• -Wirkstoff: Eine Tablette enthält 100 mg Doravirin.
• -Hilfsstoffe: Eine Tablette enthält die folgenden Hilfsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Hypromelloseacetatsuccinat, Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat (E470b) und mikrokristalline Cellulose (E460). Die Tabletten sind mit einem Film überzogen, der die folgenden Hilfsstoffe enthält: Hypromellose (E464), Laktosemonohydrat, Titandioxid (E171), Triacetin (E1518) und Carnaubawachs (E903).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Filmtablette enthält 100 mg Doravirin.
• +Wirkstoffe
• +Eine Tablette enthält 100 mg Doravirin.
• +Hilfsstoffe
• +Eine Tablette enthält die folgenden Hilfsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Hypromelloseacetatsuccinat, Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat (E470b) und mikrokristalline Cellulose (E460). Die Tabletten sind mit einem Film überzogen, der die folgenden Hilfsstoffe enthält: Hypromellose (E464), Laktosemonohydrat, Titandioxid (E171), Triacetin (E1518) und Carnaubawachs (E903).
• -Dosierungsanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Versäumte Dosis
• -Wenn der Patient eine Dosis von Pifeltro versäumt hat, sollte er Pifeltro so bald wie möglich einnehmen, es sei denn, der Zeitpunkt der nächsten Einnahme steht bereits kurz bevor. Der Patient sollte nicht 2 Dosen auf einmal einnehmen, sondern stattdessen die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Pifeltro wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich. Pifeltro wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich. Pifeltro wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht ausreichend untersucht und wurde bei Dialysepatienten nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich. Pifeltro wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht ausreichend untersucht und wurde bei Dialysepatienten nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich. Pifeltro wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Pifeltro wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn der Patient eine Dosis von Pifeltro versäumt hat, sollte er Pifeltro so bald wie möglich einnehmen, es sei denn, der Zeitpunkt der nächsten Einnahme steht bereits kurz bevor. Der Patient sollte nicht 2 Dosen auf einmal einnehmen, sondern stattdessen die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen.
• -Pifeltro darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die starke Enzyminduktoren für Cytochrom P450 (CYP)3A sind, da es zu bedeutenden Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen kommen kann, die eine Reduktion der Wirksamkeit von Pifeltro nach sich ziehen können (siehe «Interaktionen»). Zu diesen Arzneimitteln gehören unter anderem:
• +Pifeltro darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die starke Enzyminduktoren für Cytochrom P450 (CYP) 3A sind, da es zu bedeutenden Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen kommen kann, die eine Reduktion der Wirksamkeit von Pifeltro nach sich ziehen können (siehe «Interaktionen»). Zu diesen Arzneimitteln gehören unter anderem:
• -Im Rahmen einer Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) berichtet; die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann sich über viele Monate nach Behandlungsbeginn erstrecken.
• +Im Rahmen einer Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis, Guillain-Barré-Syndrom und Autoimmunhepatitis) berichtet; die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann sich über viele Monate nach Behandlungsbeginn erstrecken.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Doravirin
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Doravirin
• -Einfluss von Doravirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Wirkung von Doravirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam führte zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln kombiniert wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Tacrolimus und Sirolimus).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam führte zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Tacrolimus und Sirolimus).
• -Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) ist angegeben. Die Richtung des Pfeils zeigt die Veränderung der Exposition (Cmax, AUC oder C24 ) gegenüber dem jeweiligen Wirkstoff an (↑ = Anstieg auf mehr als das 1,25-fache, ↓ = Abnahme auf weniger als das 0,8-fache, ↔ = keine Veränderung).
• -Tabelle 1: Interaktionen und empfohlene Dosierungen mit anderen Arzneimitteln
• +Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) ist angegeben. Die Richtung des Pfeils zeigt die Veränderung der Exposition (Cmax, AUC oder C24) gegenüber dem jeweiligen Wirkstoff an (↑ = Anstieg auf mehr als das 1,25-fache, ↓ = Abnahme auf weniger als das 0,8-fache, ↔ = keine Veränderung).
• +Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosisempfehlungen
• -Pantoprazol (40 mg QD, Doravirin 100 mg SD) �� Doravirin AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Pantoprazol (40 mg QD, Doravirin 100 mg SD) �� Doravirin AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Antidiarrhoika
• +Telotristatethyl Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden).
• +Arzneimittel gegen Gicht und Urikosurika
• +Lesinurad Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden).
• +
• -Ketoconazol (400 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↑ Doravirin AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Ketoconazol (400 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↑ Doravirin AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung.
• +Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung.
• -Diltiazem Verapamil Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Diltiazem Verapamil Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung.
• +Endothelin-Rezeptorantagonisten
• +Bosentan Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden).
• -Elbasvir + Grazoprevir (50 mg Elbasvir QD + 200 mg Grazoprevir QD, Doravirin 100 mg QD) ↑ Doravirin AUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) ↔ Elbasvir AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ↔ Grazoprevir AUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ledipasvir + Sofosbuvir (90 mg Ledipasvir SD + 400 mg Sofosbuvir SD, Doravirin 100 mg SD) �� Doravirin AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ Ledipasvir AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔ Sofosbuvir AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔ GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Elbasvir + Grazoprevir (50 mg Elbasvir QD + 200 mg Grazoprevir QD, Doravirin 100 mg QD) ↑ Doravirin AUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (Inhibition von CYP3A) ↔ Elbasvir AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ↔ Grazoprevir AUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Ledipasvir + Sofosbuvir (90 mg Ledipasvir SD + 400 mg Sofosbuvir SD, Doravirin 100 mg SD) �� Doravirin AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ Ledipasvir AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔ Sofosbuvir AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔ GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ritonavir†-geboostete PI (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ geboostete PI Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Cobicistat-geboostete PI (Darunavir, Atazanavir) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ geboostete PI Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -ungeboostete PI (Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ ungeboostete PI Keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Ritonavir†-geboostete PI (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ geboostete PI Keine Dosisanpassung .
• +Cobicistat-geboostete PI (Darunavir, Atazanavir) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ geboostete PI Keine Dosisanpassung.
• +ungeboostete PI (Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ ungeboostete PI Keine Dosisanpassung.
• -Raltegravir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Raltegravir Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Ritonavir†- geboostetes Elvitegravir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ Elvitegravir Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Cobicistat-geboostetes Elvitegravir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ Elvitegravir Keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Raltegravir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Raltegravir Keine Dosisanpassung.
• +Ritonavir†- geboostetes Elvitegravir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ Elvitegravir Keine Dosisanpassung.
• +Cobicistat-geboostetes Elvitegravir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ Elvitegravir Keine Dosisanpassung.
• -Abacavir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Abacavir Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Emtricitabin Keine Dosisanpassungempfohlen.
• -Tenofoviralafenamid Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Tenofoviralafenamid Keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Abacavir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Abacavir Keine Dosisanpassung.
• +Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Emtricitabin Keine Dosisanpassung.
• +Tenofoviralafenamid Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Tenofoviralafenamid Keine Dosisanpassung.
• +Immunosuppressiva
• +Tacrolimus Sirolimus Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↓ Tacrolimus, Sirolimus (Induktion von CYP3A) Die Blutkonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus sollten überwacht werden, da für diese Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
• +Kinase-Inhibitoren
• +Dabrafenib Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden).
• -Methadon (individuell eingestellte Dosis 20–200 mg QD, Doravirin 100 mg QD) ↓ Doravirin AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03) ↔ R-Methadon AUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03) ↔ S-Methadon AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Methadon (individuell eingestellte Dosis 20-200 mg QD, Doravirin 100 mg QD) ↓ Doravirin AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03) ↔ R-Methadon AUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03) ↔ S-Methadon AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Psychostimulanzien
• +Modafinil Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden).
• +
• -Ritonavir (100 mg BID, Doravirin 50 mg SD) ↑ Doravirin AUC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62) (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Cobicistat Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Ritonavir (100 mg BID, Doravirin 50 mg SD) ↑ Doravirin AUC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62) (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung.
• +Cobicistat Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung.
• -Midazolam (2 mg SD, Doravirin 120 mg QD) �� Midazolam AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Midazolam (2 mg SD, Doravirin 120 mg QD) �� Midazolam AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Beurteilung der Sicherheit von Pifeltro bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
• -In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Patienten entweder Pifeltro 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 1,6% der Patienten in der Pifeltro-Gruppe und bei 3,4% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• -In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Patienten entweder Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3,0% der Patienten in der DOR/3TC/TDF-Gruppe und bei 7,4% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• +Die Beurteilung der Sicherheit von Pifeltro bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
• +In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Patienten entweder Pifeltro 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Pifeltro-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• +In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Patienten entweder Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der DOR/3TC/TDF-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• -Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravririn
• +Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravirin
• -Selten Agression, Halluzination, Anpassungsstörung, Stimmungsänderung, Schlafwandeln
• +Selten Aggression, Halluzination, Anpassungsstörung, Stimmungsänderung, Schlafwandeln
• -Häufig Müdigkeit
• +Häufig Ermüdung
• -2 Depression schliesst ein: Depression, depressive Stimmung, endogene Depression und persistierende Depression
• +2 Depression schliesst ein: Depression, depressive Verstimmung, endogene Depression und persistierende Depression
• -9 Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: hepatozelluläre Schädigung
• +9 Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: Alaninaminotransferase erhöht und hepatozelluläre Schädigung
• -Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungshistorie in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)
• +Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei Erwachsenen ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)
• -Pifeltro +2 NRTI Einmal täglich N=383 DRV+r +2 NRTI Einmal täglich N=383 DOR/3TC/TDF Einmal täglich N=364 EFV/FTC/TDF Einmal täglich N=364
• -Blutchemie
• -Total Bilirubin
• +Pifeltro +2 NRTI Einmal täglich N=383 DRV+r +2 NRTI Einmal täglich N=383 DOR/3TC/TDF Einmal täglich N=364 EFV/FTC/TDF Einmal täglich N=364
• +Blutchemie
• +Total Bilirubin
• ->1,3 – 1,8 x ULN oder Anstieg von >0,3 mg/dl über den Ausgangswert 4% 6% 3% 2%
• +>1,3 - 1,8 x ULN oder Anstieg von >0,3 mg/dl über den Ausgangswert 4% 6% 3% 2%
• -Jeder Patient wird nur einmal pro Parameter mit dem höchsten Toxizitätsgrad gezählt. Es werden nur Patienten mit einem Ausgangswert und mindestens einem Behandlungswert für einen bestimmten Laborparameter einbezogen. ULN = Upper limit of normal range. Bemerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC.
• +Jeder Patient wird nur einmal pro Parameter mit dem höchsten Toxizitätsgrad gezählt. Es werden nur Patienten mit einem Ausgangswert und mindestens einem Behandlungswert für einen bestimmten Laborparameter einbezogen. ULN = Upper limit of normal range. Anmerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: J05AG06
• -Wirkmechanismus
• -Doravirin ist ein Pyridinon und nicht-nukleosidischer Inhibitor der reversen Transkriptase von HIV-1 und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Inhibition der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1. Doravirin inhibiert nicht die humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und die mitochondriale DNA-Polymerase γ.
• -
• +ATC-Code
• +J05AG06
• +Wirkungsmechanismus
• +Doravirin ist ein Pyridinon und nicht-nukleosidischer Inhibitor der reversen Transkriptase von HIV-1 und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Inhibition der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1. Doravirin inhibiert die humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und die mitochondriale DNA-Polymerase γ nicht.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Die antivirale Aktivität von Doravirin war nicht antagonistisch bei Kombination mit den NNRTI Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin oder Rilpivirin, den NRTI Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir-DF, Zalcitabin oder Zidovudin, den PI Darunavir oder Indinavir, dem Fusionshemmer Enfuvirtid, dem CCR5-Co-Rezeptor-Antagonisten Maraviroc oder dem Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor Raltegravir.
• +Die antivirale Aktivität von Doravirin war nicht antagonistisch bei Kombination mit den NNRTI Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin oder Rilpivirin, den NRTI Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir-DF oder Zidovudin, den PI Darunavir oder Indinavir, dem Fusionshemmer Enfuvirtid, dem CCR5-Co-Rezeptor-Antagonisten Maraviroc oder dem Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor Raltegravir.
• -Behandlungsnaive Patienten
• -Doravirin: In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Patienten durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden neue Doravirin-assoziierte Resistenz-Substitutionen bei 7 von 30 Patienten im Resistenzanalyse-Subset (Patienten mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
• -Zu den neuen Doravirin-assoziierten Resistenz-Substitutionen in der RT gehörten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.
• -Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Patienten im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavir-assoziierten Resistenz-Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 12 von 24 Patienten im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenz-assoziierte Resistenz-Substitutionen beobachtet.
• -Lamivudin und Tenofovir-DF: In einer gepoolten Analyse von antiretroviral naiven Patienten, die Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF erhielten, wurde eine Genotypisierung von HIV-1-Plasmaisolaten von allen Patienten mit HIV-1 RNA >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischen Versagen in Woche 48 oder zum Zeitpunkt eines vorzeitigen Absetzens der Studienmedikation, vorgenommen. Bei 7 auswertbaren Patienten hatte sich eine genotypische Resistenz entwickelt. Bei den eingetretenen resistenzassoziierten Substitutionen handelte es sich um RT M41L (n = 1), K65R (n = 2) und M184V/I (n = 4).
• -Virologisch supprimierte Patienten
• -In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Patienten während der Behandlung mit DOR/3TC/TDF eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, 3TC oder TDF nach sofortigem (n=447) oder verzögertem Wechsel zu DOR/3TC/TDF (n=209). Ein Patient entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen 3TC und FTC während der Behandlung mit ihrem Basisschema. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
• +In erwachsenen Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• +In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Patienten durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden bis Woche 96 neue Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen bei 8 von 30 Patienten im Resistenzanalyse-Subset (Patienten mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
• +Zu den neuen Doravirinresistenz-assoziierten Substitutionen in der RT gehörten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.
• +Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Patienten im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavirresistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 15 von 24 Patienten im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenzresistenz-assoziierte Substitutionen beobachtet.
• +In virologisch supprimierten erwachsenen Patienten
• +In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Patienten während der Behandlung mit DOR/3TC/TDF eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir-DF, weder in der Gruppe mit sofortiger Umstellung (n=447) noch in der Gruppe mit verzögerter Umstellung (n=209). Ein Patient entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit seinem Basisschema. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
• -HIV-1-Laborstämme, welche die häufigen NNRTI-assoziierten Mutationen durch K103N-, Y181C- oder K103N/Y181C-Substitutionen in der RT aufweisen, zeigen gegenüber dem Wildtyp eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin um weniger als den Faktor 3. Mit Doravirin konnten folgende NNRTI-assoziierte Substitutionen supprimiert werden: K103N-, Y181C-, G190A- und E138K-Mutanten unter klinisch relevanten Konzentrationen.
• +HIV-1-Laborstämme, welche die häufigen NNRTI-assoziierten Mutationen durch K103N-, Y181C- oder K103N/Y181C-Substitutionen in der RT aufweisen, zeigen gegenüber dem Wildtyp eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin um weniger als den Faktor 3. Doravirin konnte folgende NNRTI-assoziierte Substitutionen unter klinisch relevanten Konzentrationen supprimieren: K103N-, Y181C-, G190A- und E138K-Mutanten.
• -Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Bei 6 von 7 Patienten, bei denen sich eine Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay eine phänotypische Resistenz gegen EFV und Nevirapin festzustellen, bei 3 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 2 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
• -Pharmakodynamik
• -
• +Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Von den 8 Patienten, bei denen sich eine phänotypische Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay bei allen eine phänotypische Resistenz gegenüber Nevirapin festzustellen, bei 6 eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, bei 4 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 4 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
• -Behandlungsnaive erwachsene Patienten
• -Die Wirksamkeit von Pifeltro stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 48-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten (n = 1494).
• -In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Patienten mindestens 1 Gabe von Pifeltro einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• -In DRIVE-AHEAD erhielten 728 randomisierte Teilnehmer einmal täglich mindestens 1 Gabe von entweder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 31 Jahre alt, 15% waren weiblich, 52% nicht-weisser Hautfarbe, 3% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 14% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 21% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf und 88% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200/mm3. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• -Die Woche-48-Ergebnisse aus DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Nebeneinander-Darstellung in der Tabelle dient der besseren Übersichtlichkeit; direkte Vergleiche zwischen den Studien sollten aufgrund des unterschiedlichen Designs nicht gemacht werden.
• -In DRIVE-FORWARD zeigte Pifeltro eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Pifeltro- und der DRV+r-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 193 bzw.186/mm3 an.
• -In DRIVE-AHEAD zeigte DOR/3TC/TDF eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der DOR/3TC/TDF- und der EFV/FTC/TDF-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 198 bzw.188/mm3 an.
• -Tabelle 4: Virologisches Ansprechen in Woche 48 (Snapshot-Analyse der FDA)
• +Erwachsene Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• +Die Wirksamkeit von Pifeltro stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten (n = 1494).
• +In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Patienten mindestens 1 Gabe von Pifeltro einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• +In DRIVE-AHEAD erhielten 728 randomisierte Teilnehmer einmal täglich mindestens 1 Gabe von entweder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 31 Jahre alt, 15% waren weiblich, 52% nicht-weisser Hautfarbe, 3% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 14% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 21% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf und 88% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• +Die Ergebnisse der Wochen 48 und 96 aus DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Nebeneinander-Darstellung in der Tabelle dient der besseren Übersichtlichkeit; direkte Vergleiche zwischen den Studien sollten aufgrund des unterschiedlichen Designs nicht gemacht werden.
• +In DRIVE-FORWARD zeigte Pifeltro eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Pifeltro- und der DRV+r-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 193 bzw. 186 Zellen/mm3 in Woche 48 und um 224 bzw. 207 Zellen/mm3 in Woche 96 an.
• +In DRIVE-AHEAD zeigte DOR/3TC/TDF eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der DOR/3TC/TDF- und der EFV/FTC/TDF-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 198 bzw. 188 Zellen/mm3 in Woche 48 und um 238 bzw. 223 Zellen/mm3 in Woche 96 an.
• +Tabelle 4: Therapieansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, Snapshot-Analyse) bei erwachsenen HIV-1-Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• - Pifeltro + 2 NRTI Einmal täglich DRV+r + 2 NRTI Einmal täglich DOR/3TC/TDF Einmal täglich EFV/FTC/TDF Einmal täglich
• - n = 383 n = 383 n = 364 n = 364
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 84% 80% 84% 81%
• -Behandlungsunterschied (95%-KI)* 3,9% (-1,6%; 9,4%) 3,5% (-2,0%; 9,0%)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml† 11% 13% 11% 10%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Fenster 5% 7% 5% 9%
• -Gründe
• -Studienteilnahme aufgrund von UE oder Tod abgebrochen‡ 1% 3% 2% 7%
• -Studienteilnahme aus anderen Gründen abgebrochen§ 3% 4% 2% 2%
• -In der Studie, aber fehlende Daten im Zeitfenster <1% <1% 0 <1%
• -Anteil (%) der Studienteilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 nach demographischer und Baseline-Kategorie
• +Pifeltro + 2 NRTI Einmal täglich DRV+r + 2 NRTI Einmal täglich DOR/3TC/TDF Einmal täglich EFV/FTC/TDF Einmal täglich
• +Woche 48 84% (N=383) 80% (N=383) 84% (N=364) 81% (N=364)
• +Unterschied (95% KI)* 3,9% (-1,6%; 9,4%) 3,5% (-2,0%; 9,0%)
• +Woche 96# 73% (N=379) 66% (N=376) 77% (N=364) 74%(N=364)
• +Unterschied (95%-KI)* 7,1% (0,5%; 13,7%) 3,8% (2,4%; 10,0%)
• +Anteil (%) der Studienteilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 nach Baseline- und demographischer Kategorie
• -Männlich 84% 82% 84% 80%
• -Weiblich 81% 67% 85% 83%
• +Männlich 73% (N = 315) 68% (N = 319) 78% (N = 305) 73% (N = 311)
• +Weiblich 73% (N = 64) 54% (N = 57) 75% (N = 59) 75% (N = 53)
• -Weiss 87% 83% 84% 81%
• -Nicht weiss 75% 73% 84% 80%
• +Weiss 78% (N = 227) 69% (N = 276) 80% (N = 176) 74% (N = 170)
• +Nicht weiss 59% (N = 102) 59% (N = 99) 76% (N = 188) 74% (N = 194)
• -Hispanisch oder lateinamerikanisch 88% 81% 83% 84%
• -Nicht-hispanisch oder lateinamerikanisch 82% 79% 85% 79%
• +Hispanisch oder lateinamerikanisch 78% (N = 91) 64% (N = 85) 81% (N = 126) 77% (N = 119)
• +Nicht-hispanisch oder lateinamerikanisch 72% (N = 283) 67% (N = 285) 76% (N = 238) 72% (N = 239)
• -FTC/TDF 83% 81% - -
• -ABC/3TC 86% 75% - -
• +FTC/TDF 72% (N = 329) 66% (N = 328) - -
• +ABC/3TC 80% (N = 50) 67% (N = 48) - -
• -≤100'000 Kopien/ml 86% 81% 86% 83%
• ->100'000 Kopien/ml 77% 74% 77% 72%
• -CD4+- T-Zell-Zahl (Zellen/mm3)
• -≤200 Zellen/mm3 81% 66% 66% 78%
• ->200 Zellen/mm3 84% 83% 87% 81%
• -Viraler Subtyp
• -Subtyp B 84% 82% 84% 80%
• -Subtyp Non-B 83% 76% 85% 83%
• -* Die 95%-KI für die Behandlungsunterschiede wurden mit der Stratum-bereinigten Mantel-Haenszel-Methode berechnet. † Beinhaltet Patienten, die die Einnahme der Studienmedikation oder die Studienteilnahme vor Woche 48 wegen mangelnder oder verlorener Wirkung abbrachen, sowie Patienten mit 50 oder mehr HIV-1-RNA-Kopien/ml im Woche-48-Fenster (Relativtag 295–378). ‡ Beinhaltet Teilnehmer, welche die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) oder Tod abbrachen, sofern dies zum Fehlen virologischer Daten im Woche-48-Fenster geführt hat. § Weitere Gründe waren: Lost to follow-up, Non-Compliance mit der Studienmedikation, ärztliche Entscheidung, Schwangerschaft, Prüfplanverletzung, Screening-Versagen, Abbruch durch den Teilnehmer. Anmerkung: NRTI = FTC/3TC oder ABC/3TC.
• +≤100'000 Kopien/ml 76% (N = 297) 67% (N = 303) 80% (N = 291) 77% (N = 282)
• +>100'000 Kopien/ml 62% (N = 82) 60% (N = 72) 67% (N = 73) 62% (N = 82)
• +CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm3)
• +≤200 Zellen/mm3 65% (N = 40) 52% (N = 65) 59% (N = 44) 70% (N = 46)
• +>200 Zellen/mm3 74% (N = 339) 69% (N = 311) 80% (N = 320) 74% (N = 318)
• +Viraler Subtyp¶
• +Subtyp B 72% (N = 262) 67% (N = 266) 80% (N = 232) 72% (N = 253)
• +Subtyp Non-B 75% (N = 117) 63% (N = 110) 73% (N = 130= 77% (N = 111)
• +#Für Woche 96 wurden Patienten mit fehlender HIV-1-RNA aufgrund eines Reagenz-Rückrufs durch den Hersteller Abbott von der Analyse ausgeschlossen. * Die 95%-KI für die Behandlungsunterschiede wurden mit der Stratum-bereinigten Mantel-Haenszel-Methode berechnet. ¶ Von zwei Patienten war der virale Subtyp nicht verfügbar. Anmerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC.
• -In Woche 48 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Pifeltro 100 mg und EFV 79% (85/108) bzw. 82% (89/108) (Snapshot-Analyse der FDA). In Woche 96 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Pifeltro 100 mg und EFV 76% (82/108) bzw. 76% (82/108). In Woche 48 waren die mittleren CD4+ T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Pifeltro 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 192 bzw.195/mm3 angestiegen. In Woche 96 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Pifeltro 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 259 bzw. 264/mm3 angestiegen.
• +In Woche 48 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Pifeltro 100 mg und EFV 79% (85/108) bzw. 82% (89/108). In Woche 96 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Pifeltro 100 mg und EFV 76% (82/108) bzw. 76% (82/108). In Woche 48 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Pifeltro 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 192 bzw.195 Zellen/mm3 angestiegen. In Woche 96 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Pifeltro 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 259 bzw. 264 Zellen/mm3 angestiegen. Die Subgruppenanalyse für P007 ist in Tabelle 5 unten aufgeführt.
• -Behandlung von virologisch supprimierten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten
• -Die Wirksamkeit der Umstellung auf DOR/3TC/TDF von einem Basisschema, das aus zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten mussten in ihrem Basisschema mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie stabil supprimiert worden sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn zu DOR/3TC/TDF zu wechseln (n = 447, Immediate Switch Group) oder bis zur 24. Woche auf ihrem Basisschema zu bleiben, woraufhin sie zu DOR/3TC/TDF wechselten (n = 223, Delayed Switch Group). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Patienten bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.
• -In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass ein sofortiger Wechsel auf DOR/3TC/TDF zu Woche 48 einer Fortsetzung des Basisschemas in Studienwoche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in jeder Behandlungsgruppe. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Virologisches Ansprechen in DRIVE-SHIFT bei HIV-1 virologisch supprimierten Patienten (Snapshot-Analyse der FDA)
• -Ansprechen DOR/3TC/TDF Einmal täglich ISG Basisschema DSG
• - Woche 48 Woche 24
• -HIV-1 RNA <50 Kopien/ml N=447 N=223
• -ISG-DSG, Unterschied (95% KI) * 3.8% (-7.9%, 0.3%)*
• +Virologisch supprimierte erwachsenen Patienten
• +Die Wirksamkeit der Umstellung auf DOR/3TC/TDF von einem Basisschema, das aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten mussten in ihrem Basisschema mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie virologisch supprimiert worden sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn auf DOR/3TC/TDF umzustellen (n = 447, Immediate Switch Group ISG) oder bis zur 24. Woche auf ihrem Basisschema zu bleiben, woraufhin sie auf DOR/3TC/TDF umstellten (n = 223, Delayed Switch Group DSG). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Patienten bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.
• +In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine sofortige Umstellung auf DOR/3TC/TDF in Woche 48 einer Fortsetzung des Basisschemas in Woche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in jeder Behandlungsgruppe. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6: Virologische Ergebnisse in DRIVE-SHIFT bei virologisch supprimierten HIV-1-Patienten, die auf DOR/3TC/TDF umstellten
• + DOR/3TC/TDF Einmal täglich ISG Basisschema DSG
• + Woche 48 N=447 Woche 24 N=223
• +HIV-1 RNA <50 Kopien/ml 91% 95%
• +ISG-DSG, Unterschied (95% KI) * 3,8% (-7,9%; 0,3%)*
• -Studienteilnahme aus anderen Gründen abgebrochen § 5% 4%
• +Studienteilnahme aus anderen Gründen abgebrochen § 4% 4%
• -Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 nach demographischer und Baseline-Kategorie
• +Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline- und demographischer Kategorie
• -Doravirin: Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden sowie bei HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen vergleichbar. Der Steady-State wird im Allgemeinen bis Tag 2 einer einmal täglich erfolgenden Gabe erreicht, die Akkumulationsverhältnisse für AUC0-24, Cmax und C24 bewegen sich zwischen 1,2 und 1,4 für Dosen von 30 bis 240 mg QD.
• -Unten sind die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter für Doravirin nach Verabreichung von 100 mg einmal täglich an HIV-1-infizierte Studienteilnehmer dargestellt, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• +Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden sowie bei HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen vergleichbar. Der Steady-State wird im Allgemeinen bis Tag 2 einer einmal täglich erfolgenden Gabe erreicht, die Akkumulationsverhältnisse für AUC0-24, Cmax und C24 bewegen sich zwischen 1,2 und 1,4 für Dosen von 30 bis 240 mg QD. Unten sind die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter für Doravirin nach Verabreichung von 100 mg einmal täglich an HIV-1-infizierte Studienteilnehmer dargestellt, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• -Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Doravirin beträgt etwa 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen Stoffwechsel eliminiert. Eine Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin findet nur in geringem Umfang statt. Eine relevante biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wird nicht erwartet.
• +Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Doravirin beträgt etwa 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen, CYP3A4-abhängigen Stoffwechsel eliminiert. Eine Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin findet nur in geringem Umfang statt. Eine relevante biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wird nicht erwartet.
• -Besondere Patientengruppen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% der Dosis verabreicht als Tablette werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Patienten mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Patienten mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Patienten mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Pifeltro wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% einer als Tablette verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Patienten mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Patienten mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Patienten mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Pifeltro wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Chronische Toxizität
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Kanzerogenese
• -Langzeitstudien zur oralen Kanzerogenität von Doravirin an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial bei Expositionen von bis zum 6-Fachen (Mäuse) bzw. 7-Fachen (Ratten) der Humanexposition nach Anwendung der RHD.
• -Mutagenese
• +Mutagenität
• -Reproduktion
• +Karzinogenität
• +Langzeitstudien zur oralen Kanzerogenität von Doravirin an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial bei Expositionen von bis zum 6-Fachen (Mäuse) bzw. 7-Fachen (Ratten) der Humanexposition nach Anwendung der RHD.
• +Reproduktionstoxizität
• -Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den Gestationstagen 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. Gestationstag und dem 20. Laktationstag/post partum Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
• +Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den Gestationstagen 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. Gestationstag und dem 20. Laktationstag/post-partum-Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Pifeltro ist in der Originalflasche fest verschlossen aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen.
• -Pifeltro nicht über 30 °C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 30°C lagern.
• +In der Originalflasche fest verschlossen aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen.
• +Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -August 2019
• -S-CCDS-MK1439-T-062019/MK1439-CHE-2019-021455
• +November 2020.
• +S-CCDS-MK1439-T-122018+062020/96week-HA-round1+RCN000013687-CH