• -Erwachsene:
• +Erwachsene
• -Pädiatrische Patienten:
• +Pädiatrische Patienten
• -Patienten, die Schwierigkeiten haben Darunavir Mylan Tabletten zu schlucken, können die Darunavir orale Suspension verwenden.
• +Patienten, die Schwierigkeiten haben Darunavir Mylan Filmtabletten zu schlucken, können die Darunavir orale Suspension verwenden.
• -≥10 kg-<11 kg# 2 ml (200 mg) Darunavir orale Suspension/0,4 ml (32 mg) Ritonavir
• -≥11 kg-<12 kg# 2,2 ml (220 mg) Darunavir orale Suspension/0,4 ml (32 mg) Ritonavir
• -≥12 kg-<13 kg 2,4 ml (240 mg) Darunavir orale Suspension/0,5 ml (40 mg) Ritonavir
• -≥13 kg-<14 kg 2,6 ml (260 mg) Darunavir orale Suspension/0,5 ml (40 mg) Ritonavir
• -≥14 kg-<15 kg 2,8 ml (280 mg) Darunavir orale Suspension/0,6 ml (48 mg) Ritonavir
• +≥10 kg-<11 kg# 2 ml (200 mg) Darunavir orale Suspension/0.4 ml (32 mg) Ritonavir
• +≥11 kg-<12 kg# 2.2 ml (220 mg) Darunavir orale Suspension/0.4 ml (32 mg) Ritonavir
• +≥12 kg-<13 kg 2.4 ml (240 mg) Darunavir orale Suspension/0.5 ml (40 mg) Ritonavir
• +≥13 kg-<14 kg 2.6 ml (260 mg) Darunavir orale Suspension/0.5 ml (40 mg) Ritonavir
• +≥14 kg-<15 kg 2.8 ml (280 mg) Darunavir orale Suspension/0.6 ml (48 mg) Ritonavir
• -≥15 kg–<30 kg 375 mg (3,8 ml)b Darunavir/50 mg (0,6 ml) Ritonavira
• -≥30 kg–<40 kg 450 mg (4,6 ml)b Darunavir/60 mg (0,8 ml) Ritonavira
• -≥40 kg 600 mg (6 ml)b Darunavir/100 mg (1,2 ml) Ritonavira
• +≥15 kg–<30 kg 375 mg (3.8 ml)b Darunavir/50 mg (0.6 ml) Ritonavira
• +≥30 kg–<40 kg 450 mg (4.6 ml)b Darunavir/60 mg (0.8 ml) Ritonavira
• +≥40 kg 600 mg (6 ml)b Darunavir/100 mg (1.2 ml) Ritonavira
• -b Die Darunavir-Dosis von 375 mg und 450 mg wurde aus praktischen Gründen zur Dosierung als Suspension auf 3,8 ml bzw. 4,6 ml aufgerundet.
• +b Die Darunavir-Dosis von 375 mg und 450 mg wurde aus praktischen Gründen zur Dosierung als Suspension auf 3.8 ml bzw. 4.6 ml aufgerundet.
• -Überempfindlichkeit gegenüber Darunavir oder einem der sonstigen Bestandteile.
• -Arzneimittel, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt: Darunavir, Cobicistat und Ritonavir sind Hemmer des Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Isoenzyms. Darunavir Mylan/Cobicistat oder Darunavir Mylan/Ritonavir sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite):
• -Alfuzosin.
• -Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin).
• -Prokinetika (Cisaprid).
• -Colchicin (bei Patienten mit gestörter Nieren- und/oder Leberfunktion).
• -Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Propafenon, Mexiletin, systemisches Lidocain).
• -Dabigatran.
• -Dapoxetin.
• -Elbasvir/Grazoprevir.
• -Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin).
• -Lomitapid.
• -Lovastatin, Simvastatin.
• -Lurasidon, Quetiapin (bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Mylan/Cobicistat).
• -Naloxegol.
• -Hypnotika und Sedativa (orales Midazolam, Triazolam).
• -Antipsychotika (Pimozid, Sertindol).
• -Ranolazin, Ivabradin.
• -Sildenafil (bei Einsatz zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie).
• -Antiepileptika (Primidon, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin mit Darunavir Mylan/Cobicistat).
• -Phosphodiesterase (PDE-5) Hemmer Vardenafil mit Darunavir Mylan/Ritonavir, Avanafil mit Darunavir Mylan/Cobicistat.
• -Ticagrelor (Thrombozytenaggregationshemmer).
• -Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir oder Cobicistat signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• +Arzneimittel, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt: Darunavir, Cobicistat und Ritonavir sind Hemmer des Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Isoenzyms. Darunavir Mylan/Cobicistat oder Darunavir Mylan/Ritonavir sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite). Beispiele sind:
• +·Alfuzosin.
• +·Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin).
• +·Prokinetika (Cisaprid).
• +·Colchicin (bei Patienten mit gestörter Nieren- und/oder Leberfunktion).
• +·Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Propafenon, Mexiletin, systemisches Lidocain).
• +·Dapoxetin.
• +·Elbasvir/Grazoprevir.
• +·Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin).
• +·Lomitapid.
• +·Lovastatin, Simvastatin.
• +·Lurasidon, Quetiapin (bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Mylan/Cobicistat).
• +·Naloxegol.
• +·Hypnotika und Sedativa (orales Midazolam, Triazolam).
• +·Antipsychotika (Pimozid, Sertindol).
• +·Ranolazin, Ivabradin.
• +·Sildenafil (bei Einsatz zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie).
• +·Antiepileptika (Primidon, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin mit Darunavir Mylan/Cobicistat).
• +·Phosphodiesterase (PDE-5) Hemmer Vardenafil mit Darunavir Mylan/Ritonavir, Avanafil mit Darunavir Mylan/Cobicistat.
• +·Ticagrelor (Thrombozytenaggregationshemmer).
• +Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die potente CYP3A Induktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir oder Cobicistat signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• +Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) mit geringer therapeutischer Breite sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, sind kontraindiziert. Beispiel: Dabigatran (siehe «Interaktionen»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber Darunavir oder einem der sonstigen Bestandteile.
• +
• -Ältere Patienten: Da zur Verwendung von Darunavir bei Patienten älter als 65 Jahren nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei der Verabreichung von Darunavir Mylan an ältere Patienten Vorsicht geboten, da in dieser Altersgruppe häufiger eine verminderte Leberfunktion, Begleiterkrankungen oder andere Therapien bestehen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Da zur Verwendung von Darunavir bei Patienten älter als 65 Jahren nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei der Verabreichung von Darunavir Mylan an ältere Patienten Vorsicht geboten, da in dieser Altersgruppe häufiger eine verminderte Leberfunktion, Begleiterkrankungen oder andere Therapien bestehen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Schwerwiegende Hautreaktionen, die von Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen begleitet sein können, wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) bei 0,4% der Patienten berichtet. Stevens-Johnson Syndrom wurde selten (<0,1%) berichtet; toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akutes generalisiertes pustulöses Exanthem wurden während der Postmarketing-Phase sehr selten (<0,01%) berichtet. Setzen Sie die Behandlung mit Darunavir Mylan unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautauschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
• -Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10,3% der mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0,5% mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten.
• +Schwerwiegende Hautreaktionen, die von Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen begleitet sein können, wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) bei 0.4% der Patienten berichtet. Stevens-Johnson Syndrom wurde selten (<0.1%) berichtet; toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akutes generalisiertes pustulöses Exanthem wurden während der Postmarketing-Phase sehr selten (<0.01%) berichtet. Setzen Sie die Behandlung mit Darunavir Mylan unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautauschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
• +Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10.3% der mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0.5% mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten.
• -Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter Darunavir Mylan/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Darunavir /Ritonavir erhielten.
• +Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter Darunavir Mylan/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) wurde Hepatitis bei 0.5% der Patienten berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Darunavir /Ritonavir erhielten.
• -Hyperglykämie
• -Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie, einschliesslich PI erhielten, wurde von neu aufgetretenem Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder einer Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Bei manchen Patienten handelte es sich um eine schwere Hyperglykämie, die in einigen Fällen auch mit Ketoazidose verbunden war. Viele Patienten hatten andere Krankheiten, die die Untersuchungsergebnisse verzerrten und deren Behandlung zum Teil Wirkstoffe erforderten, die mit der Entstehung des Diabetes mellitus oder der Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
• +Metabolische Störungen
• +Gewicht und metabolische Parameter
• +Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• -Fettumverteilungs- und Stoffwechselstörungen
• -Die antiretrovirale Kombinationstherapie bei HIV-infizierten Patienten wird mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Die langfristigen Folgen dieser Vorgänge sind bisher noch nicht bekannt. Die Kenntnis des Mechanismus ist unvollständig. Es wird vermutet, dass zwischen viszeraler Lipomatose und PI sowie Lipoatrophie und NRTI ein Zusammenhang besteht. Ein höheres Risiko für eine Lipodystrophie wird mit individuellen Faktoren in Verbindung gebracht, beispielsweise höheres Alter sowie wirkstoffabhängige Faktoren, wie eine längere Dauer der antiretroviralen Behandlung und damit verbundene Stoffwechselstörungen. Klinische Untersuchungen sollten die Beurteilung körperlicher Zeichen einer Fettumverteilung einschliessen. Die Messung der Nüchtern-Serumlipide und des Nüchtern-Blutzuckers ist in Erwägung zu ziehen. Lipidstoffwechselstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Darunavir, Ritonavir und Cobicistat werden durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat erhöhen, wodurch die Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat gesenkt würde. Mit Cobicistat geboostertes Darunavir ist gegenüber einer CYP3A-Induktion empfindlicher als mit Ritonavir geboostertes Darunavir (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat führen (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Cobicistat oder Darunavir Mylan/Ritonavir mit Arzneimitteln, die einen oder mehrere über CYP3A gebildete aktive Metaboliten haben, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zu einem Verlust von deren therapeutischer Wirksamkeit kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• +Darunavir, Ritonavir und Cobicistat werden durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat erhöhen, wodurch die Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat gesenkt würde. Mit Cobicistat geboostertes Darunavir ist gegenüber einer CYP3A-Induktion empfindlicher als mit Ritonavir geboostertes Darunavir (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat führen (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Cobicistat oder Darunavir Mylan/Ritonavir mit Arzneimitteln, die einen oder mehrere über CYP3A gebildete aktive Metaboliten haben, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zu einem Verlust von deren therapeutischer Wirksamkeit kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Die folgende Liste mit Beispielen für Arzneimittelinteraktionen ist nicht vollständig. Daher sollte die Fachinformation jedes mit Darunavir Mylan zusammen verabreichten Arzneimittels konsultiert werden auf
• +Im Folgenden werden die Arzneimittelwechselwirkungen nach Arzneimittelklassen und mit entsprechenden Beispielen von Arzneimittelnamen dargestellt.
• +Die Liste mit Beispielen für Arzneimittelinteraktionen ist nicht vollständig. Daher sollte die Fachinformation jedes mit Darunavir Mylan zusammen verabreichten Arzneimittels konsultiert werden auf
• -Colchicin KONTRAINDIZIERT bei Patienten mit gestörter Nieren- und Leberfunktion, da die Colchicin-Toxizität erhöht sein kann. Dosierungsempfehlungen für Patienten mit normaler Nieren und Leberfunktion siehe unten. Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir Mylan/Ritonavir kann als Folge einer Hemmung von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein die Exposition gegenüber Colchicin erhöhen.
• +Colchicin KONTRAINDIZIERT bei Patienten mit gestörter Nieren- und Leberfunktion, da die Colchicin-Toxizität erhöht sein kann. Dosierungsempfehlungen für Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion siehe unten. Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir Mylan/Ritonavir kann als Folge einer Hemmung von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein die Exposition gegenüber Colchicin erhöhen.
• -Wird Darunavir Mylan/Cobicistat mit Tenofovirdisoproxilfumarat kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden systemischen Erkrankungen oder Nierenerkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.
• +Wird Darunavir Mylan/Cobicistat mit Tenofovirdisoproxilfumarat kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrundeliegenden systemischen Erkrankungen oder Nierenerkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2,3mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
• +In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2.3mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
• -Resultate aus Interaktionsstudien mit Darunavir (mit oder ohne Ritonavir) und Lopinavir/Ritonavir [1200 mg Darunavir 2× täglich (mit oder ohne 100 mg Ritonavir 2× täglich) und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× täglich oder 533/133,3 mg 2× täglich] zeigte eine Abnahme der Exposition (AUC) von Darunavir um 40%. Die angemessenen Dosierungen der Kombination wurden nicht ermittelt. Daher wird nicht empfohlen Darunavir Mylan/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig einzusetzen.
• +Resultate aus Interaktionsstudien mit Darunavir (mit oder ohne Ritonavir) und Lopinavir/Ritonavir [1200 mg Darunavir 2× täglich (mit oder ohne 100 mg Ritonavir 2× täglich) und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× täglich oder 533/133.3 mg 2× täglich] zeigte eine Abnahme der Exposition (AUC) von Darunavir um 40%. Die angemessenen Dosierungen der Kombination wurden nicht ermittelt. Daher wird nicht empfohlen Darunavir Mylan/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig einzusetzen.
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0,4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1,77 mit einem 90% CI von 0,90 bis 3,50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.
• +Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0.4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1.77 mit einem 90% CI von 0.90 bis 3.50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.
• -Direkte orale Antikoagulantien (DOACs): Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban
• +Direkte orale Antikoagulantien (DOACs): Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban
• +Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie zwischen 800 mg Darunavir, 100 mg Ritonavir und einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir und Ritonavir eine 1.7-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir und Ritonavir eine 1.2-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma. Die Studie zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir und Ritonavir eine 1.6-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir und Ritonavir eine 1.2-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie zwischen 800/150 mg Darunavir/Cobicistat und einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2.6-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 1.9-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma. Die Studie zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2.6-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 2.0-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma (siehe «Kontraindikationen»).
• +
• -Die gleichzeitige Verabreichung von diesen Antidepressiva und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Plasmakonzentration des Antidepressivums erhöhen (Hemmung von CYP2D6 und CYP3A). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und diesen Antidepressiva hat mit Vorsicht zu erfolgen. Eine klinische Überwachung wird empfohlen, und eventuell ist eine Anpassung der Dosis des Antidepressivums erforderlich. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen sind nach der gleichzeitigen Verabreichung von Trazodon und Ritonavir beobachtet worden
• +Die gleichzeitige Verabreichung von diesen Antidepressiva und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Plasmakonzentration des Antidepressivums erhöhen (Hemmung von CYP2D6 und CYP3A). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und diesen Antidepressiva hat mit Vorsicht zu erfolgen. Eine klinische Überwachung wird empfohlen, und eventuell ist eine Anpassung der Dosis des Antidepressivums erforderlich. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen sind nach der gleichzeitigen Verabreichung von Trazodon und Ritonavir beobachtet worden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0,6 mg und anschliessend eine Stunde später 0,3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0,3 mg 1× täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0,6 mg 1× täglich (0,3 mg als 2× tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kontraindiziert.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0.6 mg und anschliessend eine Stunde später 0.3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0.3 mg 1× täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0.6 mg 1× täglich (0.3 mg als 2× tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kontraindiziert.
• -Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2,75-fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir Mylan/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
• +Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2.75-fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir Mylan/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Risperidon oder Thioridazin und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Exposition dieser Antipsychotika (Inhibition von CYP2D6 und/oder P-gp) erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir mit Risperidon oder Thioridazin wird eine klinische Überwachung empfohlen. Eine Verminderung der Risperidon- oder Thioridazin-Dosis kann bei Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat notwendig werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Risperidon oder Thioridazin und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Exposition dieser Antipsychotika (Inhibition von CYP2D6 und/oder P-gp) erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat mit Risperidon oder Thioridazin wird eine klinische Überwachung empfohlen. Eine Verminderung der Risperidon- oder Thioridazin-Dosis kann bei Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat notwendig werden.
• -Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Darunavir Mylan/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Darunavir Mylan/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Darunavir Mylan/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Darunavir Mylan/Ritonavir wird 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat mit Bosentan wird nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Darunavir Mylan/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62.5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Darunavir Mylan/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Darunavir Mylan/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Darunavir Mylan/Ritonavir wird 62.5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat mit Bosentan wird nicht empfohlen.
• -Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Atorvastatin-Exposition um das 3,9-fache.
• +Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Atorvastatin-Exposition um das 3.9-fache.
• -Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Rosuvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition um das 1,9-fache. Wenn die Gabe von Rosuvastatin und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat notwendig ist, wird empfohlen, mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
• +Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Rosuvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition um das 1.9-fache. Wenn die Gabe von Rosuvastatin und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat notwendig ist, wird empfohlen, mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
• -Narkotische Analgetika/Behandlung von Opioidabhängigkeit:
• +Narkotische Analgetika/Behandlung von Opioidabhängigkeit
• -In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein, als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Vardenafil ist kontraindiziert mit Darunavir Mylan/Ritonavir, während eine Dosisanpassung mit Darunavir Mylan/Cobicistat empfohlen wird (Vardenafil Einzeldosen von höchstens 2,5 mg in 72 Std). Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil wird mit Darunavir Mylan/Ritonavir nicht empfohlen und ist mit Darunavir Mylan/Cobicistat kontraindiziert.
• +In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Vardenafil ist kontraindiziert mit Darunavir Mylan/Ritonavir, während eine Dosisanpassung mit Darunavir Mylan/Cobicistat empfohlen wird (Vardenafil Einzeldosen von höchstens 2.5 mg in 72 Std). Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil wird mit Darunavir Mylan/Ritonavir nicht empfohlen und ist mit Darunavir Mylan/Cobicistat kontraindiziert.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit einem dieser Sedativa/Hypnotika kann die Konzentration dieser Sedativa/Hypnotika erhöhen (Inhibition von CYP3A). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit oralem Midazolam oder mit Triazolam ist kontraindiziert. Die gleichzeitige parenterale Verabreichung von Midazolam sollte nur unter strenger klinischer Überwachung und bei gesichertem medizinischem Management im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung durchgeführt werden. Eine Dosisreduzierung für parenterales Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere falls mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Eine klinische Überwachung wird empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit einem dieser Sedativa/Hypnotika, und eine niedrigere Dosis der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit einem dieser Sedativa/Hypnotika kann die Konzentration dieser Sedativa/Hypnotika erhöhen (Inhibition von CYP3A). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit oralem Midazolam oder mit Triazolam ist kontraindiziert.
• +Die gleichzeitige parenterale Verabreichung von Midazolam sollte nur unter strenger klinischer Überwachung und bei gesichertem medizinischem Management im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung durchgeführt werden. Eine Dosisreduzierung für parenterales Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere falls mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Eine klinische Überwachung wird empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit einem dieser Sedativa/Hypnotika, und eine niedrigere Dosis der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden.
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel LS Mean Ratio (90% KI) von Darunavir Pharmakokinetische Parameter mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Kein Effekt = 1,00
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel LS Mean Ratio (90% KI) von Darunavir Pharmakokinetische Parameter mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Kein Effekt = 1.00
• -Atazanavir 1,02 (0,96–1,09) 1,03 (0,94–1,12) 1,01 (0,88–1,16)
• -Indinavir 1,11 (0,98–1,26) 1,24 (1,09–1,42) 1,44 (1,13–1,82)
• -Lopinavir/ Ritonavir 0,61 (0,51–0,74) 0,47 (0,40–0,55) 0,35 (0,29–0,42)
• -Saquinavir Hartgelatine-Kapsel 0,83 (0,75–0,92) 0,74 (0,63–0,86) 0,58 (0,47–0,72)
• +Atazanavir 1.02 (0.96–1.09) 1.03 (0.94–1.12) 1.01 (0.88–1.16)
• +Indinavir 1.11 (0.98–1.26) 1.24 (1.09–1.42) 1.44 (1.13–1.82)
• +Lopinavir/ Ritonavir 0.61 (0.51–0.74) 0.47 (0.40–0.55) 0.35 (0.29–0.42)
• +Saquinavir Hartgelatine-Kapsel 0.83 (0.75–0.92) 0.74 (0.63–0.86) 0.58 (0.47–0.72)
• -Efavirenz 0,85 (0,72–1,00) 0,87 (0,75–1,01) 0,69 (0,54–0,87)
• -Etravirin 1,03 (0,98–1,09) 1,06 (1,00–1,13) 1,02 (0,89–1,17)
• -Nevirapin 1,40* (1,14–1,73) 1,24* (0,97–1,57) 1,02* (0,79–1,32)
• -Tenofovirdisoproxilfumarat 1,16 (0,94–1,42) 1,21 (0,95–1,54) 1,24 (0,90–1,69)
• +Efavirenz 0.85 (0.72–1.00) 0.87 (0.75–1.01) 0.69 (0.54–0.87)
• +Etravirin 1.03 (0.98–1.09) 1.06 (1.00–1.13) 1.02 (0.89–1.17)
• +Nevirapin 1.40* (1.14–1.73) 1.24* (0.97–1.57) 1.02* (0.79–1.32)
• +Tenofovirdisoproxilfumarat 1.16 (0.94–1.42) 1.21 (0.95–1.54) 1.24 (0.90–1.69)
• -Carbamazepin 1,04 (0,93–1,16) 0,99 (0,90–1,08) 0,85 (0,73–1,00)
• -Clarithromycin 0,83 (0,72–0,96) 0,87 (0,75–1,01) 1,01 (0,81–1,26)
• -Ketoconazol 1,21 (1,04–1,40) 1,42 (1,23–1,65) 1,73 (1,39–2,14)
• -Omeprazol 1,02 (0,95–1,09) 1,04 (0,96–1,13) 1,08 (0,93–1,25)
• -Paroxetin 0,97 (0,92–1,02) 1,02 (0,95–1,10) 1,07 (0,96–1,19)
• -Ranitidin 0,96 (0,89–1,05) 0,95 (0,90–1,01) 0,94 (0,90–0,99)
• -Rifabutin 1,42 (1,21–1,67) 1,57 (1,28–1,93) 1,75 (1,28–2,37)
• -Sertralin 1,01 (0,89–1,14) 0,98 (0,84–1,14) 0,94 (0,76–1,16)
• +Carbamazepin 1.04 (0.93–1.16) 0.99 (0.90–1.08) 0.85 (0.73–1.00)
• +Clarithromycin 0.83 (0.72–0.96) 0.87 (0.75–1.01) 1.01 (0.81–1.26)
• +Ketoconazol 1.21 (1.04–1.40) 1.42 (1.23–1.65) 1.73 (1.39–2.14)
• +Omeprazol 1.02 (0.95–1.09) 1.04 (0.96–1.13) 1.08 (0.93–1.25)
• +Paroxetin 0.97 (0.92–1.02) 1.02 (0.95–1.10) 1.07 (0.96–1.19)
• +Ranitidin 0.96 (0.89–1.05) 0.95 (0.90–1.01) 0.94 (0.90–0.99)
• +Rifabutin 1.42 (1.21–1.67) 1.57 (1.28–1.93) 1.75 (1.28–2.37)
• +Sertralin 1.01 (0.89–1.14) 0.98 (0.84–1.14) 0.94 (0.76–1.16)
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel LS Mean Ratio (90% KI) des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels Pharmakokinetische Parameter mit/ohne Darunavir Kein Effekt = 1,00
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel LS Mean Ratio (90% KI) des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels Pharmakokinetische Parameter mit/ohne Darunavir Kein Effekt = 1.00
• -Atazanavir 0,89 (0,78–1,01) 1,08 (0,94–1,24) 1,52 (0,99–2,34)
• -Indinavir 1,08 (0,95–1,22) 1,23 (1,06–1,42) 2,25 (1,63–3,10)
• -Lopinavir/Ritonavir 1,22 (1,12–1,32) 1,37 (1,27–1,49) 1,72 (1,46–2,03)
• -Saquinavir Hartgelatine-Kapsel 0,94 (0,78–1,13) 0,94 (0,76–1,17) 0,82 (0,52–1,30)
• +Atazanavir 0.89 (0.78–1.01) 1.08 (0.94–1.24) 1.52 (0.99–2.34)
• +Indinavir 1.08 (0.95–1.22) 1.23 (1.06–1.42) 2.25 (1.63–3.10)
• +Lopinavir/Ritonavir 1.22 (1.12–1.32) 1.37 (1.27–1.49) 1.72 (1.46–2.03)
• +Saquinavir Hartgelatine-Kapsel 0.94 (0.78–1.13) 0.94 (0.76–1.17) 0.82 (0.52–1.30)
• -Efavirenz 1,15 (0,97–1,35) 1,21 (1,08–1,36) 1,17 (1,01–1,36)
• -Etravirin 0,68 (0,57–0,82) 0,63 (0,54–0,73) 0,51 (0,44–0,61)
• -Nevirapin 1,18 (1,02–1,37) 1,27 (1,12–1,44) 1,47 (1,20–1,82)
• -Tenofovirdisoproxilfumarat 1,24 (1,08–1,42) 1,22 (1,10–1,35) 1,37 (1,19–1,57)
• +Efavirenz 1.15 (0.97–1.35) 1.21 (1.08–1.36) 1.17 (1.01–1.36)
• +Etravirin 0.68 (0.57–0.82) 0.63 (0.54–0.73) 0.51 (0.44–0.61)
• +Nevirapin 1.18 (1.02–1.37) 1.27 (1.12–1.44) 1.47 (1.20–1.82)
• +Tenofovirdisoproxilfumarat 1.24 (1.08–1.42) 1.22 (1.10–1.35) 1.37 (1.19–1.57)
• -Atorvastatin 0,56 (0,48–0,67) 0,85 (0,76–0,97) 1,81 (1,37–2,40)
• -Carbamazepin 1,43 (1,34–1,53) 1,45 (1,35–1,57) 1,54 (1,41–1,68)
• -Carbamazepinepoxid 0,46 (0,43–0,49) 0,46 (0,44–0,49) 0,48 (0,45–0,51)
• -Clarithromycin 1,26 (1,03–1,54) 1,57 (1,35–1,84) 2,74 (2,30–3,26)
• -Ketoconazol 2,11 (1,81–2,44) 3,12 (2,65–3,68) 9,68 (6,44–14,55)
• -Paroxetin 0,64 (0,59–0,71) 0,61 (0,56–0,66) 0,63 (0,55–0,73)
• -Pravastatin 1,63 (0,95–2,82) 1,81 (1,23–2,66) – –
• -Rifabutin 0,72 (0,55–0,93) 0,93 (0,80–1,09) 1,64 (1,48–1,81)
• -25-O-Desacetylrifabutin 4,77 (4,04–5,63) 9,81 (8,09–11,9) 27,1 (22,2–33,2)
• -Sertralin 0,56 (0,49–0,63) 0,51 (0,46–0,58) 0,51 (0,45–0,57)
• -Sildenafil 0,62 (0,55–0,70) 0,97 (0,86–1,09) – –
• +Atorvastatin 0.56 (0.48–0.67) 0.85 (0.76–0.97) 1.81 (1.37–2.40)
• +Carbamazepin 1.43 (1.34–1.53) 1.45 (1.35–1.57) 1.54 (1.41–1.68)
• +Carbamazepinepoxid 0.46 (0.43–0.49) 0.46 (0.44–0.49) 0.48 (0.45–0.51)
• +Clarithromycin 1.26 (1.03–1.54) 1.57 (1.35–1.84) 2.74 (2.30–3.26)
• +Ketoconazol 2.11 (1.81–2.44) 3.12 (2.65–3.68) 9.68 (6.44–14.55)
• +Paroxetin 0.64 (0.59–0.71) 0.61 (0.56–0.66) 0.63 (0.55–0.73)
• +Pravastatin 1.63 (0.95–2.82) 1.81 (1.23–2.66) – –
• +Rifabutin 0.72 (0.55–0.93) 0.93 (0.80–1.09) 1.64 (1.48–1.81)
• +25-O-Desacetylrifabutin 4.77 (4.04–5.63) 9.81 (8.09–11.9) 27.1 (22.2–33.2)
• +Sertralin 0.56 (0.49–0.63) 0.51 (0.46–0.58) 0.51 (0.45–0.57)
• +Sildenafil 0.62 (0.55–0.70) 0.97 (0.86–1.09) – –
• -Es wurden keine Studien zur Wirkung von Darunavir Mylan in der Kombination mit Ritonavir auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings wurden von manchen Patienten unter der Behandlung mit Darunavir Mylan Schwindelgefühle und auch andere unerwünschte Wirkungen, die diese Tätigkeiten verunmöglichen, berichtet. Dies ist zu beachten, wenn es bei einem Patienten um die Fahrtauglichkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen geht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden keine Studien zur Wirkung von Darunavir Mylan in der Kombination mit Ritonavir auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings wurden von manchen Patienten unter der Behandlung mit Darunavir Mylan Schwindelgefühle und auch andere unerwünschte Wirkungen, die diese Tätigkeiten verunmöglichen, berichtet. Dies ist zu beachten, wenn es bei einem Patienten um die Fahrtauglichkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen geht.
• -Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1× 800/200 mg 1× täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 1072,0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021,4 Patientenjahre.
• +Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1× 800/200 mg 1× täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 1072.0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021.4 Patientenjahre.
• -2,3% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Studienarm brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
• +2.3% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Studienarm brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
• -(Arzneimittel-) Überempfindlichkeitsreaktion² 0,6% 1,4%
• -Immunrekonstitutionssyndrom 0,3% 0,3%
• +(Arzneimittel-) Überempfindlichkeitsreaktion² 0.6% 1.4%
• +Immunrekonstitutionssyndrom 0.3% 0.3%
• -Anorexie 1,5% 0,9%
• -Diabetes mellitus 0,6% 0,9%
• +Anorexie 1.5% 0.9%
• +Diabetes mellitus 0.6% 0.9%
• -Abnorme Träume 0,3% 0,3%
• +Abnorme Träume 0.3% 0.3%
• -Kopfschmerzen 6,7% 5,5%
• +Kopfschmerzen 6.7% 5.5%
• -Bauchschmerzen 5,8% 6,1%
• -Akute Pankreatitis 0,6% 0,6%
• -Durchfall 8,7% 15,9%
• -Dyspepsie 0,3% 0,3%
• -Flatulenz 0,9% 0,9%
• -Übelkeit 4,1% 3,8%
• -Erbrechen 2,0% 3,5%
• +Bauchschmerzen 5.8% 6.1%
• +Akute Pankreatitis 0.6% 0.6%
• +Durchfall 8.7% 15.9%
• +Dyspepsie 0.3% 0.3%
• +Flatulenz 0.9% 0.9%
• +Übelkeit 4.1% 3.8%
• +Erbrechen 2.0% 3.5%
• -Akute Hepatitis 0,3% 0,9%
• +Akute Hepatitis 0.3% 0.9%
• -Angioödem² 0,6% 0%
• -Lipodystrophie (Lipohypertrophie, Lipodystrophie und Lipatrophie) 0,9% 1,7%
• -Pruritus 1,2% 0,9%
• -Hautausschlag 2,9% 4,6%
• -Stevens Johnson-Syndrom 0,3% 0%
• -Urtikaria² 1,2% 0,6%
• +Angioödem² 0.6% 0%
• +Pruritus 1.2% 0.9%
• +Hautausschlag 2.9% 4.6%
• +Stevens Johnson-Syndrom 0.3% 0%
• +Urtikaria² 1.2% 0.6%
• -Myalgie 0,6% 1,4%
• -Osteonekrose² 0,3% 0%
• +Myalgie 0.6% 1.4%
• +Osteonekrose² 0.3% 0%
• -Asthenie 0,9% 0%
• -Abgeschlagenheit 0,9% 2,9%
• +Asthenie 0.9% 0%
• +Abgeschlagenheit 0.9% 2.9%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 8,8% 9,4%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 2,9% 3,5%
• -Grad 4 >10,0× ULN 0,9% 2,9%
• +Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 8.8% 9.4%
• +Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 2.9% 3.5%
• +Grad 4 >10.0× ULN 0.9% 2.9%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 7,3% 9,9%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 4,4% 2,3%
• -Grad 4 >10,0× ULN 1,2% 2,6%
• +Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 7.3% 9.9%
• +Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 4.4% 2.3%
• +Grad 4 >10.0× ULN 1.2% 2.6%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 1,5% 1,5%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 0% 0,6%
• -Grad 4 >10,0× ULN 0% 0%
• +Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 1.5% 1.5%
• +Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 0% 0.6%
• +Grad 4 >10.0× ULN 0% 0%
• -Grad 2 500–750 mg/dl 2,6% 9,9%
• -Grad 3 751–1200 mg/dl 1,8% 5,0%
• -Grad 4 >1200 mg/dl 1,5% 1,2%
• +Grad 2 500–750 mg/dl 2.6% 9.9%
• +Grad 3 751–1200 mg/dl 1.8% 5.0%
• +Grad 4 >1200 mg/dl 1.5% 1.2%
• -Grad 2 240–300 mg/dl 22,9% 27,1%
• -Grad 3 >300 mg/dl 1,5% 5,5%
• +Grad 2 240–300 mg/dl 22.9% 27.1%
• +Grad 3 >300 mg/dl 1.5% 5.5%
• -Grad 2 160–190 mg/dl 14,1% 12,3%
• -Grad 3 ≥191 mg/dl 8,8% 6,1%
• +Grad 2 160–190 mg/dl 14.1% 12.3%
• +Grad 3 ≥191 mg/dl 8.8% 6.1%
• -Grad 2 126–250 mg/dl 10,8% 9,6%
• -Grad 3 251–500 mg/dl 1,2% 0,3%
• +Grad 2 126–250 mg/dl 10.8% 9.6%
• +Grad 3 251–500 mg/dl 1.2% 0.3%
• -Grad 2 >1,5 bis ≤3,0× ULN 2,6% 1,7%
• -Grad 3 >3,0 bis ≤5,0× ULN 0,6% 1,2%
• -Grad 4 >5,0× ULN 0% 0,9%
• +Grad 2 >1.5 bis ≤3.0× ULN 2.6% 1.7%
• +Grad 3 >3.0 bis ≤5.0× ULN 0.6% 1.2%
• +Grad 4 >5.0× ULN 0% 0.9%
• -Grad 2 >1,5 bis ≤2,0× ULN 4,7% 2,3%
• -Grad 3 >2,0 bis ≤5,0× ULN 4,7% 4,1%
• -Grad 4 >5,0× ULN 0% 0,9%
• +Grad 2 >1.5 bis ≤2.0× ULN 4.7% 2.3%
• +Grad 3 >2.0 bis ≤5.0× ULN 4.7% 4.1%
• +Grad 4 >5.0× ULN 0% 0.9%
• -Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2× 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 462,5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436,1 Patientenjahre.
• +Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2× 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 462.5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436.1 Patientenjahre.
• -Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Lipodystrophie, erhöhte Leberenzyme und Hautausschlag.
• -Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (Grad 3–4) fanden sich Lipodystrophie oder Normabweichungen der Laborwerte. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.
• -4,7% der Patienten brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
• +Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, erhöhte Leberenzyme und Hautausschlag.
• +Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (Grad 3–4) fanden sich Normabweichungen der Laborwerte. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.
• +4.7% der Patienten brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
• -Immunrekonstitutionssyndrom 0,3% 0%
• +Immunrekonstitutionssyndrom 0.3% 0%
• -Anorexie 1,7% 2,0%
• -Diabetes mellitus 1,7% 0,3%
• +Anorexie 1.7% 2.0%
• +Diabetes mellitus 1.7% 0.3%
• -Abnorme Träume 0,7% 0%
• +Abnorme Träume 0.7% 0%
• -Kopfschmerzen 2,7% 3,0%
• +Kopfschmerzen 2.7% 3.0%
• -Geblähtes Abdomen 2,0% 0,3%
• -Bauchschmerzen 5,7% 2,7%
• -Akute Pankreatitis 0,3% 0,3%
• -Durchfall 14,4% 19,9%
• -Dyspepsie 2,0% 1,0%
• -Flatulenz 0,3% 1,0%
• -Übelkeit 7,0% 6,4%
• -Erbrechen 5,4% 2,7%
• +Geblähtes Abdomen 2.0% 0.3%
• +Bauchschmerzen 5.7% 2.7%
• +Akute Pankreatitis 0.3% 0.3%
• +Durchfall 14.4% 19.9%
• +Dyspepsie 2.0% 1.0%
• +Flatulenz 0.3% 1.0%
• +Übelkeit 7.0% 6.4%
• +Erbrechen 5.4% 2.7%
• -Lipodystrophie (Lipohypertrophie, Lipodystrophie und Lipoatrophie) 5,4% 4,4%
• -Pruritus 1,0% 1,0%
• -Hautausschlag 5,0% 2,0%
• -Urtikaria² 0,3% 0%
• +Pruritus 1.0% 1.0%
• +Hautausschlag 5.0% 2.0%
• +Urtikaria² 0.3% 0%
• -Myalgie 1,0% 0,7%
• +Myalgie 1.0% 0.7%
• -Gynäkomastie 0,3% 0,3%
• +Gynäkomastie 0.3% 0.3%
• -Asthenie 3,4% 1,0%
• -Abgeschlagenheit 2,0% 1,3%
• +Asthenie 3.4% 1.0%
• +Abgeschlagenheit 2.0% 1.3%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 6,9% 4,8%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 2,4% 2,4%
• -Grad 4 >10,0× ULN 1,00% 1,7%
• +Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 6.9% 4.8%
• +Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 2.4% 2.4%
• +Grad 4 >10.0× ULN 1.00% 1.7%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 5,5% 6,2%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 2,4% 1,7%
• -Grad 4 >10,0× ULN 0,7% 1,7%
• +Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 5.5% 6.2%
• +Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 2.4% 1.7%
• +Grad 4 >10.0× ULN 0.7% 1.7%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 0,3% 0%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 0,3% 0,3%
• -Grad 4 >10,0× ULN 0% 0%
• +Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 0.3% 0%
• +Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 0.3% 0.3%
• +Grad 4 >10.0× ULN 0% 0%
• -Grad 2 500–750 mg/dl 10,4% 11,4%
• -Grad 3 751–1200 mg/dl 6,9% 9,7%
• -Grad 4 >1200 mg/dl 3,1% 6,2%
• +Grad 2 500–750 mg/dl 10.4% 11.4%
• +Grad 3 751–1200 mg/dl 6.9% 9.7%
• +Grad 4 >1200 mg/dl 3.1% 6.2%
• -Grad 2 240–300 mg/dl 24,9% 23,2%
• -Grad 3 >300 mg/dl 9,7% 13,5%
• +Grad 2 240–300 mg/dl 24.9% 23.2%
• +Grad 3 >300 mg/dl 9.7% 13.5%
• -Grad 2 160–190 mg/dl 14,4% 13,5%
• -Grad 3 ≥191 mg/dl 7,7% 9,3%
• +Grad 2 160–190 mg/dl 14.4% 13.5%
• +Grad 3 ≥191 mg/dl 7.7% 9.3%
• -Grad 2 126–250 mg/dl 10,0% 11,4%
• -Grad 3 251–500 mg/dl 1,4% 0,3%
• -Grad 4 >500 mg/dl 0,3% 0%
• +Grad 2 126–250 mg/dl 10.0% 11.4%
• +Grad 3 251–500 mg/dl 1.4% 0.3%
• +Grad 4 >500 mg/dl 0.3% 0%
• -Grad 2 >1,5 bis ≤3,0× ULN 2,8% 3,5%
• -Grad 3 >3,0 bis ≤5,0× ULN 2,1% 0,3%
• -Grad 4 >5,0× ULN 0,3% 0%
• +Grad 2 >1.5 bis ≤3.0× ULN 2.8% 3.5%
• +Grad 3 >3.0 bis ≤5.0× ULN 2.1% 0.3%
• +Grad 4 >5.0× ULN 0.3% 0%
• -Grad 2 >1,5 bis ≤2,0× ULN 6,2% 7,3%
• -Grad 3 >2,0 bis ≤5,0× ULN 6,6% 2,8%
• -Grad 4 >5,0× ULN 0% 0%
• +Grad 2 >1.5 bis ≤2.0× ULN 6.2% 7.3%
• +Grad 3 >2.0 bis ≤5.0× ULN 6.6% 2.8%
• +Grad 4 >5.0× ULN 0% 0%
• -Postmarketing-Phase:
• +Postmarketing-Phase
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Kristall Nephropathie Sehr selten
• -Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht: Verlust des peripheren und fazialen subkutanen Fetts, Zunahme an intraabdominellem und viszeralem Fett, Brusthypertrophie und dorsozervikale Fettanhäufung (Büffelnacken).
• -Darunavir bindet sich stark an die HIV-1-Protease mit einem KD von 4,5× 10–12 M. Darunavir zeigt sich widerstandsfähig gegenüber den Effekten von Mutationen, die mit HIV-Proteasehemmer-Resistenz assoziiert sind (Resistance-Associated-Mutations, RAMs).
• +Darunavir bindet sich stark an die HIV-1-Protease mit einem KD von 4.5× 10–12 M. Darunavir zeigt sich widerstandsfähig gegenüber den Effekten von Mutationen, die mit HIV-Proteasehemmer-Resistenz assoziiert sind (Resistance-Associated-Mutations, RAMs).
• -Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM.
• +Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1.2 bis 8.5 nM (0.7 - 5.0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0.1 bis 4.3 nM.
• -Absolute Anzahl der virologischen Versagena, n (%) 55 (16%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)
• -Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)
• -Viruslast nie supprimiert 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)
• +Absolute Anzahl der virologischen Versagena, n (%) 55 (16%) 65 (22.1%) 54 (18.2%) 31 (10.4%)
• +Rebound 39 (11.4%) 11 (3.7%) 11 (3.7%) 16 (5.4%)
• +Viruslast nie supprimiert 16 (4.7%) 54 (18.4%) 43 (14.5%) 15 (5.0%)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/mlc Alle Patienten 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% (-0,5; 11,2)d 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7; 14,7)d
• -Mit Baseline HIV-RNA <100'000 85,8% (194/226) 84,5% (191/226) 1,3% (-5,2; 7,9)d 80,5% (182/226) 75,2% (170/226) 5,3% (-2,3; 13,0)d
• -Mit Baseline HIV-RNA ≥100'000 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1)d 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3)d
• -Mit Baseline CD4+-Zellzahl <200 79,4% (112/141) 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8; 19,2)d 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3,5; 24,2)d
• -Mit Baseline CD4+-Zellzahl ≥200 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (-4,3; 12,2)d
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/mlc Alle Patienten 83.7% (287) 78.3% (271) 5.3% (-0.5; 11.2)d 79.0% (271) 70.8% (245) 8.2% (1.7; 14.7)d
• +Mit Baseline HIV-RNA <100'000 85.8% (194/226) 84.5% (191/226) 1.3% (-5.2; 7.9)d 80.5% (182/226) 75.2% (170/226) 5.3% (-2.3; 13.0)d
• +Mit Baseline HIV-RNA ≥100'000 79.5% (93/117) 66.7% (80/120) 12.8% (1.6; 24.1)d 76.1% (89/117) 62.5% (75/120) 13.6% (1.9; 25.3)d
• +Mit Baseline CD4+-Zellzahl <200 79.4% (112/141) 70.3% (104/148) 9.2% (-0.8; 19.2)d 78.7% (111/141) 64.9% (96/148) 13.9% (3.5; 24.2)d
• +Mit Baseline CD4+-Zellzahl ≥200 86.6% (175/202) 84.3% (167/198) 2.3% (-4.6; 9.2)d 79.2% (160/202) 75.3% (149/198) 4.0% (-4.3; 12.2)d
• -HIV-1 RNA <50 Kopien/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
• +HIV-1 RNA <50 Kopien/mla 72.1% (212) 70.9% (210) 1.2% (-6.1; 8.5)b
• -<100'000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
• -≥100'000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
• +<100'000 77.6% (198/255) 73.2% (194/265) 4.4% (-3.0; 11.9)
• +≥100'000 35.9% (14/39) 51.6% (16/31) -15.7% (-39.2; 7.7)
• -≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
• -<100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
• +≥100 75.1% (184/245) 72.5% (187/258) 2.6% (-5.1; 10.3)
• +<100 57.1% (28/49) 60.5% (23/38) -3.4% (-24.5; 17.8)
• -Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
• -Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)
• -Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)
• -Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)
• +Typ B 70.4% (126/179) 64.3% (128/199) 6.1% (-3.4; 15.6)
• +Typ AE 90.5% (38/42) 91.2% (31/34) -0.7% (-14.0; 12.6)
• +Typ C 72.7% (32/44) 78.8% (26/33) -6.1% (-2.6; 13.7)
• +Anderec 55.2% (16/29) 83.3% (25/30) -28.2% (-51.0; -5.3)
• -Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:
• +Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 70.8% (211) 60.3% (179) 10.5% (2.9; 18.1)b
• -In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <400 und <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8-13,1)].
• +In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <400 und <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60.4% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55.2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5.2%, 95% Konfidenzintervall (-2.8-13.1)].
• -HIV RNA <50 Kopien/mla 45,0% (59) 11,3% (14) 33,7% (23,4%; 44,1%)c 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1% (20,1; 40,0)c
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (×106/l)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c
• +HIV RNA <50 Kopien/mla 45.0% (59) 11.3% (14) 33.7% (23.4%; 44.1%)c 38.9% (51) 8.9% (11) 30.1% (20.1; 40.0)c
• +CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (×106/l)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83.9; 153.4)c
• -DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg wiegend evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.
• +DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg wiegend evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1.0 log10 versus Baseline definiert.
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 47,5% (38)
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 47.5% (38)
• -Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Responder) hatten.
• +Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30.0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21.3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8.8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Responder) hatten.
• -ARIEL war eine offene Phase-II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Körpergewicht siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Wert 4,34 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927× 106 Zellen/l (Bereich: 209 bis 2,429× 106 Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27,7% (Bereich: 15,6% bis 51,1%).
• -In Woche 48 betrug der Anteil der Patienten, die eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ ml) erreicht hatten, 81,00% und der Anteil der Patienten mit <400 HIV-1-RNA-Kopien/ml 85,7%. Eine Abnahme des HIV-1-RNA-Wertes um ≥1,0 log10 gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 90,5% der Patienten erreicht. Die mittlere Veränderung der Plasma-HIV-1-RNA-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrug -2,14 log10 Kopien/ml. Die mittlere Zunahme der CD4+-Zellzahl und die mittlere Veränderung des Anteils der CD4+ Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug 187× 106 Zellen/l bzw. 4%.
• +ARIEL war eine offene Phase-II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Körpergewicht siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Wert 4.34 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927× 106 Zellen/l (Bereich: 209 bis 2.429× 106 Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27.7% (Bereich: 15.6% bis 51.1%).
• +In Woche 48 betrug der Anteil der Patienten, die eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ ml) erreicht hatten, 81.00% und der Anteil der Patienten mit <400 HIV-1-RNA-Kopien/ml 85.7%. Eine Abnahme des HIV-1-RNA-Wertes um ≥1.0 log10 gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 90.5% der Patienten erreicht. Die mittlere Veränderung der Plasma-HIV-1-RNA-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrug -2.14 log10 Kopien/ml. Die mittlere Zunahme der CD4+-Zellzahl und die mittlere Veränderung des Anteils der CD4+ Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug 187× 106 Zellen/l bzw. 4%.
• -Darunavir wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Beide, Ritonavir und Cobicistat inhibieren CYP3A und erhöhen dadurch die Plasmakonzentration von Darunavir erheblich.
• -Darunavir wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Die höchste Plasmakonzentration von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat wird im Allgemeinen innert 2,5–4,0 Stunden beziehungsweise 3-4,5 Stunden erreicht.
• +Darunavir wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Beide, Ritonavir und Cobicistat, inhibieren CYP3A und erhöhen dadurch die Plasmakonzentration von Darunavir erheblich.
• +Darunavir wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Die höchste Plasmakonzentration von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat wird im Allgemeinen innert 2.5–4.0 Stunden beziehungsweise 3-4.5 Stunden erreicht.
• -Nach einer 400/100 mg-14C -Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten Dosis von 14C -Darunavir in den Fäzes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Fäzes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden und in der Kombination mit Cobicistat ungefähr 11 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.
• +Nach einer 400/100 mg-14C -Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79.5% der verabreichten Dosis von 14C -Darunavir in den Fäzes und 13.9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Fäzes ungefähr 41.2% und im Urin ungefähr 7.7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden und in der Kombination mit Cobicistat ungefähr 11 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32.8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5.9 l/Stunde.
• -Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die medianen Werte (Bereich) der AUC12h und der C0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62,0 (44,8; 131) μg·h/ml bzw. 4'126 (2'456; 9'361) ng/ml und 65,8 (56,2; 147) μg·h/ml bzw. 3'965 (3'046; 10'292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.
• +Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die medianen Werte (Bereich) der AUC12h und der C0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62.0 (44.8; 131) μg·h/ml bzw. 4'126 (2'456; 9'361) ng/ml und 65.8 (56.2; 147) μg·h/ml bzw. 3'965 (3'046; 10'292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.
• -Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7.7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Cmin, ng/mla 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141
• +Cmin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141
• -In einer an Ratten durchgeführten Studie gab es bei einer Darunavir-Behandlung mit bis zu 1000 mg/kg/Tag und Expositionsspiegeln unter (AUC = 0,5-fach) jenen beim Menschen bei der klinisch empfohlenen Dosis keine Unterschiede hinsichtlich Paarungsverhalten und Fertilität.
• +In einer an Ratten durchgeführten Studie gab es bei einer Darunavir-Behandlung mit bis zu 1000 mg/kg/Tag und Expositionsspiegeln unter (AUC = 0.5-fach) jenen beim Menschen bei der klinisch empfohlenen Dosis keine Unterschiede hinsichtlich Paarungsverhalten und Fertilität.
• -Bei juvenilen Ratten im Alter von 12 bis 26 Tagen, entsprechend ca. 0,1–2 Jahren beim Menschen, die direkt mit Darunavir behandelt wurden (40 mg/kg und darüber), wurden Mortalität und bei einigen Tieren Krämpfe beobachtet. Juvenile Ratten im Alter von 26 Tagen und darüber tolerierten 1000 mg/kg ohne relevante klinische Befunde oder Mortalität. Die Darunavir-AUC war aufgrund der Reifung des CYP450-Leberenzymsystems ungefähr 4mal höher bei Ratten im Alter von 12 Tagen als bei Ratten, die 26 Tage oder älter waren. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch nicht geklärt.
• +Bei juvenilen Ratten im Alter von 12 bis 26 Tagen, entsprechend ca. 0.1–2 Jahren beim Menschen, die direkt mit Darunavir behandelt wurden (40 mg/kg und darüber), wurden Mortalität und bei einigen Tieren Krämpfe beobachtet. Juvenile Ratten im Alter von 26 Tagen und darüber tolerierten 1000 mg/kg ohne relevante klinische Befunde oder Mortalität. Die Darunavir-AUC war aufgrund der Reifung des CYP450-Leberenzymsystems ungefähr 4mal höher bei Ratten im Alter von 12 Tagen als bei Ratten, die 26 Tage oder älter waren. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch nicht geklärt.
• -Das karzinogene Potenzial von Darunavir wurde durch orale Sondengabe an Mäusen und Ratten bis zu einem Alter von 104 Wochen abgeklärt. Die Mäuse erhielten eine Tagesdosis von 150, 450 bzw. 1'000 mg/kg und die Ratten eine Tagesdosis von 50, 150 bzw. 500 mg/kg. Sowohl bei den weiblichen als auch männlichen Tieren beider Spezies zeigte sich eine erhöhte Inzidenz hepatozellulären Adenome und Karzinome an. Bei männlichen Tieren fanden sich follikuläre Schilddrüsenadenome. Bei den Mäusen und Ratten zeigte sich kein statistisch signifikanter Anstieg in der Inzidenz anderer benigner oder maligner Neoplasien unter der Darunavir-Gabe. Die bei den Nagern beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nur von begrenzter Relevanz für den Menschen betrachtet. Die wiederholte Darunavir-Gabe bei Ratten führte zur Induktion der mikrosomalen Leberenzyme und verstärkten Eliminierung von Schilddrüsenhormon, was Ratten – aber nicht den Menschen – einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenmalignome aussetzt. Unter der höchsten überprüften Darunavir-Dosierung betrug die bei den Mäusen und Ratten beobachtete systemische Exposition (anhand der AUC) das 0,4–0,7-fache bzw. 0,7–1,0-fache derjenigen Exposition beim Menschen, die unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (2× 600/100 mg/Tag bzw. 800/100 mg/Tag) gesehen wird.
• +Das karzinogene Potenzial von Darunavir wurde durch orale Sondengabe an Mäusen und Ratten bis zu einem Alter von 104 Wochen abgeklärt. Die Mäuse erhielten eine Tagesdosis von 150, 450 bzw. 1'000 mg/kg und die Ratten eine Tagesdosis von 50, 150 bzw. 500 mg/kg. Sowohl bei den weiblichen als auch männlichen Tieren beider Spezies zeigte sich eine erhöhte Inzidenz hepatozellulären Adenome und Karzinome an. Bei männlichen Tieren fanden sich follikuläre Schilddrüsenadenome. Bei den Mäusen und Ratten zeigte sich kein statistisch signifikanter Anstieg in der Inzidenz anderer benigner oder maligner Neoplasien unter der Darunavir-Gabe. Die bei den Nagern beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nur von begrenzter Relevanz für den Menschen betrachtet. Die wiederholte Darunavir-Gabe bei Ratten führte zur Induktion der mikrosomalen Leberenzyme und verstärkten Eliminierung von Schilddrüsenhormon, was Ratten – aber nicht den Menschen – einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenmalignome aussetzt. Unter der höchsten überprüften Darunavir-Dosierung betrug die bei den Mäusen und Ratten beobachtete systemische Exposition (anhand der AUC) das 0.4–0.7-fache bzw. 0.7–1.0-fache derjenigen Exposition beim Menschen, die unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (2× 600/100 mg/Tag bzw. 800/100 mg/Tag) gesehen wird.
• -Darunavir Mylan Filmtabletten: Nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Darunavir Mylan Filmtabletten
• +Nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Juni 2021
• -[Version 106 D]
• +Januar 2023
• +[Version 107 D]