• -Pifeltro ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV 1) bei therapienaiven Erwachsenen, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten die:
• -·kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
• -·seit mindestens 6 Monate mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), und
• -·bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Doravirin assoziiert sind.
• +Pifeltro ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV 1) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 35 kg, die therapienaiv sind, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
• +·bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Doravirin assoziiert sind, und
• +·die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
• +·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Pifeltro wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• +Das empfohlene Dosierungsschema für Pifeltro bei Jugendlichen ab 12 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 35 kg besteht aus einer 100 mg Tablette per os einmal täglich mit oder ohne Nahrung (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakokinetik» und «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei Patienten unter 12 Jahren oder mit einem Gewicht von unter 35 kg wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -HIV-Übertragung
• -Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• +Die Ergebnisse von Beobachtungstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
• +Schwerwiegende Hautreaktionen
• +Im Rahmen der Postmarketing-Erfahrung wurden schwerwiegende Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN), für Doravirin-haltige Regime berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Pifeltro und andere Arzneimittel, die bekanntermassen schwerwiegende Hautreaktionen hervorrufen, sind sofort abzusetzen, wenn sich ein schmerzhafter Ausschlag mit Schleimhautbeteiligung oder ein fortschreitender schwerer Ausschlag entwickelt. Der klinische Zustand sollte engmaschig überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Enfuvirtid Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Enfuvirtid Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Maraviroc Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Maraviroc Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Enfuvirtid Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Enfuvirtid Keine Dosisanpassung.
• +Maraviroc Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Maraviroc Keine Dosisanpassung.
• -Ritonavir†-geboostete PI (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ geboostete PI Keine Dosisanpassung .
• +Ritonavir†-geboostete PI (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ geboostete PI Keine Dosisanpassung.
• -Behandlungsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Die Beurteilung der Sicherheit von Pifeltro bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
• -In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Patienten entweder Pifeltro 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Pifeltro-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• -In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Patienten entweder Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der DOR/3TC/TDF-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• +Die Beurteilung der Sicherheit von Pifeltro bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Studienteilnehmern stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
• +In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Teilnehmer entweder Pifeltro 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Pifeltro-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• +In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Teilnehmer entweder Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der DOR/3TC/TDF-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• -Die Sicherheit von DOR/3TC/TDF bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Patienten in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Patienten von einem Basisschema, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder ein NNRTI, zu DOR/3TC/TDF gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil in virologisch supprimierten erwachsenen Patienten vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten.
• +Die Sicherheit von DOR/3TC/TDF bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Teilnehmer in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Teilnehmer von einer Ausgangstherapie, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder ein NNRTI, zu DOR/3TC/TDF gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei virologisch supprimierten erwachsenen Studienteilnehmern vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Teilnehmern.
• -In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Patienten, die DOR/3TC/TDF einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravrin verbunden sind, Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).
• -Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von DOR/3TC/TDF mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Patienten überein.
• -Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD und DRIVE-SHIFT ist unten in Tabelle 2 dargestellt.
• -Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100) oder selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).
• -
• +In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern, die DOR/3TC/TDF einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravrin verbunden sind, Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).
• +Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von DOR/3TC/TDF mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern überein.
• +Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT und Postmarketing-Erfahrung ist unten in Tabelle 2 dargestellt.
• +Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), oder nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Nicht bekannt Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)†
• +† Diese unerwünschte Wirkung wurde durch Postmarketing-Berichte identifiziert.
• +Erfahrung nach der Markteinführung
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Postmarketing-Erfahrung bei Patienten mit Doravirin-haltigen Regime festgestellt. Da Postmarketing-Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
• +
• -Die Prozentsätze der Patienten mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Pifeltro oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei Erwachsenen ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)
• -Laborparameter bevorzugter Begriff (Einheit)/Limit DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
• -Pifeltro +2 NRTI Einmal täglich N=383 DRV+r +2 NRTI Einmal täglich N=383 DOR/3TC/TDF Einmal täglich N=364 EFV/FTC/TDF Einmal täglich N=364
• +Die Prozentsätze der Studienteilnehmer mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Pifeltro oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
• +Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei erwachsenen Teilnehmern ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)
• + DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
• +Laborparameter bevorzugter Begriff (Einheit)/Limit Pifeltro +2 NRTI Einmal täglich N=383 DRV+r +2 NRTI Einmal täglich N=383 DOR/3TC/TDF Einmal täglich N=364 EFV/FTC/TDF Einmal täglich N=364
• -Total Bilirubin
• +Gesamt-Bilirubin (mg/dl)
• -Jeder Patient wird nur einmal pro Parameter mit dem höchsten Toxizitätsgrad gezählt. Es werden nur Patienten mit einem Ausgangswert und mindestens einem Behandlungswert für einen bestimmten Laborparameter einbezogen. ULN = Upper limit of normal range. Anmerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC.
• +Jeder Teilnehmer wird nur einmal pro Parameter mit dem höchsten Toxizitätsgrad gezählt. Es werden nur Teilnehmer mit einem Ausgangswert und mindestens einem Behandlungswert für einen bestimmten Laborparameter einbezogen. ULN = Upper limit of normal range. Anmerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC.
• +Pädiatrische Population
• +Die Sicherheit von Doravirin als Bestandteil von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxilfumarat (DOR/3TC/TDF) wurde in einer offenen, einarmigen Studie (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)) bei 43 HIV-1-infizierten virologisch supprimierten und 2 therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren bis Woche 96 untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Studienteilnehmern war dem bei Erwachsenen ähnlich.
• +
• -Doravirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV-1-Wildtyp verschiedener Herkünfte und Subtpyen sowie aus NNRTI-resistentem HIV-1 selektioniert. Unter anderem wurden dabei die folgenden unter Behandlung aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L und Y318F.
• +Doravirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV-1-Wildtyp verschiedener Herkünfte und Subtypen sowie aus NNRTI-resistentem HIV-1 selektioniert. Unter anderem wurden dabei die folgenden unter Behandlung aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227I, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L und Y318F. Die Substitutionen V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L und Y318F führten zu einer 3,4- bis 70-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin. Y318F führte in Kombination mit V106A, V106M, V108I oder F227C zu grösseren Abnahmen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin als Y318F allein, welche zu einer 10-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin führte.
• -In erwachsenen Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• -In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Patienten durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden bis Woche 96 neue Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen bei 8 von 30 Patienten im Resistenzanalyse-Subset (Patienten mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
• +In erwachsenen Studienteilnehmern ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• +In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Teilnehmern durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden bis Woche 96 neue Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen bei 8 von 30 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset (Teilnehmer mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
• -Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Patienten im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavirresistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 15 von 24 Patienten im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenzresistenz-assoziierte Substitutionen beobachtet.
• -In virologisch supprimierten erwachsenen Patienten
• -In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Patienten während der Behandlung mit DOR/3TC/TDF eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir-DF, weder in der Gruppe mit sofortiger Umstellung (n=447) noch in der Gruppe mit verzögerter Umstellung (n=209). Ein Patient entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit seinem Basisschema. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
• +Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavirresistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 15 von 24 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenzresistenz-assoziierte Substitutionen beobachtet.
• +In virologisch supprimierten erwachsenen Studienteilnehmern
• +In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Teilnehmer während der Behandlung mit DOR/3TC/TDF eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir-DF, weder in der Gruppe mit sofortiger Umstellung (n=447) noch in der Gruppe mit verzögerter Umstellung (n=209). Ein Teilnehmer entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit der Ausgangstherapie. Bei keinem der 24 Teilnehmer (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
• +In jugendlichen Studienteilnehmern
• +In der klinischen Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027; siehe Klinische Wirksamkeit), erfüllte keiner der Teilnehmer, die bei Studienbeginn virologisch supprimiert waren, die Kriterien für eine Resistenzanalyse. Ein behandlungsnaiver Teilnehmer, der das protokolldefinierte Kriterium für virologisches Versagen erfüllte (definiert als 2 aufeinanderfolgende HIV-1-RNA Plasmatestergebnisse ≥200 Kopien/ml in oder nach Woche 24), wurde hinsichtlich einer Resistenzentwicklung ausgewertet; es wurde kein Auftreten einer genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegen Doravirin festgestellt.
• +
• -Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Von den 8 Patienten, bei denen sich eine phänotypische Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay bei allen eine phänotypische Resistenz gegenüber Nevirapin festzustellen, bei 6 eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, bei 4 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 4 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
• +Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Von den 8 Studienteilnehmern, bei denen sich eine phänotypische Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay bei allen eine phänotypische Resistenz gegenüber Nevirapin festzustellen, bei 6 eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, bei 4 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 4 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
• -Erwachsene Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• -Die Wirksamkeit von Pifeltro stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten (n = 1494).
• -In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Patienten mindestens 1 Gabe von Pifeltro einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• +Erwachsene Studienteilnehmer ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• +Die Wirksamkeit von Pifeltro stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Teilnehmern (n = 1494).
• +In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Teilnehmer mindestens 1 Gabe von Pifeltro einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• -Ergebnis DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
• -Pifeltro + 2 NRTI Einmal täglich DRV+r + 2 NRTI Einmal täglich DOR/3TC/TDF Einmal täglich EFV/FTC/TDF Einmal täglich
• + DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
• +Ergebnis Pifeltro + 2 NRTI Einmal täglich DRV+r + 2 NRTI Einmal täglich DOR/3TC/TDF Einmal täglich EFV/FTC/TDF Einmal täglich
• -#Für Woche 96 wurden Patienten mit fehlender HIV-1-RNA aufgrund eines Reagenz-Rückrufs durch den Hersteller Abbott von der Analyse ausgeschlossen. * Die 95%-KI für die Behandlungsunterschiede wurden mit der Stratum-bereinigten Mantel-Haenszel-Methode berechnet. ¶ Von zwei Patienten war der virale Subtyp nicht verfügbar. Anmerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC.
• +#Für Woche 96 wurden Teilnehmer mit fehlender HIV-1-RNA aufgrund eines Reagenz-Rückrufs durch den Hersteller Abbott von der Analyse ausgeschlossen. * Die 95%-KI für die Behandlungsunterschiede wurden mit der Stratum-bereinigten Mantel-Haenszel-Methode berechnet. ¶ Von zwei Teilnehmern war der virale Subtyp nicht verfügbar. Anmerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC.
• -Bei P007 handelte es sich um eine Phase-2b-Studie bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (n = 340). In Teil I wurden die Patienten zu einer von 4 Pifeltro -Dosen oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle Teilnehmer, die Pifeltro zugewiesen worden waren, auf Pifeltro 100 mg umgestellt (beziehungsweise unter dieser Dosis belassen). Weitere Patienten wurden in Teil II entweder Pifeltro 100 mg oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, zurandomisiert. In beiden Studienteilen wurden Pifeltro und EFV verblindet verabreicht, während die Gabe von FTC/TDF offen erfolgte.
• +Bei P007 handelte es sich um eine Phase-2b-Studie bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten erwachsenen Teilnehmern (n = 340). In Teil I wurden die Teilnehmer zu einer von 4 Pifeltro -Dosen oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle Teilnehmer, die Pifeltro zugewiesen worden waren, auf Pifeltro 100 mg umgestellt (beziehungsweise unter dieser Dosis belassen). Weitere Teilnehmer wurden in Teil II entweder Pifeltro 100 mg oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, zurandomisiert. In beiden Studienteilen wurden Pifeltro und EFV verblindet verabreicht, während die Gabe von FTC/TDF offen erfolgte.
• -Tabelle 5: Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 für Protokoll 007 (Snapshot-Analyse der FDA)
• +Tabelle 5: Anteil (%) der Teilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 für Protokoll 007 (Snapshot-Analyse der FDA)
• -Virologisch supprimierte erwachsenen Patienten
• -Die Wirksamkeit der Umstellung auf DOR/3TC/TDF von einem Basisschema, das aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten mussten in ihrem Basisschema mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie virologisch supprimiert worden sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn auf DOR/3TC/TDF umzustellen (n = 447, Immediate Switch Group ISG) oder bis zur 24. Woche auf ihrem Basisschema zu bleiben, woraufhin sie auf DOR/3TC/TDF umstellten (n = 223, Delayed Switch Group DSG). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Patienten bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.
• -In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine sofortige Umstellung auf DOR/3TC/TDF in Woche 48 einer Fortsetzung des Basisschemas in Woche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in jeder Behandlungsgruppe. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Virologisch supprimierte erwachsene Studienteilnehmer
• +Die Wirksamkeit der Umstellung auf DOR/3TC/TDF von einer Ausgangstherapie, das aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Teilnehmer mussten unter ihrer Ausgangstherapie mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie virologisch supprimiert sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Teilnehmer wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn auf DOR/3TC/TDF umzustellen (n = 447, Immediate Switch Group ISG) oder bis zur 24. Woche bei ihrer Ausgangstherapie zu bleiben, woraufhin sie auf DOR/3TC/TDF umstellten (n = 223, Delayed Switch Group DSG). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Teilnehmer bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.
• +In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde zu Woche 48 gezeigt, dass eine sofortige Umstellung auf DOR/3TC/TDF einer Fortsetzung der Ausgangstherapie bis Woche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Teilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in beiden Behandlungsgruppen. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
• - DOR/3TC/TDF Einmal täglich ISG Basisschema DSG
• - Woche 48 N=447 Woche 24 N=223
• + DOR/3TC/TDF Einmal täglich ISG Ausgangstherapie DSG
• +Ansprechen Woche 48 N=447 Woche 24 N=223
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Fenster 8% 4%
• +Keine virologischen Daten innerhalb des Zeitfensters 8% 4%
• -Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline- und demographischer Kategorie
• +Anteil (%) der Teilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline- und demographischer Kategorie
• -CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm³)
• -<200 Zellen/mm³ 85% (N = 13) 75% (N = 4)
• -≥200 Zellen/mm³ 91% (N = 426) 95% (N = 216)
• -* Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede wurden mittels Stratum-bereinigter Mantel-Haenszel Methode berechnet. † Beinhaltet Patienten, die die Einnahme der Studienmedikation oder die Studienteilnahme vor Woche 48 für ISG oder vor Woche 24 für DSG wegen mangelnder oder verlorener Wirksamkeit abbrachen sowie Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Fenster für ISG und im Woche-24-Fenster für DSG. ‡ Schliesst Patienten ein, die aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) oder Todes die Studie abgebrochen haben, wenn dies zu fehlenden virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des angegebenen Zeitfensters führte. § Weitere Gründe waren: Lost to follow-up, Non-Compliance mit der Studienmedikation, ärztliche Entscheidung, Prüfplanverletzung, Abbruch durch den Teilnehmer. Basisschema = Ritonavir oder Cobicistat-geboostete PI (insbesondere Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), oder Cobicistat-geboostetes Elvitegravir oder NNRTI (insbesondere Efavirenz, Nevirapin oder Rilpivirin), jeweils verabreicht mit zwei NRTIs.
• +CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm3)
• +<200 Zellen/mm3 85% (N = 13) 75% (N = 4)
• +≥200 Zellen/mm3 91% (N = 426) 95% (N = 216)
• +* Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede wurden mittels Stratum-bereinigter Mantel-Haenszel Methode berechnet. † Beinhaltet Teilnehmer, die die Einnahme der Studienmedikation oder die Studienteilnahme vor Woche 48 für ISG oder vor Woche 24 für DSG wegen mangelnder oder verlorener Wirksamkeit abbrachen, sowie Teilnehmer mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Fenster für ISG und im Woche-24-Fenster für DSG. ‡ Schliesst Teilnehmer ein, die aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) oder Todes die Studie abgebrochen haben, wenn dies zu fehlenden virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des angegebenen Zeitfensters führte. § «Andere Gründe» waren: Lost to follow-up, Non-Compliance mit der Studienmedikation, ärztliche Entscheidung, Prüfplanverletzung, Abbruch durch den Teilnehmer. Ausgangstherapie = Ritonavir oder Cobicistat-geboostete PI (insbesondere Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), oder Cobicistat-geboostetes Elvitegravir oder NNRTI (insbesondere Efavirenz, Nevirapin oder Rilpivirin), jeweils verabreicht mit zwei NRTIs.
• +Pädiatrische Population
• +Die Wirksamkeit von DOR/3TC/TDF bei Jugendlichen ab 12 Jahren und einem Gewicht von mindestens 35 kg wird durch Nachweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien bei Erwachsenen und einer offenen Studie bei virologisch supprimierten oder behandlungsnaiven pädiatrischen Teilnehmern im Alter von 12 bis <18 Jahren unterstützt. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Exposition von Doravirin waren bei diesen pädiatrischen Teilnehmern ähnlich wie bei Erwachsenen (siehe Pharmakokinetik).
• +Die Wirksamkeit von DOR/3TC/TDF wurde in einer offenen, einarmigen Studie bei 45 HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren untersucht (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)); 43 virologisch supprimierte Teilnehmer wurden auf DOR/3TC/TDF umgestellt und 2 therapienaive Teilnehmer begannen eine Therapie mit DOR/3TC/TDF.
• +Zu Baseline betrug das mediane Alter der Teilnehmer 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17), 58% waren weiblich, 78% waren asiatischer Herkunft und 22% waren Schwarz. Die mediane CD4+-T-Zellzahl betrug bei Studienbeginn 713 Zellen/mm³ (Bereich: 84 bis 1397). Nach der Umstellung auf bzw. Initiierung von DOR/3TC/TDF erreichten oder behielten – gemäss FDA-Snapshot-Algorithmus – in Woche 48 41/45 Teilnehmer (91,1%; 95% KI [78,8; 97,5]) eine HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, und in Woche 96 37/45 (82,2%; 95% KI [67,9; 92,0]) Teilnehmer.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden sowie bei HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen vergleichbar. Der Steady-State wird im Allgemeinen bis Tag 2 einer einmal täglich erfolgenden Gabe erreicht, die Akkumulationsverhältnisse für AUC0-24, Cmax und C24 bewegen sich zwischen 1,2 und 1,4 für Dosen von 30 bis 240 mg QD. Unten sind die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter für Doravirin nach Verabreichung von 100 mg einmal täglich an HIV-1-infizierte Studienteilnehmer dargestellt, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• +Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Studienteilnehmern sowie bei HIV-1-infizierten Teilnehmern untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden und HIV-1-infizierten Teilnehmern vergleichbar. Der Steady-State wird im Allgemeinen bis Tag 2 einer einmal täglich erfolgenden Gabe erreicht, die Akkumulationsverhältnisse für AUC0-24, Cmax und C24 bewegen sich zwischen 1,2 und 1,4 für Dosen von 30 bis 240 mg QD. Unten sind die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter für Doravirin nach Verabreichung von 100 mg einmal täglich an HIV-1-infizierte Studienteilnehmer dargestellt, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• +Tabelle 7: Pharmakokinetische Steady-State Parameter für Doravirin
• +
• -Die Einmalgabe einer Pifeltro-Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit an gesunde Probanden resultierte in einem Anstieg der AUC und C24 von Doravirin um 16% bzw. 36%, während die Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieb.
• +Die Einmalgabe einer Pifeltro-Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit an gesunde Studienteilnehmer resultierte in einem Anstieg der AUC und C24 von Doravirin um 16% bzw. 36%, während die Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieb.
• -Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Leberfunktion verglichen wurden, zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Teilnehmer mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) mit 8 Teilnehmern ohne Einschränkung der Leberfunktion verglichen wurden, zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% einer als Tablette verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Patienten mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Patienten mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Patienten mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% einer als Tablette verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Teilnehmer mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Teilnehmern ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Teilnehmern mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Teilnehmer mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Teilnehmer mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Teilnehmer mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Teilnehmer mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer Phase-1-Studie sowie in einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin zwischen Personen ab 65 Jahren und Personen unter 65 Jahren festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer Phase-1-Studie sowie in einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin zwischen Teilnehmer ab 65 Jahren und Teilnehmer unter 65 Jahren festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Pifeltro wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die mittleren Doravirinexpositionen waren bei 54 pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 35 kg, die Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxilfumarat (DOR/3TC/TDF) in IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erhielten, ähnlich wie bei Erwachsenen nach Verabreichung von Doravirin oder DOR/3TC/TDF.
• +Tabelle 8: Steady-State Pharmakokinetik für Doravirin nach Verabreichung von Doravirin oder DOR/3TC/TDF bei HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 35 kg
• +Parameter* Doravirin†
• +AUC0-24 (µg•h/ml) 16,4 (24)
• +Cmax (µg/ml) 1,03 (16)
• +C24 (µg/ml) 0,379 (42)
• +*Als geometrisches Mittel dargestellt (%CV: geometrischer Variationskoeffizient) †Aus Populations-PK-Analyse (n=54) Abkürzungen: AUC=area under the time concentration curve (Fläche unter der Zeitkonzentrationskurve); Cmax=maximale Konzentration; C24=Konzentration nach 24 Stunden
• +
• +Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Pifeltro wurden bei Patienten unter 12 Jahren oder mit einem Gewicht von unter 35 kg nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse zur Anwendung von Doravirin bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Ethnien festgestellt.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse zur Anwendung von Doravirin bei gesunden und HIV-1-infizierten Studienteilnehmern wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Ethnien festgestellt.
• -Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den Gestationstagen 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. Gestationstag und dem 20. Laktationstag/post-partum-Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
• -Doravirin trat nach vom 6. Gestationstag bis zum 14. Laktationstag erfolgter oraler Verabreichung (450 mg/kg/Tag) in die Milch säugender Ratten über; die Konzentrationen in der Milch lagen beim etwa 1,5-Fachen der maternalen Plasmakonzentrationen, gemessen 2 Stunden nach Gabe am Laktationstag 14.
• +Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen (GD) 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den GD 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. GD und dem 20. Laktationstag/post-partum-Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. GD gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
• +Doravirin trat nach vom 6. GD bis zum 14. Laktationstag erfolgter oraler Verabreichung (450 mg/kg/Tag) in die Milch säugender Ratten über; die Konzentrationen in der Milch lagen beim etwa 1,5-Fachen der maternalen Plasmakonzentrationen, gemessen 2 Stunden nach Gabe am Laktationstag 14.
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG
• +Luzern
• -November 2020.
• -S-CCDS-MK1439-T-122018+062020/96week-HA-round1+RCN000013687-CH
• +Oktober 2024
• +S-CCDS-MK1439-T-042024/ RCN000026985-CH