• -Mannitol (E421), Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, Hypromellose, Talkum, Macrogol 8000, Titandioxid (E 171) und gelbes Eisenoxid (E172).
• +Mannitol (E421), Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, Hypromellose, Talkum, Macrogol 8000, Titandioxid (E171) und gelbes Eisenoxid (E172).
• -Bei Patienten mit leichter (Creatinin Clearance (CrCL) 60- <90 ml/min) oder mittelschwerer (CrCL 30- <60 ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (geschätzte GFR [CrCL ml/min] gemäss MDRD, siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es gibt keine klinische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min).
• +Bei Patienten mit leichter (Creatinin Clearance (CrCL) 60-<90 ml/min), mittelschwerer (CrCL 30-<60 ml/min) oder schwerer (CrCL <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (geschätzte GFR [CrCL ml/min] gemäss MDRD, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Fälle von Pankreatitis wurden beobachtet. Patienten, die Anzeichen und Symptome, die auf Pankreatitis hindeuten, entwickeln, sollten genau beurteilt und überwacht werden
• +Fälle von Pankreatitis wurden beobachtet. Patienten, die Anzeichen und Symptome, die auf Pankreatitis hindeuten, entwickeln, sollten genau beurteilt und überwacht werden.
• +Schwere Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz kann die Exposition gegenüber Gilteritinib erhöht sein. Patienten sollten während der Verabreichung von Xospata engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Gilteritinib-Exposition (AUCinf) nahm bei gleichzeitiger Verabreichung von Xospata mit einem starken CYP3A/P-gp-Induktor (Rifampin) um ca. 70 % ab. Gilterinib Cmax verringerte sich um 30%.
• +Die Gilteritinib-Exposition (AUCinf) nahm bei gleichzeitiger Verabreichung von Xospata mit einem starken CYP3A/P-gp-Induktor (Rifampin) um ca. 70 % ab. Gilterinib Cmax verringerte sich um 30 %.
• -Gilteritinib ist kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 oder ein Inhibitor von MATE1 in vivo. Die Pharmakokinetik von Midazolam (ein sensitives CYP3A4 Substrat) wurden nicht signifikant (Anstieg von Cmax und AUC von etwa 10%) beeinflusst bei einmal täglicher Anwendung von Gilteritinib (300 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3-mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML. Ebenso wurde die Pharmakokinetik von Cephalexin (ein sensitives MATE1 Substrat) nicht signifikant (Anstieg von Cmax und AUC weniger als 10%) beeinflusst bei einmal täglicher Anwendung von Gilteritinib (200 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3-mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML.
• +Gilteritinib ist kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 oder ein Inhibitor von MATE1 in vivo. Die Pharmakokinetik von Midazolam (ein sensitives CYP3A4 Substrat) wurden nicht signifikant (Anstieg von Cmax und AUC von etwa 10 %) beeinflusst bei einmal täglicher Anwendung von Gilteritinib (300 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3-mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML. Ebenso wurde die Pharmakokinetik von Cephalexin (ein sensitives MATE1 Substrat) nicht signifikant (Anstieg von Cmax und AUC weniger als 10 %) beeinflusst bei einmal täglicher Anwendung von Gilteritinib (200 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3-mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML.
• -Häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm*, Perikarderguss, Perikardentzündung, Herzversagen.
• +Häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm*, Perikarderguss, Perikardentzündung, Herzversagen
• -Sehr häufig: erhöhte Alanin-Aminotransferase (82,1 %)*, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (80,6 %)*.
• +Sehr häufig: erhöhte Alanin-Aminotransferase (82,1 %)*, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (80,6 %)*
• -Sehr häufig: Durchfall (35,1 %), Übelkeit (29,8 %), Verstopfung (28,2 %), Stomatitis (13,5%), Abdominalschmerzen (13,2%).
• +Sehr häufig: Durchfall (35,1 %), Übelkeit (29,8 %), Verstopfung (28,2 %), Stomatitis (13,5 %), Abdominalschmerzen (13,2 %)
• -Sehr häufig: Pyrexie (41,1%), Müdigkeit (30,4 %), peripheres Ödem (24,1 %), Kraftlosigkeit (13,8 %).
• -Häufig: Unwohlsein.
• +Sehr häufig: Pyrexie (41,1 %), Müdigkeit (30,4 %), peripheres Ödem (24,1 %), Kraftlosigkeit (13,8 %)
• +Häufig: Unwohlsein
• -Häufig: anaphylaktische Reaktion.
• +Häufig: anaphylaktische Reaktion
• -Sehr häufig: Hyperglykämie (88,1%)*, Hypokalzämie (64,9%)*, Hypoalbuminämie (59,9%)*, Hypophosphatämie (51,1%)*, Hypokaliämie (33,9%)*, Hyponaträmie (32,0%)*, Hypomagnesiämie (18,8%)*, verminderter Appetit (17,2%).
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (88,1 %)*, Hypokalzämie (64,9 %)*, Hypoalbuminämie (59,9 %)*, Hypophosphatämie (51,1 %)*, Hypokaliämie (33,9 %)*, Hyponaträmie (32,0 %)*, Hypomagnesiämie (18,8 %)*, verminderter Appetit (17,2 %)
• -Sehr häufig: Insomnia/Schlaflosigkeit (15,0%).
• +Sehr häufig: Insomnia/Schlaflosigkeit (15,0 %)
• -Sehr häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (68,7 %)*, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (53,9 %)*, Schmerzen in den Gliedmassen (14,7 %), Gelenkschmerzen (12,5 %), Muskelschmerzen (12,5 %).
• -Häufig: Muskel-Skelett-Schmerzen.
• +Sehr häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (68,7 %)*, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (53,9 %)*, Schmerzen in den Gliedmassen (14,7 %), Gelenkschmerzen (12,5 %), Muskelschmerzen (12,5 %)
• +Häufig: Muskel-Skelett-Schmerzen
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (20,4 %), Kopfschmerzen (23,5%), Dysgeusie (11,0%).
• -Gelegentlich: Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom.
• +Sehr häufig: Schwindelgefühl (20,4 %), Kopfschmerzen (23,5 %), Dysgeusie (11,0 %)
• +Gelegentlich: Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
• -Sehr häufig: Husten (28,2 %), Atemnot (24,1 %).
• -Häufig: Differenzierungssyndrom.
• +Sehr häufig: Husten (28,2 %), Atemnot (24,1 %)
• +Häufig: Differenzierungssyndrom
• -Häufig: Akute Nierenschädigung.
• +Häufig: Akute Nierenschädigung
• -Sehr häufig: Tiefer Blutdruck (17,2 %).
• +Sehr häufig: Tiefer Blutdruck (17,2 %)
• -Von 319 in klinischen Studien mit Xospata behandelten Patienten wurde bei 11 (3%) Patienten ein Differenzierungssyndrom beobachtet. Das Differenzierungssyndrom charakterisiert sich durch schnelle Teilung und Differenzierung myeloider Zellen und kann lebensbedrohlich sein falls nicht behandelt. Symptome und klinische Ergebnisse des Differenzierunssyndroms sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödeme, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung. In einigen Fällen wurde begleitend eine akute febrile, neutrophile Dermatose beobachtet. Das Differenzierungssyndrom trat bereits ab dem ersten Behandlungstag und bis zu 82 Tage nach Behandlungsbeginn auf und wurde sowohl mit oder ohne begleitende Leukocytose beobachtet. Von den 11 Patienten bei denen das Differenzierungssyndrom auftrat erholten sich 9 (82%) nach einer Dosisreduktion oder dem Absetzen von Xospata. Weitere Empfehlungen, bei Verdacht auf das Differenzierungssyndrom, befinden sich in den Rubriken Dosierung/Administration und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• +Von 319 in klinischen Studien mit Xospata behandelten Patienten wurde bei 11 (3 %) Patienten ein Differenzierungssyndrom beobachtet. Das Differenzierungssyndrom charakterisiert sich durch schnelle Teilung und Differenzierung myeloider Zellen und kann lebensbedrohlich sein falls nicht behandelt. Symptome und klinische Ergebnisse des Differenzierunssyndroms sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödeme, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung. In einigen Fällen wurde begleitend eine akute febrile, neutrophile Dermatose beobachtet. Das Differenzierungssyndrom trat bereits ab dem ersten Behandlungstag und bis zu 82 Tage nach Behandlungsbeginn auf und wurde sowohl mit oder ohne begleitende Leukocytose beobachtet. Von den 11 Patienten bei denen das Differenzierungssyndrom auftrat erholten sich 9 (82 %) nach einer Dosisreduktion oder dem Absetzen von Xospata. Weitere Empfehlungen, bei Verdacht auf das Differenzierungssyndrom, befinden sich in den Rubriken Dosierung/Administration und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -Von 319 in klinischen Studien mit Xospata behandelten Patienten hatten 0,6% ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES). PRES ist eine seltene, reversible, neurologische Fehlfunktion, die sich durch das Auftreten von an Intensität schnell zunehmenden Symptomen einschliesslich Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Konfusion, visuellen und neurologischen Störungen manifestieren kann, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Die Symptome verschwanden bei Absetzen der Behandlung (Dosierung/Anwendung und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen).
• +Von 319 in klinischen Studien mit Xospata behandelten Patienten hatten 0,6 % ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES). PRES ist eine seltene, reversible, neurologische Fehlfunktion, die sich durch das Auftreten von an Intensität schnell zunehmenden Symptomen einschliesslich Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Konfusion, visuellen und neurologischen Störungen manifestieren kann, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Die Symptome verschwanden bei Absetzen der Behandlung (Dosierung/Anwendung und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen).
• -Von 317 mit 120 mg Gilteritinib behandelten Patienten mit einem post-baseline QTC Wert in klinischen Studien hatten 4 Patienten (1%) einen QTcF Wert von >500 msec. Über alle Dosierungen betrachtet hatten 12 Patienten (2,3%) mit rezidivierter/refraktärer AML ein maximales post-baseline QTcF Intervall von >500 msec (Dosierung/Anwendung und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen). Ein konzentrationsabhängiger Anstieg der Veränderung gegenüber der Baseline des QTcF (ΔQTcF) wurde über alle Gilteritinib-Dosen in einem Bereich von 20 bis 450 mg hinweg beobachtet. Die vorausgesagte mittlere Veränderung gegenüber der Baseline des QTcF im mittleren Steady-State-Cmax (282,0 ng/ml) bei der täglichen Dosis von 120 mg betrug 4,96 ms, wobei die obere Grenze des einseitigen 95%igen Konfidenzintervalls (CI) 6,20 ms betrug.
• +Von 317 mit 120 mg Gilteritinib behandelten Patienten mit einem post-baseline QTC Wert in klinischen Studien hatten 4 Patienten (1 %) einen QTcF Wert von >500 msec. Über alle Dosierungen betrachtet hatten 12 Patienten (2,3 %) mit rezidivierter/refraktärer AML ein maximales post-baseline QTcF Intervall von >500 msec (Dosierung/Anwendung und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen). Ein konzentrationsabhängiger Anstieg der Veränderung gegenüber der Baseline des QTcF (ΔQTcF) wurde über alle Gilteritinib-Dosen in einem Bereich von 20 bis 450 mg hinweg beobachtet. Die vorausgesagte mittlere Veränderung gegenüber der Baseline des QTcF im mittleren Steady-State-Cmax (282,0 ng/ml) bei der täglichen Dosis von 120 mg betrug 4,96 ms, wobei die obere Grenze des einseitigen 95 %igen Konfidenzintervalls (CI) 6,20 ms betrug.
• -16 Patienten wurden randomisiert aber in der Studie nicht behandelt (1 Patient im Gilteritinib Arm und 15 Patienten im Chemotherapie Arm). Gilteritinib wurde in einer Anfangsdosis von 120 mg täglich oral verabreicht, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein fehlender klinischer Nutzen eintrat. Dosisreduktionen waren zulässig, um unerwünschte Ereignisse zu kontrollieren, und Dosissteigerungen waren für diejenigen Patienten zulässig, die auf die Anfangsdosis von 120 mg nicht ansprachen. Von den Patienten die vorselektiert wurden Salvage-Chemotherapie zu erhalten wurden 60,5% für die hochintensive und 39,5% für die niederintensive Chemotherapie randomisiert. MEC und FLAG-Ida wurde bis zu zwei Zyklen verabreicht, abhängig vom Ansprechen im ersten Zyklus. LoDAC und Azazitidin wurden in kontinuierlichen 4-Wochenzyklen verabreicht, bis zum Auftreten unakzeptabler Toxizität oder dem Ausbleiben eines klinischen Nutzens.
• +16 Patienten wurden randomisiert aber in der Studie nicht behandelt (1 Patient im Gilteritinib Arm und 15 Patienten im Chemotherapie Arm). Gilteritinib wurde in einer Anfangsdosis von 120 mg täglich oral verabreicht, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein fehlender klinischer Nutzen eintrat. Dosisreduktionen waren zulässig, um unerwünschte Ereignisse zu kontrollieren, und Dosissteigerungen waren für diejenigen Patienten zulässig, die auf die Anfangsdosis von 120 mg nicht ansprachen. Von den Patienten die vorselektiert wurden Salvage-Chemotherapie zu erhalten wurden 60,5 % für die hochintensive und 39,5 % für die niederintensive Chemotherapie randomisiert. MEC und FLAG-Ida wurde bis zu zwei Zyklen verabreicht, abhängig vom Ansprechen im ersten Zyklus. LoDAC und Azazitidin wurden in kontinuierlichen 4-Wochenzyklen verabreicht, bis zum Auftreten unakzeptabler Toxizität oder dem Ausbleiben eines klinischen Nutzens.
• -Die demografischen Informationen für die Studienpopulation (N=371) sind wie folgt: das mittlere Alter betrug 62 (19, 85), <65 Jahre (58,2%) und ≥65 Jahre (41,8%), 45,8 % waren Männer und 54,2 % waren Frauen; ethnische Zugehörigkeit: 59,3 % weisse Europäer, 27,5 % Asiaten, 5,7 % schwarze Hautfarbe oder Afroamerikaner, 0,3 % Hawaiianer oder andere pazifische Insulaner, 7,3 % Sonstige oder unbekannt/fehlt.
• -Charakteristika der Erkrankung in der Studienpopulation: Baseline ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1 (83,8%), ≥2 (16,2%); rezidivierte AML (60,6%), refraktäre AML (39,4%); nur ITD (88,4%), nur TKD (8,4%), ITD und TKD (1,9%). 12% der Patienten erhielten zuvor eine Behandlung mit einem anderen FLT3-Inhibitor. Die Mehrheit der Patienten hatten AML mit mittlerem zytogenetischem Risiko (73%), 10% hatten ein ungünstiges, 1,3% ein günstiges Risiko und bei 15,6% war die Zytogenetik unklassifiziert.
• -Die Studienpopulation sprach wie folgt auf die vorherige Therapie an: Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach allogener HSCT bei 12,9%, Rezidiv nach 6 Monaten nach allogener HSCT (6,7%), primär refraktär ohne HSCT (39,4%), Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (27,2%) sowie Rezidiv nach 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (13,7%).
• -Der Primärendpunkt hinsichtlich der Wirksamkeit für die abschliessende Analyse war das OS bei der Intend-to-treat Population, gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache (die Anzahl der ausgewerteten Ereignisse betrug 261). Die in den Gilteritinib-Arm randomisierten Patienten hatten ein signifikant längeres Überleben im Vergleich zum Chemotherapie-Arm (Hazard Ratio (HR) 0,637; 95%iges Konfidenzintervall (KI) 0,490–0,830; einseitiger p-Wert: 0,0004). Das mittlere OS betrug 284 Tage (KI 234, 326) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 170 Tage (KI 142, 223) für diejenigen, die eine Chemotherapie erhielten. Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 37,1 % (KI 30,7, 43,6) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 16,7 % (9,9, 25) für Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.
• +Die demografischen Informationen für die Studienpopulation (N=371) sind wie folgt: das mittlere Alter betrug 62 (19, 85), <65 Jahre (58,2 %) und ≥65 Jahre (41,8 %), 45,8 % waren Männer und 54,2 % waren Frauen; ethnische Zugehörigkeit: 59,3 % weisse Europäer, 27,5 % Asiaten, 5,7 % schwarze Hautfarbe oder Afroamerikaner, 0,3 % Hawaiianer oder andere pazifische Insulaner, 7,3 % Sonstige oder unbekannt/fehlt.
• +Charakteristika der Erkrankung in der Studienpopulation: Baseline ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1 (83,8 %), ≥2 (16,2 %); rezidivierte AML (60,6 %), refraktäre AML (39,4 %); nur ITD (88,4 %), nur TKD (8,4 %), ITD und TKD (1,9 %). 12 % der Patienten erhielten zuvor eine Behandlung mit einem anderen FLT3-Inhibitor. Die Mehrheit der Patienten hatten AML mit mittlerem zytogenetischem Risiko (73 %), 10 % hatten ein ungünstiges, 1,3 % ein günstiges Risiko und bei 15,6 % war die Zytogenetik unklassifiziert.
• +Die Studienpopulation sprach wie folgt auf die vorherige Therapie an: Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach allogener HSCT bei 12,9 %, Rezidiv nach 6 Monaten nach allogener HSCT (6,7 %), primär refraktär ohne HSCT (39,4 %), Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (27,2 %) sowie Rezidiv nach 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (13,7 %).
• +Der Primärendpunkt hinsichtlich der Wirksamkeit für die abschliessende Analyse war das OS bei der Intend-to-treat Population, gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache (die Anzahl der ausgewerteten Ereignisse betrug 261). Die in den Gilteritinib-Arm randomisierten Patienten hatten ein signifikant längeres Überleben im Vergleich zum Chemotherapie-Arm (Hazard Ratio (HR) 0,637; 95 %iges Konfidenzintervall (KI) 0,490–0,830; einseitiger p-Wert: 0,0004). Das mittlere OS betrug 284 Tage (KI 234, 326) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 170 Tage (KI 142, 223) für diejenigen, die eine Chemotherapie erhielten. Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 37,1 % (KI 30,7, 43,6) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 16,7 % (9,9, 25) für Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.
• -Eine klinische Beurteilung der Auswirkung von Nierenfunktion auf die Gilteritinib-Exposition wurde nicht durchgeführt, da nicht-klinische und klinische Daten darauf hindeuten, dass die Ausscheidung über die Nieren ein untergeordneter Ausscheidungsweg ist. Obwohl das Populations-PK-Modell das Serumkreatinin, einen Marker für die Nierenfunktion, als statistisch signifikante Kovariate umfasste, war die Auswirkung auf die Gilteritinib-Exposition geringer als das 2-Fache. Aus diesem Grund wird nicht erwartet, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung eine signifikante Auswirkung auf die Gilteritinib-Exposition hat, was darauf hinweist, dass eine Dosisanpassung für Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich ist. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Exposition mit Gilteritinib wurde nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Gilteritinib wurde in 9 Probanden mit schwerer (CrCL 15 - <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium (CrCL <15 ml/min) untersucht. Eine 1,4-fache Erhöhung der durchschnittlichen Cmax und eine 1,5-fache Erhöhung der durchschnittlichen AUCinf von Gilteritinib wurde beobachtet in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Es sind keine klinischen Daten in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung verfügbar.
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung.
• -November 2021
• +Juli 2024