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen und Herpesinfektionen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. in den letzten 6 Monaten oder nach Absetzen der vorherigen MS oder CU Therapie erstellten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen, bevor die Zeposia-Therapie begonnen wird.
• -In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Gesamtinfektionsrate unter Zeposia (35%) ähnlich wie unter IFN beta-1a. Zeposia erhöhte das Risiko von Virusinfektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Herpes zoster (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Gesamtrate von schwerwiegenden Infektionen unter Zeposia (1%) ähnlich wie unter IFN beta-1a (0,8%).
• -Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei 30 Tagen, und etwa 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei etwa 30 Tagen. Etwa 80% bis 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei Verdacht auf progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) oder schwerwiegende opportunistische Infektionen sollte die Behandlung mit Zeposia solange ausgesetzt werden, bis diese Erkrankungen ausgeschlossen werden können.
• -Im Entwicklungsprogramm von Zeposia wurden Fälle von Herpesvirusinfektion gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) und ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizellen-Zoster-Virus (VZV) sollten auf Antikörper gegen das VZV getestet werden, bevor mit der Einleitung von Zeposia begonnen wird (siehe Unterabschnitt «Impfungen»).
• -Vor- und Begleitbehandlung mit antineoplastischen, immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien
• -In klinischen Studien durften Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, keine antineoplastischen oder immunsuppressiven Begleittherapien ohne Kortikosteroide und keine immunmodulierenden Begleittherapien erhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit einer derartigen Therapie würde das Risiko einer Immunsuppression vermutlich erhöhen.
• -Bei der Umstellung von immunsuppressiven Medikationen auf Zeposia sind die Wirkungsdauer sowie die Wirkmechanismen dieser Behandlungen zu berücksichtigen, um unbeabsichtigte additive immunsupprimierende Wirkungen zu vermeiden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
• -Die Verwendung immunsuppressiver Arzneimittel, welche die Lymphozyten dezimieren, und von Inhibitoren des Lymphozytentransports wurden zu jedem Zeitpunkt vor dem Eintritt eines Patienten in die klinische Studie ausgeschlossen, und folglich liegen keine klinischen Daten vor.
• +Bei Verdacht auf progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) oder schwerwiegende opportunistische Infektionen sollte die Behandlung mit Zeposia so lange ausgesetzt werden, bis diese Erkrankungen ausgeschlossen werden können.
• +Im Entwicklungsprogramm von Zeposia wurden Fälle von Herpesvirusinfektion gemeldet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In diesem Entwicklungsprogramm wurden Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) und ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizellen-Zoster-Virus (VZV) auf Antikörper gegen das VZV getestet und geimpft, bevor mit der Einleitung von Zeposia begonnen wurde (siehe Unterabschnitt «Impfungen»).
• +Vor- und Begleitbehandlung mit antineoplastischen, nicht-kortikosteroidalen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien
• +In klinischen MS- und CU-Studien durften Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, keine antineoplastischen oder immunsuppressiven Begleittherapien mit Ausnahme von Kortikosteroiden und keine immunmodulierenden Begleittherapien erhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit einer derartigen Therapie würde das Risiko einer Immunsuppression vermutlich erhöhen und sollte vermieden werden. In klinischen CU-Studien war die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden erlaubt und schien die Sicherheit oder Wirksamkeit von Ozanimod nicht zu beeinflussen.
• +Bei der Umstellung von immunsuppressiven Medikationen auf Zeposia sind die Wirkungsdauer sowie die Wirkmechanismen dieser Behandlungen zu berücksichtigen, um unbeabsichtigte additive immunsupprimierende Wirkungen zu vermeiden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit» und «Interaktionen»).
• +In kontrollierten klinischen Studien mit Zeposia waren Patienten ausgeschlossen, die zuvor mit Alemtuzumab oder anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren, die die Lymphozytenzahlen dezimieren oder den Lymphozytentransport inhibieren (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung», «Infektionen»).
• -Die PML ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufen wird, das typischerweise bei immungeschwächten Patienten auftritt und zum Tod oder zu schwerer Behinderung führen kann.
• -Eine in PML mündende JCV-Infektion wurde bei Patienten beobachtet, die mit MS-Therapien behandelt wurden, und war mit einigen Risikofaktoren verbunden (wie z.B. Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva oder Patienten mit stark geschwächtem Immunsystem).
• -Die typischen mit PML assoziierten Symptome sind vielfältig, entwickeln sich über Tage bis Wochen und umfassen eine fortschreitende Schwäche einer Körperhälfte oder eine Schwerfälligkeit der Gliedmassen, Sehstörungen sowie Denk-, Gedächtnis- und Orientierungsstörungen, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen.
• -Die Ärzte sollten auf klinische Symptome oder MRT-Befunde achten, die auf eine PML hindeuten können. Entsprechende MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder Symptome vorliegen. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Zeposia ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.
• -Bei bestätigter PML sollte die Behandlung mit Zeposia abgesetzt werden.
• +Die PML ist eine lebensbedrohliche opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufen wird, die typischerweise bei immungeschwächten Patienten auftritt und die zum Tod oder zu schwerer Behinderung führen kann.
• +PML infolge einer JCV-Infektion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit S1P-Rezeptormodulatoren einschliesslich Zeposia und anderen MS und CU Therapien beobachtet.
• +Bekannte Risikofaktoren für eine PML infolge einer JCV-Infektion sind z.B. eine lange andauernde immunsuppressive Therapie, eine Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva oder ein stark geschwächtes Immunsystem. Diese Risikofaktoren müssen aber nicht zwingend vorliegen, um an einer PML zu erkranken.
• +Die typischen mit PML assoziierten Symptome sind vielfältig, entwickeln sich über Tage bis Wochen und umfassen eine fortschreitende Schwäche einer Körperhälfte oder eine Schwerfälligkeit der Gliedmassen, Sehstörungen sowie v.a. auch neuropsychologische/kognitive Defizite, wie Denk-, Gedächtnis- und Orientierungsstörungen, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen. Bei Patienten mit bekannter Multipler Sklerose und neu aufgetretenen neurologischen Symptomen, die sich unter einer entsprechenden Therapie nicht in einem zu erwartenden zeitlichen Rahmen bessern, sollte zeitnah eine differentialdiagnostische Abklärung hinsichtlich einer möglichen PML erfolgen.
• +Die Ärzte sollten daher auf klinische Symptome oder MRT-Befunde achten, die auf eine PML hindeuten können. Entsprechende MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder Symptome vorliegen. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Zeposia ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.
• +Bei bestätigter PML sollte die Behandlung mit Zeposia dauerhaft beendet werden. Patienten sollten vor Beginn einer Therapie mit Zeposia über das Risiko einer PML informiert werden.
• -Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen.
• +Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen.
• -Die Hälfte der in den kontrollierten Phase-3-Studien mit Ozanimod berichteten Neoplasien bestand aus Nicht-Melanom Hautneoplasien. Am häufigsten traten Basalzellkarzinome auf mit ähnlichen Inzidenzraten in den kombinierten Ozanimod- (0,2%, 3 Patienten) und IFN β-1a-Gruppen (0,1%, 1 Patient.
• -Da es ein potenzielles Risiko für maligne Hautveränderungen gibt, sollten Patienten, die mit Ozanimod behandelt werden, ungeschützte Exposition gegenüber Sonnenstrahlung meiden. Diese Patienten sollten nicht eine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
• +Die Hälfte der in den kontrollierten MS-Phase-3-Studien und in kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien mit Ozanimod berichteten Neoplasien bestand aus Nicht-Melanom Hautneoplasien (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Da es ein potenzielles Risiko für maligne Hautveränderungen gibt, sollten Patienten, die mit Ozanimod behandelt werden, ungeschützte Exposition gegenüber Sonnenstrahlung meiden. Diese Patienten dürfen keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA- Photochemotherapie erhalten.
• -Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen wurde unter Zeposia ein Makulaödem beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit einer Vorgeschichte von Uveitis, Diabetes mellitus oder zugrunde liegenden/gleichzeitig bestehenden Netzhauterkrankungen haben ein erhöhtes Risiko ein Makulaödem zu entwickeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder einer Vorgeschichte von Netzhauterkrankungen vor der Einleitung einer Therapie mit Zeposia eine augenärztliche Untersuchung durchzuführen, und während der Behandlung Kontrolluntersuchungen durchzuführen.
• -Patienten, die sich mit den Sehsymptomen eines Makulaödems vorstellen, müssen augenärztlich untersucht werden, und wenn sich der Verdacht bestätigt, muss die Behandlung mit Zeposia abgesetzt werden.
• -Die Entscheidung ob die Behandlung mit Zeposia nach Abklingen der Symptome wieder aufgenommen werden soll, muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.
• +Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen wurde unter Zeposia ein Makulaödem beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten mit einer Vorgeschichte von Uveitis, Diabetes mellitus oder zugrunde liegenden/gleichzeitig bestehenden Netzhauterkrankungen haben ein erhöhtes Risiko, ein Makulaödem zu entwickeln (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder einer Vorgeschichte von Netzhauterkrankungen vor der Einleitung einer Therapie mit Zeposia eine augenärztliche Untersuchung des Fundus und der Makula durchzuführen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Vor Einleitung der Therapie»). Während der Behandlung mit Zeposia werden bei Patienten mit erhöhtem Risiko regelmässige augenärztliche Untersuchungen empfohlen. Eine solche Untersuchung ist auch angezeigt, wenn sich die Sehkraft während der Einnahme verändert.
• +Wenn sich ein Makulaödem bestätigt, muss die Behandlung mit Zeposia abgesetzt werden.
• +Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Zeposia nach Abklingen der Symptome wieder aufgenommen werden soll, muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen. Zeposia wurde nicht bei Patienten mit einem bekannten Makulaödem in der Vorgeschichte untersucht.
• -Das PRES ist ein Syndrom, das durch plötzliches Auftreten von schwerem Kopfschmerz, Verwirrtheit, Krampfanfällen und Sehstörungen/-verlust gekennzeichnet ist. Die Symptome eines PRES sind normalerweise reversibel, können aber in einen ischämischen Schlaganfall oder in eine Hirnblutung münden.
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Zeposia wurde über einen Fall von PRES bei einem Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom berichtet.
• -Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf ein PRES muss die Behandlung mit Zeposia beendet werden.
• -Auswirkungen auf den Blutdruck
• -In klinischen Studien zu MS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten berichtet, die mit Ozanimod behandelt wurden, als bei Patienten, die mit IFN β-1a i.m. behandelt wurden, und bei Patienten, die gleichzeitig Ozanimod und SSRI oder SNRI erhielten (siehe «Interaktionen», «In-vitro-Studien»). Der Blutdruck sollte während der Ozanimod-Therapie regelmässig kontrolliert werden.
• -Absetzen der Therapie mit Zeposia
• -Nach Absetzen eines anderen S1P-Rezeptormodulators wurde in seltenen Fällen über eine schwerwiegende Verschlechterung der MS, einschliesslich der Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound), berichtet. Die Möglichkeit einer schwerwiegenden Verschlechterung der Erkrankung nach dem Absetzen von Zeposia ist zu berücksichtigen. Die Patienten sollten auf relevante Anzeichen einer möglichen schwerwiegenden Verschlechterung oder auf eine überschiessende Rückkehr von Krankheitsaktivität nach dem Absetzen von Zeposia beobachtet werden, und bei Bedarf sollte eine geeignete Behandlung durchgeführt werden.
• +Das PRES ist ein Syndrom, das durch plötzliches Auftreten von schwerem Kopfschmerz, Verwirrtheit, kognitiven Defiziten, Verhaltensauffälligkeiten, neurologischen Symptomen, die auf eine kortikale Dysfunktion hindeuten, Krampfanfällen und Sehstörungen/-verlust gekennzeichnet ist. Die Symptome eines PRES sind normalerweise reversibel, können aber in einen ischämischen Schlaganfall oder in eine Hirnblutung münden.
• +In kontrollierten klinischen MS-Studien mit Zeposia wurde über einen Fall von PRES bei einem MS-Patienten im Rahmen eines akuten Guillain-Barré-Syndroms berichtet.
• +Sollte es unter der Behandlung mit Zeposia zu den zuvor genannten Symptomen kommen, solllte umgehend eine umfassende körperliche und neurologische Untersuchung und ggf. eine zerebrale Magnetresonanztomografie (MRT) erfolgen.
• +Eine verzögerte Diagnose und Behandlung können zu chronischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf ein PRES muss die Behandlung mit Zeposia beendet werden.
• +Respiratorisches System
• +Ozanimod sollte bei Patienten mit schweren Atemwegserkrankungen (Lungenfibrose und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung) mit Vorsicht angewendet werden. Vor Beginn und während der Therapie sollte die Lungenfunktion bei Patienten mit schweren Atemwegserkrankungen regelmässig durch geeignete Methoden (z.B. Spirometrie) überprüft werden.
• +Rückkehr der MS-Krankheitsaktivität (Rückfall) nach Absetzen von Zeposia
• +Nach Absetzen eines anderen S1P-Rezeptormodulators bei MS wurde in seltenen Fällen über eine schwerwiegende Verschlechterung der MS, einschliesslich der Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound), berichtet. Die Möglichkeit einer schwerwiegenden Verschlechterung der Erkrankung nach dem Absetzen von Zeposia ist zu berücksichtigen. Die Patienten sollten auf relevante Anzeichen einer möglichen schwerwiegenden Verschlechterung oder auf eine überschiessende Rückkehr der Krankheitsaktivität nach dem Absetzen von Zeposia beobachtet werden, und bei Bedarf sollte eine geeignete Behandlung durchgeführt werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Gebärfähige Frauen sollten während und bis 3 Monate nach Beendigung der Therapie mit Ozanimod wirksam verhüten (siehe Rubrik «Schwangerschaft und Stillzeit»).
• +
• -Die gemeinsame Gabe von Ozanimod mit Inhibitoren von BCRP, MAO Inhibitoren sowie Induktoren von CYP2C8 (z.B. Rifampicin) wird nicht empfohlen (Siehe «Interaktionen»).
• +Die gemeinsame Gabe von Ozanimod mit MAO-Inhibitoren sowie Induktoren von CYP2C8 (z.B. Rifampicin) wird nicht empfohlen (Siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Der BCRP-Inhibitor Cyclosporin hatte keine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ozanimod und verdoppelte die Bioverfügbarkeit der aktiven Neben-Metaboliten RP101988 und RP101075 (dem direkten Vorläufer des aktiven Hauptmetaboliten CC112273). Die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren kann auch die Bioverfügbarkeit von CC112273 und CC1084037 erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren (z.B. Cyclosporin, Eltrombopag) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ozanimod und Cyclosporin, einem starken BCRP-Inhibitor, hatte keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ozanimod und seiner wichtigsten aktiven Metaboliten (CC112273 und CC1084037).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil (einem starken CYP2C8-Inhibitor) in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,46 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und erhöhte die Bioverfügbarkeit (AUC) der aktiven Metaboliten CC112273 und CC1084037 um etwa 47% bzw. 69%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ozanimod mit starken CYP2C8-Inhibitoren ist eine Überwachung der Patienten erforderlich, da ein grösseres Risiko für unerwünschte Wirkungen bestehen kann.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil (einem starken CYP2C8-Inhibitor) in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,46 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und erhöhte die Bioverfügbarkeit (AUC) der aktiven Metaboliten CC112273 und CC1084037 um etwa 47% bzw. 69%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ozanimod mit starken CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Clopidogrel) ist eine Überwachung der Patienten erforderlich, da ein grösseres Risiko für unerwünschte Wirkungen bestehen kann.
• -In-vitro-Daten zeigen, dass Ozanimod möglicherweise ein Substrat von P-gp ist, aber der potente P-gp-Inhibitor Itraconazol hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Ozanimod-Exposition. In vitro ist CC112273 kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2-K. CC1084037 ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3. Der aktive Neben-Metabolit RP101988 ist ein Substrat von Pgp59 und BCRP.
• +In-vitro-Daten zeigen, dass Ozanimod möglicherweise ein Substrat von P-gp ist, aber der potente P-gp-Inhibitor Itraconazol hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Ozanimod-Exposition. In vitro ist CC112273 kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2-K. CC1084037 ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3. Der aktive Neben-Metabolit RP101988 ist ein Substrat von Pgp und BCRP.
• +Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunosuppressive Therapien
• +Wechsel von einer antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunosuppressiven Therapie zu Zeposia
• +Zeposia wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunomodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zeposia ist wegen des Risikos additiver Immuneffekte während einer solchen Therapie und in den Wochen nach Beendigung der Verabreichung eines dieser Arzneimittel Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Beim Wechsel von krankheitsmodifizierenden Therapien müssen die Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wurden keine formellen Studien durchgeführt, um Wechselwirkungen zwischen Zeposia und Alemtuzumab zu untersuchen. In kontrollierten klinischen Studien mit Zeposia wurden Patienten, die Alemtuzumab erhalten hatten, ausgeschlossen.
• +Zeposia kann unmittelbar nach Absetzen von Beta-Interferon oder Glatirameracetat begonnen werden.
• +Wechsel von Zeposia zu einer antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunosuppressiven Therapie
• +Aus pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen mit Ozanimod geht hervor, dass die Lymphozytenzahlen bei 80-90% der gesunden Probanden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Ozanimod in den Normalbereich zurückkehrten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Im Entwicklungsprogramm wurde festgestellt, dass sich pharmakodynamische Wirkungen, wie z.B. eine Verringerung der peripheren Lymphozytenzahl, innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis von Ozanimod normalisieren.
• +
• -Frauen im gebärfähigen Alter/ /Empfängnisverhütung bei Frauen
• -Zeposia wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen. Daher muss vor Beginn der Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und sie sollten im Rahmen einer Beratung über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Zeposia sowie für 3 Monate nach Beendigung der Zeposia-Therapie wirksam verhüten.
• -Beim Abbruch der Zeposia-Therapie zur Planung einer Schwangerschaft sollte die mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen
• +Zeposia wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen. Daher muss vor Beginn der Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und sie sollten im Rahmen einer Beratung über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Zeposia sowie für 3 Monate nach Beendigung der Zeposia-Therapie wirksam verhüten.
• +Beim Abbruch der Zeposia-Therapie zur Planung einer Schwangerschaft sollte die mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität berücksichtigt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine ausreichenden Daten über das Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Zeposia bei Schwangeren vor. In Tierversuchen traten Fetotoxizität und Teratogenizität auf (siehe «Präklinische Daten»). Zeposia ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und wird Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütung anwenden, nicht empfohlen.
• -Zeposia sollte 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss die Behandlung mit Zeposia abgebrochen werden. Es ist eine medizinische Beratung hinsichtlich des Risikos für schädliche Wirkungen auf den Fetus durch die Behandlung durchzuführen.
• +Es liegen keine ausreichenden Daten über das Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Zeposia bei Schwangeren vor. In Tierversuchen traten Fetotoxizität und Teratogenizität auf (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Zeposia ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und wird Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütung anwenden, nicht empfohlen.
• +Zeposia sollte 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss die Behandlung mit Zeposia abgebrochen werden. Es ist eine medizinische Beratung hinsichtlich des Risikos für schädliche Wirkungen auf den Fötus durch die Behandlung durchzuführen.
• -Verfügbare pharmakokinetische Daten bei Tieren haben die Ausscheidung von Ozanimod/Metaboliten in der Muttermilch gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Physikalisch-chemische Daten legen nahe, dass Ozanimod und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll.
• +Verfügbare pharmakokinetische Daten bei Tieren haben die Ausscheidung von Ozanimod/Metaboliten in der Muttermilch gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Physikalisch-chemische Daten legen nahe, dass Ozanimod und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll.
• -Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden auf der Basis von Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von Zeposia ermittelt. Die Häufigkeiten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprechen denen, die aus den Zeposia-Armen der zwei aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS berichtet wurden. In diesen Studien erhielten 1774 Patienten Zeposia in einer Dosis von 0,92 mg und die Gesamtexposition betrug 2641 Personenjahre. Die genannten unerwünschten Wirkungen basieren auf Sicherheitsinformationen von 882 Patienten, die mit 0,92 mg Zeposia behandelt wurden, und von 885 Patienten, die mit IFN beta-1a behandelt wurden.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Nasopharyngitis (11%), erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (5%) und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase-Spiegel (5%).
• -Die bei mit Zeposia behandelten Patienten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit für alle unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge des absteigenden Schweregrades innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe angegeben.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden auf der Basis von Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von Zeposia ermittelt. Die Häufigkeiten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprechen denen, die aus den Zeposia-Armen der kontrollierten klinischen Studien zu MS und CU berichtet wurden:
• +In den randomisierten, kontrollierten klinischen Studien zu MS erhielten 1774 Patienten Zeposia und die Gesamtexposition betrug 2641 Personenjahre. Die genannten unerwünschten Wirkungen basieren auf Sicherheitsinformationen von 882 Patienten, die mit 0,92 mg Zeposia behandelt wurden, und von 885 Patienten, die mit IFN β -1a behandelt wurden.
• +In kontrollierten und unkontrollierten CU Studien erhielten 1158 Patienten Zeposia mit einer Gesamtexposition von 1842 Personenjahren. Die genannten unerwünschten Wirkungen basieren auf den Sicherheitsinformationen von 1158 Patienten, die mit 0,92 mg Zeposia behandelt wurden, und 508 Patienten, die ein Placebo erhielten; die mittlere Dauer der Exposition betrug 19 Monate für Ozanimod und 5,8 Monate für Placebo.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in kontrollierten MS-Studien waren Nasopharyngitis (11%), erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (5%) und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase-Werte (5%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) waren Lymphopenie (8,9%), Nasopharyngitis (7,4%), Anämie (7,3%), ALT-Erhöhung (6,2%), verringerte Lymphozytenzahl (6,1%), Kopfschmerzen (6%), Arthralgie (5,4%) und Infektionen der oberen Atemwege (5,1%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen des Medikaments führten, standen in den klinischen MS-Studien im Zusammenhang mit erhöhten Leberenzymwerten (1,1%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in kontrollierten Studien bei CU-Patienten (n=1158) zum Absetzen des Medikaments führten, waren eine Verschlechterung der CU (0,8% während der Induktionsphase, keine in der Erhaltungsphase) und ein Anstieg der ALT/der Leberenzyme (0,4% in der Induktionsphase und in der Erhaltungsphase). Das Gesamt-Sicherheitsprofil war bei Patienten mit MS und bei Patienten mit CU ähnlich.
• +Die jeweils häufigste Frequenz der entweder in den Studien zu MS oder CU beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit für alle unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge des absteigenden Schweregrades innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe angegeben.
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (11%).
• -Häufig: Pharyngitis, virale Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion.
• -Gelegentlich: Herpes zoster.
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis.
• +Häufig: Pharyngitis, virale Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion, Herpes Zoster, Herpes Simplex.
• +Selten: Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)*1.
• +*1 eine PML wurde nach mehrjähriger Behandlung mit Zeposia in der RMS-Verlängerungsstudie beobachtet. Die Angaben zur Häufigkeit beruhen auf gepoolten Sicherheitsdaten aus Studien zu MS und CU.
• -Häufig: Lymphopenie.
• +Sehr häufig: Lymphopenie*2.
• +*2 «Sehr häufig» basiert auf gepoolten Daten mit der kombinierten Häufigkeit von Berichten über «Lymphopenie» und "verringerte Lymphozytenanzahl", von denen die meisten Fälle leicht waren und keine Dosisanpassung erforderten.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Makulaödem*.
• -* bei Patienten mit vorbestehenden Faktoren
• +Gelegentlich: Makulaödem*3.
• +*3 bei Patienten mit vorbestehenden Faktoren
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Lungenfunktionstest abnormal*.
• +*4 einschliesslich Lungenfunktionstest vermindert, Spirometrie abnormal, forcierte Vitalkapazität vermindert, Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität vermindert, forciertes Exspirationsvolumen vermindert
• +
• -Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht.
• +Häufig: Alaninaminotransferase erhöht*5, Gamma-Glutamyltransferase erhöht*5, Bilirubin erhöht*5.
• +*5 Häufigkeit auf der Grundlage von Laborbeurteilungen mit allen Schweregraden.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Selten: Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Häufig: periphere Ödeme.
• -In klinischen MS-Studien stieg die ALT auf das ≥5-Fache der ULN bei 1,6% der mit 0,92 mg Zeposia behandelten Patienten und bei 1,3% der Patienten mit IFN β-1a i.m. Erhöhungen auf das 3-Fache traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten IFN β-1a i.m. Die mediane Zeit bis zur 3-fachen ULN betrug 6 Monate. Die Mehrheit (79%) setzten die Behandlung mit Zeposia fort, wobei die Werte auf das <3-Fache des ULN innerhalb ca. 2-4 Wochen zurückgingen. In klinischen MS-Studien wurde Zeposia bei einer bestätigten Erhöhung auf das 5-Fache der ULN abgesetzt. Insgesamt lag die Abbruchrate aufgrund von Leberwerterhöhungen bei 1,1% der Patienten unter Zeposia 0,92 mg und bei 0,8% der Patienten unter IFN Beta-1a i.m.
• +In klinischen MS-Studien stieg die ALT auf das ≥5-Fache der ULN bei 1,6% der mit 0,92 mg Zeposia behandelten Patienten und bei 1,3% der Patienten mit IFN β-1a i.m.. Erhöhungen auf das 3-Fache traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten IFN β-1a i.m.. Die mediane Zeit bis zur 3-fachen ULN betrug 6 Monate. Die Mehrheit (79%) setzten die Behandlung mit Zeposia fort, wobei die Werte auf das <3-Fache des ULN innerhalb ca. 2-4 Wochen zurückgingen. Zeposia wurde bei einer bestätigten Erhöhung auf das 5-Fache der ULN abgesetzt. Insgesamt lag die Abbruchrate aufgrund von Leberwerterhöhungen bei 1,1% der MS-Patienten unter Zeposia 0,92 mg und bei 0,8% der Patienten unter IFN β -1a i.m.. Es wurde über keine Fälle von schwerwiegenden medikamentbedingten Leberschäden in Verbindung mit Zeposia in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS berichtet.
• +Während der 10-wöchigen Induktionsphase klinischer Studien zu CU traten ALT-Anstiege auf das 5-Fache der ULN oder höher bei 0,9% der mit 0,92 mg Ozanimod behandelten Patienten und bei 0,5% der mit Placebo behandelten Patienten auf. In der Erhaltungsphase (42 Wochen, d.h. Gesamtexposition gegenüber Ozanimod über 52 Wochen) traten solche Anstiege bei jeweils 0,9% bzw. keinen Patienten auf. In der Induktionsphase traten ALT-Anstiege auf das 3-Fache der ULN und höher bei 2,6% der CU-Patienten auf, die mit Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg behandelt wurden, und bei 0,5% der Patienten, die Placebo erhielten. In der Erhaltungsphase traten solche Anstiege bei jeweils 2,3% bzw. keinen Patienten auf. In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur CU (n=1158) traten bei 6,0% bzw. 1,7% der mit Ozanimod 0,92 mg behandelten CU-Patienten Erhöhungen der ALT auf das 3-Fache bzw. 5-Fache des ULN oder mehr auf.
• +Insgesamt lag die Absetzungsrate aufgrund von erhöhten Leberenzymwerten in den kontrollierten klinischen Studien zu CU bei 0,4% der Patienten, die mit Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg behandelt wurden; bei den Patienten, die Placebo erhielten, gab es keine Absetzungen aufgrund erhöhter Leberenzymwerte.
• +In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zu CU setzte die Mehrheit (96%) der Patienten mit ALT-Anstiegen, die über dem 3-Fachen der ULN lagen, die Behandlung mit Ozanimod fort, wobei die Werte innerhalb von etwa 2 bis 4 Wochen wieder unter das 3-Fache der ULN zurückgingen.
• -In klinischen Studien zu MS trat nach der Anfangsdosis von Zeposia 0,23 mg die grösste mittlere Abnahme der HF im Sitzen/Liegen von 1,2 SpM gegenüber dem Ausgangswert nach 5 Stunden an Tag 1 auf, wobei nach 6 Stunden fast wieder der Ausgangswert erreicht war. Bei fortgesetzter Dosissteigerung kam es zu keiner klinisch relevanten Abnahme der HF.
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurde am Tag des Behandlungsbeginns eine Bradykardie bei 0,5% der Patienten unter Zeposia versus 0% der Patienten unter IFN beta-1a gemeldet. Nach Tag 1 lag die Inzidenz von Bradykardie bei 0,8% unter Zeposia versus 0,7% unter IFN beta-1a.
• -Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch.
• -Herzfrequenzen unter 40 Schlägen pro Minute wurden nicht beobachtet.
• -In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,6% (5/882) der mit Zeposia behandelten Patienten ein atrioventrikulärer Block 1. Grades berichtet, verglichen mit 0,2% (2/885) der mit IFN β-1ai.m. behandelten Patienten. Von den unter Ozanimod berichteten Fällen wurden 0,2% an Tag 1 berichtet und 0,3% nach Tag 1.
• -In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS mit Dosistitration wurden unter Zeposia keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades gemeldet.
• +Nach der Anfangsdosis von Zeposia 0,23 mg trat die grösste mittlere Abnahme der HF im Sitzen/Liegen gegenüber dem Ausgangswert nach 5 Stunden an Tag 1 auf (Abnahme von 1,2 SpM in den klinischen Studien zu MS und 0,7 SpM in den klinischen Studien zu CU), wobei nach 6 Stunden fast wieder der Ausgangswert erreicht war. Bei fortgesetzter Dosissteigerung kam es zu keiner klinisch relevanten Abnahme der HF.
• +In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurde am Tag des Behandlungsbeginns eine Bradykardie bei 0,5% der Patienten unter Zeposia versus 0% der Patienten unter IFN β -1a gemeldet. Nach Tag 1 lag die Inzidenz von Bradykardie bei 0,8% unter Zeposia versus 0,7% unter IFN β -1a. Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch. Herzfrequenzen unter 40 Schlägen pro Minute wurden nicht beobachtet. In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,6% (5/882) der mit Zeposia behandelten Patienten ein atrioventrikulärer Block 1. Grades berichtet, verglichen mit 0,2% (2/885) der mit IFN β-1ai.m. behandelten Patienten. Von den unter Ozanimod berichteten Fällen wurden 0,2% an Tag 1 berichtet und 0,3% nach Tag 1. In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS mit Dosistitration wurden unter Zeposia keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades gemeldet.
• +In kontrollierten klinischen Studien zu CU wurde während der Induktionsphase am Tag des Behandlungsbeginns (Tag 1) bei 0,2% der Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, und bei keinem der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, Fälle von Bradykardie berichtet. Nach Tag 1 wurde Bradykardie bei 0,2% der Patienten berichtet, die mit Ozanimod behandelt wurden. Während der Erhaltungsphase wurden keine Fälle von Bradykardie berichtet.
• +
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten die mit Zeposia behandelten Patienten durchschnittliche Anstiege des systolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 2 mmHg verglichen mit IFN beta-1a, während keine Wirkung auf den diastolischen Blutdruck zu beobachten war. Der Anstieg des systolischen Blutdrucks wurde erstmals etwa 3 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung stabil. Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Hypertonie (Hypertension, essentielle Hypertonie und erhöhter Blutdruck) wurden von 4,5% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie von 2,3% der Patienten unter IFN beta-1a gemeldet.
• +In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten, die mit Zeposia behandelten Patienten durchschnittliche Anstiege des systolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 2 mmHg verglichen mit IFN β-1a, während keine Wirkung auf den diastolischen Blutdruck zu beobachten war. Der Anstieg des systolischen Blutdrucks wurde erstmals etwa 3 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung stabil. Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Hypertonie (Hypertension, essentielle Hypertonie und erhöhter Blutdruck) wurden von 4,5% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie von 2,3% der Patienten unter IFN β-1a gemeldet.
• +Der mittlere Anstieg des systolischen Blutdrucks (SBD) und des diastolischen Blutdrucks (DBD) bei CU-Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, ist ähnlich wie bei MS-Patienten. In kontrollierten klinischen Studien zu CU betrug in der 10-wöchigen Induktionsphase der durchschnittliche Anstieg des SBD gegenüber dem Ausgangswert 3,7 mmHg bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, und 2,3 mmHg bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Während der Erhaltungsphase (42 Wochen, d.h. Gesamtexposition gegenüber Ozanimod über 52 Wochen) betrug der durchschnittliche Anstieg des SBD gegenüber dem Ausgangswert 5,1 mmHg bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, und 1,5 mmHg bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Es gab keine Auswirkung auf den DBD. In der Induktionsphase wurde über Bluthochdruck als unerwünschte Wirkung bei 1,2% der Patienten berichtet, die mit Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg behandelt wurden, und bei keinem der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. In der Erhaltungsphase wurde Bluthochdruck entsprechend bei jeweils 2,2% und 2,2% der Patienten berichtet. Über eine hypertensive Krise wurde bei zwei Patienten berichtet, die Ozanimod erhielten, und bei einem Patienten, der Placebo erhielt.
• +In den gepoolten kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) betrug die mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks im Sitzen nach 12 Monaten Behandlung mit Ozanimod + 5,1 mmHg und die mittlere Veränderung des diastolischen Blutdrucks im Sitzen +2,2 mmHg. In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit CU (n=1158) wurde bei 3,9% der mit 0,92 mg Ozanimod behandelten Patienten und bei 1,0% der mit Placebo behandelten Patienten Bluthochdruck festgestellt. In diesem Sicherheitspool kam es bei 0,2% der Patienten zu einer hypertensiven Krise, unabhängig davon, ob sie Ozanimod oder Placebo erhielten.
• -In aktiv kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten 3,3% der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/l, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 109/l erholten.
• -Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei 30 Tagen, und etwa 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten.
• +In aktiv kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten 3,3% der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/l, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 109/l erholten. In kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) wiesen 4,6 % der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/L auf, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 109/l erholten.
• +Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei etwa 30 Tagen, und etwa 80% bis 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten.
• -In klinischen MS-Studien war die Gesamtinfektionsrate (35%) mit 0,92 mg Zeposia ähnlich wie bei IFNβ-1a. Zeposia erhöhte das Risiko von Infektionen der oberen Atemwege und Harnwegsinfektionen. Die Gesamtrate schwerer Infektionen in den klinischen MS-Studien war ähnlich zwischen Zeposia (1%) und IFN β-1a i.m. (0,8%).
• -Herpes zoster
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS trat bei 0,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 0,2% der Patienten unter IFN beta-1a Herpes zoster als unerwünschte Wirkung auf.
• +In klinischen MS-Studien war die Gesamtinfektionsrate (35%) mit 0,92 mg Zeposia ähnlich wie bei IFN β-1a. Die Gesamtrate schwerer Infektionen in den klinischen MS-Studien war ähnlich zwischen Zeposia (1%) und IFN β-1a i.m. (0,8%).
• +In kontrollierten klinischen Studien zu CU waren die Gesamtrate der Infektionen und die Rate der schwerwiegenden Infektionen während der Induktionsphase bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, ähnlich wie bei den Patienten, die Placebo erhielten (jeweils 9,9% vs. 10,7% und 0,8% vs. 0.4%,). Während der Erhaltungsphase war die Gesamtrate der Infektionen bei Patienten, die mit Ozanimod behandelt wurden, höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (23% vs. 12%), und die Rate der schwerwiegenden Infektionen war ähnlich (0,9% vs. 1,8%). Während der Induktionsphase betrug die Rate der Nasopharyngitis 3,0% in der Ozanimod- und 1,1% in der Placebogruppe. In der Erhaltungsphase lag die Rate der Nasopharyngitis bei 3,0% in der Ozanimod- und 1,8% in der Placebogruppe.
• +In kontrollierten und unkontrollierten CU-Studien (n=1158) traten bei 29,1% der mit Ozanimod behandelten Patienten Infektionen und Infektionskrankheiten gegenüber 14,0 % in den Placebo-Armen auf. In diesem Sicherheitspool hatten 7,4% der mit Ozanimod behandelten Patienten eine Nasopharyngitis gegenüber 2,0 % der mit Placebo behandelten Patienten.
• +Zeposia erhöhte das Risiko von Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Herpes-Infektionen bei MS und CU Patienten.
• +Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) wurde bei mit Zeposia behandelten Patienten berichtet (siehe Rubrik «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Herpes-Infektionen
• +In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS trat bei 0,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 0,2% der Patienten unter IFN β-1a Herpes Zoster als unerwünschte Wirkung auf.
• +In kontrollierten und unkontrollierten Studien CU-Studien (n=1158) wurde bei 2,2% der Patienten, die Ozanimod 0,92 mg erhielten, und bei 0,4% der Patienten, die Placebo erhielten, über Herpes Zoster berichtet. Keine der Infektionen war schwerwiegend oder disseminiert. In diesem Sicherheitspool entwickelten 4.6% der Ozanimod behandelten CU Patienten ≥55 Jahren gegenüber 0% in einem altersgematchten Kontrollkollektiv und 1.8% der Ozanimod behandelten CU Patienten <55 Jahren einen Herpes Zoster (siehe Rubrik «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Geringfügige dosisabhängige Verringerung des forcierten expiratorischen Volumens in 1 Sekunde (FEV1) und forcierter Vitalkapazität (FVC) wurden unter Zeposia-Behandlung beobachtet. In den Monaten 3 und 12 der Behandlung in den klinischen MS Studien betrugen die medianen Veränderungen des FEV1 (FVC) in der 1-mg-Gruppe von Zeposia gegenüber dem Ausgangswert -0,07 l bzw. - 0,1 l (- 0,05 l und - 0,065 l) mit kleineren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der IFN β-1a-Gruppe (FEV1: - 0,01 l und - 0,04 l, FVC: 0,00 l und -0,02 l).
• +Geringfügige dosisabhängige Verringerung des forcierten expiratorischen Volumens in 1 Sekunde (FEV1) und forcierter Vitalkapazität (FVC) wurden unter Zeposia-Behandlung beobachtet. In den Monaten 3 und 12 der Behandlung in den klinischen MS-Studien betrugen die medianen Veränderungen des FEV1 (FVC) in der 0,92-mg-Gruppe von Zeposia gegenüber dem Ausgangswert -0,07 l bzw. - 0,1 l (- 0,05 l und - 0,065 l) mit kleineren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der IFN β-1a-Gruppe (FEV1: - 0,01 l und - 0,04 l, FVC: 0,00 l und -0,02 l).
• +Ähnlich wie in den klinischen Studien zu MS wurden auch in den klinischen Studien zu CU in der Induktionsphase eine geringfügige Reduktion der Lungenfunktion (FEV1 und FVC) in der Ozanimod-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Bei längerfristiger Behandlung mit Ozanimod in der Erhaltungsphase nahmen diese geringfügigen Veränderungen der Lungenfunktion jedoch nicht weiter zu und waren bei Patienten, die in die Placebo-Gruppe re-randomisiert wurden, reversibel (siehe Rubrik «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit schwerwiegenden Lungenerkrankungen (Lungenfibrose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung) waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• +Kutane maligne Erkrankungen
• +Bei Patienten, die in kontrollierten klinischen MS Studien mit Ozanimod behandelt wurden, traten am häufigsten Basalzellkarzinome mit ähnlichen Inzidenzraten in der kombinierten Ozanimod- (0,2%, 3 Patienten) und IFN β-1a-Gruppe (0,1%, 1 Patient) auf.
• +In kontrollierten und unkontrollierten Studien UC-Studien (n=1158) traten bei 0,4% der mit Ozanimod behandelten Patienten Basalzellkarzinome und bei weniger als 0,1% der Patienten Plattenepithelkarzinome der Haut auf. Es gab keine Fälle bei Patienten, die Placebo erhielten.
• +
• -Überempfindlichkeit, inklusive Ausschlag und Urtikaria, wurde in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS unter Zeposia mit der Häufigkeitsangabe «gelegentlich» gemeldet.
• +Überempfindlichkeit, inklusive Ausschlag und Urtikaria, wurde in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS unter Zeposia mit der Häufigkeitsangabe «gelegentlich» gemeldet. In klinischen Studien zu CU wurde kein Fall von Überempfindlichkeit gemeldet.
• -Insbesondere sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome er Bradycardie untersucht werden, was auch eine Überwachung über Nacht umfassen kann. Regelmässige Messungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks sind notwendig und ein EKG sollte durchgeführt werden. Falls erforderlich, kann eine Abnahme der Herzfrequenz durch parenterale Gabe mit Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• +Insbesondere sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie untersucht werden, was auch eine Überwachung über Nacht umfassen kann. Regelmässige Messungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks sind notwendig und ein EKG sollte durchgeführt werden. Falls erforderlich, kann eine Abnahme der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• -Ozanimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulator, der selektiv mit hoher Affinität an die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren vom Subtyp 1 und 5 (S1P1 und S1P5) bindet. Ozanimod führt zur Lymphozytenretention in lymphatischen Geweben. Der Mechanismus, über den Ozanimod seine therapeutischen Wirkungen bei MS entfaltet, ist nicht bekannt, beinhaltet vermutlich aber eine Verringerung der Lymphozytenmigration in das Zentralnervensystem.
• -Ozanimod ist 10-mal selektiver für S1P1 als für S1P5 und hat nur eine geringe Wirkung auf andere S1P-Rezeptoren (S1P2, S1P3, und S1P4). Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut. In vitro zeigten Ozanimod und seine aktiven Metaboliten eine ähnliche Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5. Beim Menschen entfallen von der etwa 94%igen Gesamtexposition gegenüber zirkulierendem aktivem Wirkstoff 6% auf Ozanimod, 73% auf CC112273 und 15% auf CC1084037.
• +Ozanimod ist ein potenter Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulator, der selektiv mit hoher Affinität an die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren 1 und 5 (S1P1 und S1P5) bindet. Ozanimod hat eine minimale oder keine Aktivität auf S1P2, S1P3 und S1P4. In vitro zeigen Ozanimod und seine wichtigsten aktiven Hauptmetaboliten eine ähnliche Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5. Der Mechanismus, über den Ozanimod seine therapeutischen Wirkungen bei MS und CU entfaltet, ist nicht bekannt, beinhaltet vermutlich aber eine Verringerung der Lymphozytenmigration in das Zentralnervensystem und das Intestinum.
• +Die Ozanimod induzierte Reduktion der Lymphozyten in der peripheren Zirkulation hat unterschiedliche Auswirkungen auf Leukozyten-Subpopulationen, mit einer stärkeren Abnahme an Zellen, die an der adaptiven Immunantwort beteiligt sind. Ozanimod hat eine minimale Auswirkung auf Zellen, die an der angeborenen Immunantwort beteiligt sind und wesentliche Bestandteile der Immunüberwachung sind.
• +Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfassenden Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten, einschliesslich zwei Hauptmetaboliten abgebaut (Siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Beim Menschen entfallen von der etwa 94%igen Gesamtexposition gegenüber zirkulierendem aktivem Wirkstoff 6% auf Ozanimod, 73% auf CC112273 und 15% auf CC1084037.
• -In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS sanken die mittleren Lymphozytenzahlen nach 3 Monaten auf ungefähr 45% des Baseline-Werts (ungefähre durchschnittliche Lymphozytenzahl im Blut 0,8 x 109/l) und blieben während der Zeposia-Therapie stabil.
• -Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei 30 Tagen, und etwa 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten.
• -Herzfrequenz und Herzrhythmus
• -Zeposia kann zu Behandlungsbeginn eine vorübergehende Abnahme der Herzfrequenz verursachen. Ein Dosistitrationsschema beginnend mit 0,23 mg Zeposia, gefolgt von Dosen mit 0,46 mg und 0,92 mg vermindert den Umfang der Herzfrequenzabnahme. Die maximale Wirkung auf die Herzfrequenz tritt innerhalb von 5 Stunden nach der Verabreichung ein. Nach der Dosis-Steigerungsphase kehrt die Herzfrequenz bei fortgesetzter Verabreichung von Zeposia zum Ausgangswert zurück.
• -Zu Beginn der Behandlung ist eine kardiale Überwachung während der ersten sechs Stunden bei Patienten mit bestimmten kardialen Vorerkrankungen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Potenzial eines prolongierten QT-Intervals
• +In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS und CU sanken die mittleren Lymphozytenzahlen nach 3 Monaten auf ungefähr 45% des Ausgangswerts (ungefähre durchschnittliche Lymphozytenzahl im Blut 0,8 x 109/l) und blieben während der Zeposia-Therapie stabil.
• +Reduktion des fäkalen Calprotectin (FCP)
• +Bei Patienten mit CU führte die Behandlung mit Ozanimod während der Induktionsphase zu einer Abnahme des Entzündungsmarkers fäkales Calprotectin (FCP). Diese Wirkung konnte während der gesamten Erhaltungsphase aufrechterhalten werden.
• +Potenzial eines prolongierten QT-Intervalls
• +Multiple Sklerose
• -Die Zeposia-Dosen betrugen 0,92 mg und 0,46 mg oral einmal täglich, mit einer Anfangsdosis von 0,23 mg an den Tagen 1-4, gefolgt von einer Dosistitration auf 0,46 mg an den Tagen 5-7 und anschliessender Anwendung der zugewiesenen Dosis an Tag 8 und danach. Die Dosis des Vergleichspräparats, IFN beta-1a, betrug 30 µg und wurde einmal wöchentlich intramuskulär (i.m.) verabreicht. Beide Studien schlossen Patienten ein, die im vorangegangenen Jahr mindestens einen Schub hatten, oder einen Schub in den vorangegangenen zwei Jahren mit Nachweis mindestens einer Gadolinium-verstärkenden (Gadolinium-enhancing [GdE]) Läsion im Vorjahr und die einen EDSS-Score (EDSS, Expanded Disability Status Scale) von 0 bis 5,0 erreichten. Neurologische Untersuchungen fanden bei Baseline sowie alle 3 Monate und zum Zeitpunkt des Verdachts auf einen Schub statt. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) wurde bei Baseline (Studie 1 und 2), nach 6 Monaten (Studie 1), nach 1 Jahr (Studie 1 und 2) und nach 2 Jahren (Studie 2) durchgeführt.
• +Die Zeposia-Dosen betrugen 0,92 mg und 0,46 mg oral einmal täglich, mit einer Anfangsdosis von 0,23 mg an den Tagen 1-4, gefolgt von einer Dosistitration auf 0,46 mg an den Tagen 5-7 und anschliessender Anwendung der zugewiesenen Dosis an Tag 8 und danach. Die Dosis des Vergleichspräparats, IFN β-1a, betrug 30 µg und wurde einmal wöchentlich intramuskulär (i.m.) verabreicht. Beide Studien schlossen Patienten ein, die im vorangegangenen Jahr mindestens einen Schub hatten, oder einen Schub in den vorangegangenen zwei Jahren mit Nachweis mindestens einer Gadolinium-verstärkenden (Gadolinium-enhancing [GdE]) Läsion im Vorjahr und die einen EDSS-Score (EDSS, Expanded Disability Status Scale) von 0 bis 5,0 erreichten. Neurologische Untersuchungen fanden bei Baseline sowie alle 3 Monate und zum Zeitpunkt des Verdachts auf einen Schub statt. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) wurde bei Baseline (Studie 1 und 2), nach 6 Monaten (Studie 1), nach 1 Jahr (Studie 1 und 2) und nach 2 Jahren (Studie 2) durchgeführt.
• -In Studie 1 wurden 1346 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n = 447), Zeposia 0,46 mg (n= 451) oder IFN beta-1a (n = 448) zugeteilt; 94% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 94% der mit Zeposia 0,46 mg und 92% der mit IFN beta-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,6 Jahren; 66% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 7 Jahre. Der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,62; 70% wurden nicht zuvor mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie behandelt. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 47% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
• +In Studie 1 wurden 1346 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n=447), Zeposia 0,46 mg (n=451) oder IFN β-1a (n=448) zugeteilt; 94% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 94% der mit Zeposia 0,46 mg und 92% der mit IFN β-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,6 Jahren; 66% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 7 Jahre. Der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,62; 70% wurden nicht zuvor mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie behandelt. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 47% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
• -In Studie 2 wurden 1313 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n = 433), Zeposia 0,46 mg (n= 439) oder IFN beta-1a (n = 441) zugeteilt; 90% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 85% der mit Zeposia 0,46 mg und 85% der mit IFN beta-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,5 Jahren; 67% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 6,5 Jahre und der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,51; ungefähr ein Drittel (29%) der Patienten war mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie vorbehandelt worden, und zwar vorwiegend mit Interferon oder Glatirameracetat. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 43% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
• +In Studie 2 wurden 1313 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n=433), Zeposia 0,46 mg (n=439) oder IFN β-1a (n=441) zugeteilt; 90% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 85% der mit Zeposia 0,46 mg und 85% der mit IFN β-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,5 Jahren; 67% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 6,5 Jahre und der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,51; ungefähr ein Drittel (29%) der Patienten war mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie vorbehandelt worden, und zwar vorwiegend mit Interferon oder Glatirameracetat. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 43% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
• -Die ARR war bei Patienten, die mit Ozanimod 0,92 mg behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN beta-1a 30 µg i.m. erhielten. Die Anzahl neuer oder sich verstärkender T2-Läsionen und die Anzahl der GdE-Läsionen waren bei Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN beta-1a erhielten.
• -Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung nach 3 Monaten und nach 6 Monaten war gering und zwischen den mit Zeposia und IFN betra-1a behandelten Patienten über 2 Jahre vergleichbar. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant.
• -Eine konsistente Abnahme der ARR im Vergleich zu IFN beta-1a wurde in Subgruppen beobachtet, die nach Geschlecht, Alter, vorgängiger krankheitsmodifizierender Therapie und Krankheitsaktivität bei Baseline definiert waren.
• +Die ARR war bei Patienten, die mit Ozanimod 0,92 mg behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN β-1a 30 µg i.m. erhielten. Die Anzahl neuer oder sich verstärkender T2-Läsionen und die Anzahl der GdE-Läsionen waren bei Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN β-1a erhielten.
• +Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung nach 3 Monaten und nach 6 Monaten war gering und zwischen den mit Zeposia und IFN β-1a behandelten Patienten über 2 Jahre vergleichbar. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant.
• +Eine konsistente Abnahme der ARR im Vergleich zu IFN β-1a wurde in Subgruppen beobachtet, die nach Geschlecht, Alter, vorgängiger krankheitsmodifizierender Therapie und Krankheitsaktivität bei Baseline definiert waren.
• -Anteil von Patienten mit 3-monatiger bestätigter Progression der Behinderungd Hazard Ratio (95% CI) 7,6% Zeposia vs. 7,8% IFN β-1a i.m. 0,95 (0,679 – 1,330) p = 0,7651
• -Anteil von Patienten mit 6-monatiger bestätigter Progression der Behinderungd Hazard Ratio (95% CI) 5,8% Zeposia vs. 4,0% IFN β-1a i.m. 1,413 (0,922 – 2,165) p=0,1126
• +Anteil von Patienten mit 3-monatiger bestätigter Progression der Behinderungd 7,6% Zeposia vs. 7,8% IFN β-1a i.m.
• +Hazard Ratio (95% CI) 0,95 (0,679 – 1,330) p = 0,7651
• +Anteil von Patienten mit 6-monatiger bestätigter Progression der Behinderungd 5,8% Zeposia vs. 4,0% IFN β-1a i.m.
• +Hazard Ratio (95% CI) 1,413 (0,922 – 2,165) p=0,1126
• -In Studie 1 und 2 führte die Behandlung mit Zeposia 0,92 mg zu Abnahmen der durchschnittlichen prozentualen Veränderung (Verlust) des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline im Vergleich zu IFN beta-1a i.m. (-0,41% versus -0,61% bzw. -0,71% versus -0,94%, nominaler p-Wert <0,0001 für bei beide Studien).
• +In Studie 1 und 2 führte die Behandlung mit Zeposia 0,92 mg zu Abnahmen der durchschnittlichen prozentualen Veränderung (Verlust) des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline im Vergleich zu IFN β -1a i.m. (-0,41% versus -0,61% bzw. -0,71% versus -0,94%, nominaler p-Wert <0,0001 für bei beide Studien).
• +Colitis ulcerosa (CU)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ozanimod wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien [TRUENORTH-I (Induktionsphase) und TRUENORTH-M (Erhaltungsphase)] bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerwiegender aktiver Colitis ulcerosa untersucht. TRUENORTH-I umfasste Patienten, die im Verhältnis 2:1 entweder auf Ozanimod 0,92 mg oder auf Placebo randomisiert wurden. Der 10-wöchigen Induktionsphase (TRUENORTH-I) folgte eine 42-wöchige, randomisierte Entzugs-Erhaltungsphase (TRUENORTH-M). Insgesamt dauerte die Behandlung 52 Wochen. Patienten konnten ein unzureichendes Ansprechen, einen Verlust des Ansprechens oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer Therapie mit einem Biologikum (z.B. TNF-Blocker und/oder Vedolizumab), Kortikosteroiden und/oder Immunomodulatoren (z.B. 6-Mercaptopurin und Azathioprin) gehabt haben. Patienten, die zuvor auf mindestens zwei Biologika primär nicht angesprochen hatten, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• +Die Beurteilung der Schwere der Erkrankung basierte auf dem Mayo-Score, der von 0 bis 12 reicht und vier Subscores von 0 (normal) bis 3 (am schwerwiegendsten) aufweist: Stuhlfrequenz, rektale Blutung, Befunde einer zentral ausgewerteten Endoskopie und Gesamtbeurteilung des Arztes (Physician's Global Assessment, PGA). Moderate bis schwerwiegende aktive Colitis ulcerosa wurde als ein Mayo-Score von 6 bis 12 zur Baseline (Woche 0) definiert, einschliesslich einem Mayo-Endoskopie-Subscore ≥2. Ein Endoskopie-Score von 2 wurde durch ein ausgeprägtes Erythem, fehlende Gefässzeichnung, Brüchigkeit und Erosionen definiert; ein Score von 3 wurde durch spontane Blutungen und Ulzerationen definiert.
• +TRUENORTH-I (Induktionsstudie)
• +Bei TRUENORTH-I wurden Patienten entweder auf Ozanimod 0,92 mg einmal täglich zur oralen Einnahme (n=429), oder auf Placebo (n=216) randomisiert, beginnend mit einer Dosistitration (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten erhielten vor und während der Induktionsphase begleitend Aminosalicylate (z.B. Mesalazin 71%; Sulfasalazin 13%) und/oder orale Kortikosteroide (33%) in einer stabilen Dosis.
• +30% der Patienten hatten zuvor ein unzureichendes Ansprechen, einen Verlust des Ansprechens oder waren intolerant gegenüber TNF-Blockern. Von diesen Patienten erhielten 63% mindestens zwei oder mehr Biologika, einschliesslich TNF-Blocker; 47% erhielten einen Integrin-Rezeptor-Blocker (z.B. Vedolizumab); 36% sprachen nie auf mindestens einen TNF-Blocker an; 65% verloren das Ansprechen auf einen TNF-Blocker. 41% der Patienten sprachen nicht auf Immunmodulatoren an oder tolerierten diese nicht. Zur Baseline hatten die Patienten einen mittleren Mayo-Score von 9, wobei 65% der Patienten einen Mayo-Score von unter oder gleich 9 hatten und 35% einen Score von über 9. Patienten, die in der Vorgeschichte primär auf zwei oder mehr Biologika nicht angesprochen hatten, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• +Der primäre Endpunkt war eine klinische Remission in Woche 10, definiert als dreiteiliger Mayo-Score: rektale-Blutungen-Subscore =0, Stuhlfrequenz-Subscore ≤1 (und eine Abnahme der Stuhlfrequenz von ≥1 Punkt gegenüber der Baseline) und Endoskopie-Subscore ≤1. Wichtige sekundäre Endpunkt in Woche 10 klinisches Ansprechen, endoskopische Verbesserung und mukosale Heilung. Klinisches Ansprechen war definiert als dreiteiliger Mayo-Subscore: Eine Reduktion des 9-Punkte Mayo-Scores zur Baseline um ≥2 Punkte und ≥35% sowie eine Reduktion gegenüber der Baseline in Bezug auf den Subscore rektale Blutungen von ≥1 Punkt oder ein absoluter rektaler Blutungs-Subscore von ≤1 Punkt. Die endoskopische Verbesserung war definiert als Endoskopie-Subscore ≤1 Punkt. Die mukosale Heilung war definiert als Endoskopie-Subscore ≤1 Punkt und Geboes-Index-Score <2.0.
• +Ein signifikant grösserer Anteil der mit Ozanimod behandelten Patienten erreichte in Woche 10 die Endpunkte klinische Remission und klinisches Ansprechen, endoskopische Verbesserung und eine mukosale Heilung im Vergleich zu Placebo wie in Tabelle 3 dargestellt.
• +Tabelle 3: Anteil der Patienten, welche die Wirksamkeitsendpunkte in der Induktionsphase von TRUENORTH-I (in Woche 10) erreichten
• + Ozanimod 0,92 mg (N=429) Placebo (N=216) Behandlungs-Differenz %a (95% KI)
• +n % n %
• +Klinische Remissionb 79 18% 13 6% 12% (7,5, 17,2)f
• +Ohne vorherige Exposition zu TNF-Blocker 66/299 22% 10/151 7%
• +Vorherige Exposition zu TNF-Blocker 13/130 10% 3/65 5%
• +Klinisches Ansprechenc 205 48% 56 26% 22% (14,4, 29,3)f
• +Endoskopische Verbesserungd 117 27% 25 12% 16% (9,7, 21,7)f
• +Mukosale Heilunge 54 13% 8 4% 9% (4,9, 12,9)g
• +
• +KI = Konfidenzintervall; TNF = Tumor-Nekrose-Faktor.
• +a Behandlungsdifferenz (angepasst an die Stratifizierungsfaktoren der vormaligen Exposition zu TNF-Blocker und Verwendung von Kortikosteroiden zur Baseline).
• +b Klinische Remission ist definiert als: RBS =0, SFS ≤1 (und einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber Baseline SFS) und Endoskopie-Subscore ≤1 ohne Brüchigkeit.
• +c Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Reduktion eines 9-Punkte-Mayo-Scores zur Baseline um ≥2 Punkte und ≥35% und eine Reduktion des Baseline-RBS um ≥1 oder ein absoluter RBS von ≤1.
• +d Endoskopische Verbesserung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Score ≤1 ohne Brüchigkeit.
• +e Endoskopische Verbesserung mit histologischer Remission ist definiert sowohl als endoskopischer Mayo-Score ≤1 ohne Brüchigkeit als auch histologische Remission (definiert als keine Neutrophilen in den epithelialen Krypten oder Lamina propria und kein Anstieg der Eosinophilen, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulation; Geboes-Index-Score <2.0).
• +f p=<0,0001.
• +g p=<0,001.
• +TRUENORTH-M (Erhaltungsstudie)
• +Um zur Behandlung in der Erhaltungsstudie (TRUENORTH-M) randomisiert zu werden, mussten die Patienten Ozanimod in einer Dosis von 0,92 mg erhalten und in Woche 10 der Induktionsphase ein klinisches Ansprechen gehabt haben. Patienten konnten entweder von TRUENORTH-I oder von einer Gruppe kommen, die Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg im Rahmen einer offenen Studie erhalten hatte. Die Patienten wurden auf doppelblinde Weise erneut randomisiert (1:1), um für 42 Wochen entweder Ozanimod in einer Dosierung von 0,92 mg (n=230) oder Placebo (n=227) zu erhalten. Die Gesamtdauer der Studie betrug 52 Wochen, einschliesslich der Induktions- und Erhaltungsphase. Die Wirksamkeit wurde in Woche 52 beurteilt. Begleitende Aminosalicylate mussten bis Woche 52 in stabiler Dosis eingenommen werden. Patienten, die begleitend mit Kortikosteroiden behandelt wurden, mussten ihre Dosis bei Eintritt in die Erhaltungsphase ausschleichen.
• +Bei Eintritt in die Studie waren 35% der Patienten in klinischer Remission, 29% der Patienten wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 31% der Patienten, waren zuvor mit TNF-Blockern behandelt worden.
• +Wie in Tabelle 4 dargestellt, war der primäre Endpunkt der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52. Wichtige sekundäre Endpunkte in Woche 52 waren der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen, endoskopischer Verbesserung, der Anteil der Patienten, die in Woche 52 immer noch in klinischer Remission waren, in klinischer Remission ohne Kortikosteroide waren, eine mukosale Heilung hatten und die eine anhaltende klinische Remission beibehalten hatten, nachdem sie in Woche 10 der Induktionsphase eine klinische Remission erzielt hatten.
• +Tabelle 4: Anteil der Patienten, welche die Wirksamkeitsendpunkte in der Erhaltungsphase in TRUENORTH-M (in Woche 52) erreichten
• + Ozanimod 0,92 mg (N=230) Placebo (N=227) Behandlungs-differenz %a (95% KI)
• +n % n %
• +Klinische Remissionb 85 37% 42 19% 19% (10,8, 26,4)i
• +Ohne vorherige Exposition zu TNF-Blocker 63/154 41% 35/158 22%
• +Vorherige Exposition zu TNF-Blocker 22/76 29% 7/69 10%
• +Klinisches Ansprechenc 138 60% 93 41% 19% (10,4, 28,0)i
• +Endoskopische Verbesserungd 105 46% 60 26% 19% (11,0, 27,7)j
• +Erhaltung der klinischen Remission in Woche 52 in der Untergruppe der Patienten mit Remission in Woche 10e 41/79 52% 22/75 29% 24% (9,1, 38,6)k
• +Klinische Remission ohne Kortikosteroidef 73 32% 38 17% 15% (7,8, 22,6)j
• +Mukosale Heilungg 68 30% 32 14% 16% (8,2, 22,9)j
• +Anhaltende klinische Remissionh 41 18% 22 10% 8% (2,8, 13,6)l
• +
• +KI = Konfidenzintervall; TNF = Tumor-Nekrose-Faktor.
• +a Behandlungsdifferenz (angepasst an die Stratifizierungsfaktoren der klinischen Remission und der Verwendung von Kortikosteroiden in Woche 10).
• +b Klinische Remission ist definiert als: RBS =0 Punkte, SFS ≤1 Punkt (und einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber Baseline-SFS) und Endoskopie-Subscore ≤1 Punkt ohne Brüchigkeit.
• +c Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Reduktion eines 9-Punkte-Mayo-Scores zur Baseline um ≥2 Punkte und ≥35% und eine Reduktion des Baseline-RBS um ≥1 Punkt oder ein absoluter RBS von ≤1 Punkt
• +d Endoskopische Verbesserung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Score ≤1 ohne Brüchigkeit.
• +e Erhaltung der Remission ist definiert als klinische Remission bei Woche 52 in der Untergruppe der Patienten, die eine klinische Remission bei Woche 10 hatten.
• +f Klinische Remission ohne Kortikosteroide ist definiert als klinische Remission bei Woche 52 in Patienten, die seit ≥12 Wochen keine Kortikosteroide mehr erhalten haben.
• +g Mukosale Heilung ist definiert sowohl als endoskopischer Mayo-Score 1 ohne Brüchigkeit als auch histologische Remission (definiert als keine Neutrophilen in den epithelialen Krypten oder Lamina propria und kein Anstieg der Eosinophilen, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulation, Geboes-Index-Score <2.0).
• +h Anhaltende klinische Remission ist definiert als klinische Remission in Woche 10 und in Woche 52 bei allen Teilnehmern, welche in die Erhaltungsphase eingetreten sind.
• +i p=<0,0001.
• +j p=<0,001.
• +k p=0,0025.
• +l p=0,0030
• +
• -Faktoren, die CC112273 beeinflussen, gelten auch für CC1084037, da sie ineinander umwandelbare Metaboliten sind.
• +Faktoren, die CC112273 beeinflussen, gelten auch für CC1084037, da sie ineinander umwandelbare Metaboliten sind. Die populationsspezifische pharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass es hinsichtlich dieser pharmakokinetischen Parameter keine bedeutenden Unterschiede zwischen Patienten mit einer schubförmigen MS- oder CU gibt.
• -Zur Anwendung von Zeposia bei Patienten ab 55 Jahren liegen keine pharmakokinetischen und auch keine ausreichenden klinischen Daten vor.
• +Die populationsspezifische pharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Steady-State-Exposition (AUC) von CC112273 bei CU Patienten über 65 Jahren etwa 3-4% höher war als bei Patienten im Alter von 45 – 65 Jahren und um 27% höher als bei erwachsenen Patienten unter 45 Jahren. Hinsichtlich der Pharmakokinetik ergeben sich bei älteren Patienten keine bedeutenden Unterschiede.
• -Juli 2020
• +Mai 2022