• -Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus verabreichen.
• +Nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreichen.
• -MVASI ist für Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen (siehe Ende Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Es sind Berichte zu beachten, nach denen bei Patienten unter 18 Jahren Fälle von nicht- mandibulärer Osteonekrose aufgetreten sind. Zu beachten sind auch die Befunde zur Dysplasie der Epiphysenfuge in Tierversuchen (siehe «Präklinische Daten»).
• +MVASI ist für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen (siehe Ende Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Es sind Berichte zu beachten, nach denen bei Patienten unter 18 Jahren Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose aufgetreten sind. Zu beachten sind auch die Befunde zur Dysplasie der Epiphysenfuge in Tierversuchen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen einer gleichzeitig verabreichten Chemotherapie auf die Pharmakokinetik von Bevacizumab beobachtet. Bei Patienten, die eine Bevacizumab -Monotherapie erhielten, wurden im Vergleich zu Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit Interferon alfa-2a oder anderen Chemotherapien (IFL, 5-FU/LV, Carboplatin-Paclitaxel, Capecitabine, Doxorubicin oder Cisplatin/Gemcitabine) behandelt wurden, weder statistisch signifikante noch klinisch relevante Unterschiede hinsichtlich der Bevacizumab Clearance nachgewiesen.
• +Aufgrund der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen einer gleichzeitig verabreichten Chemotherapie auf die Pharmakokinetik von Bevacizumab beobachtet. Bei Patienten, die eine Bevacizumab-Monotherapie erhielten, wurden im Vergleich zu Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit Interferon alfa-2a oder anderen Chemotherapien (IFL, 5-FU/LV, Carboplatin-Paclitaxel, Capecitabine, Doxorubicin oder Cisplatin/Gemcitabine) behandelt wurden, weder statistisch signifikante noch klinisch relevante Unterschiede hinsichtlich der Bevacizumab Clearance nachgewiesen.
• -Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Tierexperimentelle Sicherheitsstudien mit wiederholter Dosierung haben ergeben, dass Bevacizumab eine beeinträchtigende Wirkung auf die weibliche Fertilität haben kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Präklinische Daten»). Eine Substudie im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms bei 295 prämenopausalen Frauen hat in der Bevacizumab- Gruppe eine höhere Inzidenz neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe ergeben. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.
• +Fertilität
• +Eine Substudie im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms bei 295 prämenopausalen Frauen hat in der Bevacizumab- Gruppe eine höhere Inzidenz neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe ergeben. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Tierexperimentelle Sicherheitsstudien mit wiederholter Dosierung haben ergeben, dass Bevacizumab eine beeinträchtigende Wirkung auf die weibliche Fertilität haben kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Präklinische Daten»).
• -Innerhalb jeder Systemorganklasse gemäss MedDRA und Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Inzidenz aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt und werden in die folgenden Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Selten: Nektrotisierende Fasziitis.
• +Selten: Nekrotisierende Fasziitis.
• -Sehr häufig: febrile Neutropenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
• +Sehr häufig: Febrile Neutropenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hypersensitivität, Infusionsreaktionen mit den folgenden möglichen Begleiterscheinungen: Dyspnöe/Atmungsschwierigkeiten, Flushing/Rötung/Ausschlag, Hypotonie oder Hypertonie, reduzierte Sauerstoffsättigung, Schmerzen im Brustraum, Rigor und Übelkeit/Erbrechen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Hypersensitivität, Infusionsreaktionen mit den folgenden möglichen Begleiterscheinungen: Dyspnoe/Atmungsschwierigkeiten, Flushing/Rötung/Ausschlag, Hypotonie oder Hypertonie, reduzierte Sauerstoffsättigung, Schmerzen im Brustraum, Rigor und Übelkeit/Erbrechen.
• -In sehr seltenen Fällen wurden hypertensive Enzephalopathien gemeldet, von denen einige tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko einer Bevacizumab - assoziierten Hypertonie korrelierte weder mit den Ausgangsmerkmalen, der Grunderkrankung noch mit der Begleittherapie des Patienten.
• +In sehr seltenen Fällen wurden hypertensive Enzephalopathien gemeldet, von denen einige tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko einer Bevacizumab-assoziierten Hypertonie korrelierte weder mit den Ausgangsmerkmalen, der Grunderkrankung noch mit der Begleittherapie des Patienten.
• -Die Inzidenz neuer Fälle einer Ovarialinsuffizienz, definiert durch Amenorrhoe während drei Monaten oder länger, FSH-Werte ≥30 mIU/ml und einen negativen Serum-β-HCG- Schwangerschaftstest, wurde in einer Substudie bei 295 prämenopausalen Frauen im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms beurteilt. Bei Patientinnen, die Bevacizumab erhielten, wurden neue Fälle einer Ovarialinsuffizienz häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe (39% vs 2,6%). Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.
• +Die Inzidenz neuer Fälle einer Ovarialinsuffizienz, definiert durch Amenorrhoe während drei Monaten oder länger, FSH-Werte ≥30 mIU/ml und einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest, wurde in einer Substudie bei 295 prämenopausalen Frauen im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms beurteilt. Bei Patientinnen, die Bevacizumab erhielten, wurden neue Fälle einer Ovarialinsuffizienz häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe (39% vs 2,6%). Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.
• -MVASI (Bevacizumab) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (Ig G1/kappa), der selektiv an den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Bevacizumab enthält humane Sequenzen mit Antigen-bindenden Regionen eines humanisierten murinen Antikörpers, der sich an VEGF bindet. Bevacizumab wird mittels rekombinanter Gentechnik in einem Expressionssystem für Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters in einem Nährmedium hergestellt, welches das Antibiotikum Gentamicin enthält. Der anschliessende Reinigungsprozess umfasst eine spezifische Virusinaktivierung und Schritte zur Entfernung von Verunreinigungen. Gentamicin ist im Endprodukt in einer Konzentration von 0,35 ppm nachweisbar. Bevacizumab besteht aus 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von etwa 149'000 Dalton.
• +MVASI (Bevacizumab) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (Ig G1/kappa), der selektiv an den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Bevacizumab enthält humane Sequenzen mit Antigen-bindenden Regionen eines humanisierten murinen Antikörpers, der sich an VEGF bindet. Bevacizumab wird mittels rekombinanter Gentechnik in einem Expressionssystem für Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt. Der anschliessende Reinigungsprozess umfasst eine spezifische Virusinaktivierung und Schritte zur Entfernung von Verunreinigungen. Bevacizumab besteht aus 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von etwa 149'000 Dalton.
• -Metastasiertes Kolonoder Rektumkarzinom
• +Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom
• -·ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen oder Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/Irinotecan oder Fluoropyrimidin/Oxaliplatin bei Patienten mit Progression der Krankheit nach Bevacizumab - Erstlinientherapie in Kombination mit Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie. Die Behandlung mit Irinotecan oder Oxaliplatin wurde entsprechend der angewendeten Erstlinientherapie zugeordnet.
• +·ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen oder Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/Irinotecan oder Fluoropyrimidin/Oxaliplatin bei Patienten mit Progression der Krankheit nach Bevacizumab-Erstlinientherapie in Kombination mit Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie. Die Behandlung mit Irinotecan oder Oxaliplatin wurde entsprechend der angewendeten Erstlinientherapie zugeordnet.
• -Primärer Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab zu IFL führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechsrate (siehe Tabelle 1 für Details). Bei Abschluss der Datenerhebung waren bei den Patienten, die zu Arm 1 (n = 225) und Arm 2 (n = 174) randomisiert worden waren, 399 Todesfälle eingetreten. Die geschätzte mediane Überlebenszeit verlängerte sich statistisch signifikant von 15,6 Monaten im IFL + Placebo-Arm auf 20,3 Monate im IFL + Bevacizumab -Arm (p= 0,00004). Dies stellt nach der Cox-Regressionsanalyse eine Abnahme des Mortalitätsrisikos um 34% dar. Ein ähnlicher Anstieg war für die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (6,2 vs. 10,6 Monate, p <0,00001), die Ansprechrate (34,8% vs. 44,8%, p= 0,0036) und die Ansprechdauer (7,1 vs. 10,4 Monate) zu verzeichnen. Der klinische Nutzen von Bevacizumab, gemessen an der Überlebenszeit, der progressionsfreien Überlebenszeit und dem objektivem Ansprechen, war in allen vorab spezifizierten Untergruppen von Patienten zu erkennen, einschliesslich bei den Gruppen, die nach Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der betroffenen Organe und Dauer der Tumormetastasierung definiert worden waren.
• +Primärer Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab zu IFL führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechsrate (siehe Tabelle 1 für Details). Bei Abschluss der Datenerhebung waren bei den Patienten, die zu Arm 1 (n = 225) und Arm 2 (n = 174) randomisiert worden waren, 399 Todesfälle eingetreten. Die geschätzte mediane Überlebenszeit verlängerte sich statistisch signifikant von 15,6 Monaten im IFL + Placebo-Arm auf 20,3 Monate im IFL + Bevacizumab-Arm (p= 0,00004). Dies stellt nach der Cox-Regressionsanalyse eine Abnahme des Mortalitätsrisikos um 34% dar. Ein ähnlicher Anstieg war für die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (6,2 vs. 10,6 Monate, p <0,00001), die Ansprechrate (34,8% vs. 44,8%, p= 0,0036) und die Ansprechdauer (7,1 vs. 10,4 Monate) zu verzeichnen. Der klinische Nutzen von Bevacizumab, gemessen an der Überlebenszeit, der progressionsfreien Überlebenszeit und dem objektivem Ansprechen, war in allen vorab spezifizierten Untergruppen von Patienten zu erkennen, einschliesslich bei den Gruppen, die nach Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der betroffenen Organe und Dauer der Tumormetastasierung definiert worden waren.
• -AVF2192g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-II- Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/Leucovorin als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums bei Patienten geprüft, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren. Nach der Randomisierung erhielten 105 Patienten 5-FU/LV + Placebo und 104 Patienten 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer signifikant längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger.
• +AVF2192g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/Leucovorin als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums bei Patienten geprüft, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren. Nach der Randomisierung erhielten 105 Patienten 5-FU/LV + Placebo und 104 Patienten 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer signifikant längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger.
• -Der primäre Wirksamkeitsparameter der Studie war die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (progression-free survival, PFS). Weiterhin wurden in dieser Studie zwei primäre Ziele verfolgt: Sie sollten zeigen, dass zum einen XELOX gegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war und zum anderen, dass Bevacizumab in Kombination mit einer FOLFOX-4- oder XELOX- Chemotherapie einer alleinigen Chemotherapie überlegen war. Im Gesamtvergleich in der geeigneten Per-Protokoll-Population wurde keine Unterlegenheit des XELOX-Arms gegenüber dem FOLFOX-4-Arm hinsichtlich der progressionsfreien Überlebenszeit und der Gesamtüberlebenszeit nachgewiesen.
• +Der primäre Wirksamkeitsparameter der Studie war die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (progression-free survival, PFS). Weiterhin wurden in dieser Studie zwei primäre Ziele verfolgt: Sie sollten zeigen, dass zum einen XELOX gegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war und zum anderen, dass Bevacizumab in Kombination mit einer FOLFOX-4- oder XELOX-Chemotherapie einer alleinigen Chemotherapie überlegen war. Im Gesamtvergleich in der geeigneten Per-Protokoll-Population wurde keine Unterlegenheit des XELOX-Arms gegenüber dem FOLFOX-4-Arm hinsichtlich der progressionsfreien Überlebenszeit und der Gesamtüberlebenszeit nachgewiesen.
• -Der primäre Wirksamkeitsparameter war in dieser Studie die Gesamtüberlebenszeit. Diese war definiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung und dem Eintritt des Todes unabhängig von der Todesursache. Es wurden insgesamt 829 Patienten randomisiert (292 in den FOLFOX-4- Arm, 293 in den Bevacizumab + FOLFOX-4-Arm und 244 in den Bevacizumab -Monotherapie-Arm). Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu FOLFOX-4 führte dabei zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Weiterhin wurden statistisch signifikante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate beobachtet (siehe Tabelle 4).
• +Der primäre Wirksamkeitsparameter war in dieser Studie die Gesamtüberlebenszeit. Diese war definiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung und dem Eintritt des Todes unabhängig von der Todesursache. Es wurden insgesamt 829 Patienten randomisiert (292 in den FOLFOX-4-Arm, 293 in den Bevacizumab + FOLFOX-4-Arm und 244 in den Bevacizumab-Monotherapie-Arm). Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu FOLFOX-4 führte dabei zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Weiterhin wurden statistisch signifikante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate beobachtet (siehe Tabelle 4).
• -Hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit in der Studie E3200 wurde bei Patienten mit Bevacizumab als Monotherapie (Gruppe vorzeitig abgebrochen), im Vergleich zu Patienten mit FOLFOX-4 kein signifikanter Unterschied beobachtet. Die progressionsfreie Überlebenszeit und die objektive Ansprechrate waren im Bevacizumab -Monotherapie-Arm im Vergleich zum FOLFOX-Arm unterlegen (medianes PFS 2,5 Monate vs. 4,5 Monate, RR 3,3% vs. 8,6%).
• -ML18147: Eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, welche Bevacizumab 5,0 mg/kg alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie gegenüber Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie alleine bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons- oder Rektums nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Bevacizumab plus Chemotherapie untersuchte. Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC und Progression der Krankheit wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Bevacizumab - Erstlinientherapie 1:1 randomisiert, um eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin oder eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Irinotecan mit oder ohne Bevacizumab zu erhalten (die Chemotherapie wurde abhängig von der Erstlinien-Chemotherapie zugeordnet). Die Chemotherapieschemata mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin oder Irinotecan/Fluoropyrimidin variierten nach lokalen Präferenzen und umfassten: Simplifiziertes FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2, CPT11 (Douillard Regimen), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, Simplifiziertes FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht mehr akzeptabler Toxizität weitergeführt. Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (Overall Survival – OS) definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Insgesamt wurden 820 Patienten randomisiert. Der Zusatz von Bevacizumab zu einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidin bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums nach Versagen einer Bevacizumab -haltigen Erstlinientherapie (ITT=819) (siehe Tabelle 5).
• +Hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit in der Studie E3200 wurde bei Patienten mit Bevacizumab als Monotherapie (Gruppe vorzeitig abgebrochen), im Vergleich zu Patienten mit FOLFOX-4 kein signifikanter Unterschied beobachtet. Die progressionsfreie Überlebenszeit und die objektive Ansprechrate waren im Bevacizumab-Monotherapie-Arm im Vergleich zum FOLFOX-Arm unterlegen (medianes PFS 2,5 Monate vs. 4,5 Monate, RR 3,3% vs. 8,6%).
• +ML18147: Eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, welche Bevacizumab 5,0 mg/kg alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie gegenüber Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie alleine bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons- oder Rektums nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Bevacizumab plus Chemotherapie untersuchte. Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC und Progression der Krankheit wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Bevacizumab-Erstlinientherapie 1:1 randomisiert, um eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin oder eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Irinotecan mit oder ohne Bevacizumab zu erhalten (die Chemotherapie wurde abhängig von der Erstlinien-Chemotherapie zugeordnet). Die Chemotherapieschemata mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin oder Irinotecan/Fluoropyrimidin variierten nach lokalen Präferenzen und umfassten: Simplifiziertes FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2, CPT11 (Douillard Regimen), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, Simplifiziertes FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht mehr akzeptabler Toxizität weitergeführt. Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (Overall Survival – OS) definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Insgesamt wurden 820 Patienten randomisiert. Der Zusatz von Bevacizumab zu einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidin bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums nach Versagen einer Bevacizumab-haltigen Erstlinientherapie (ITT=819) (siehe Tabelle 5).
• -Die Patienten wurden entweder in eine platinhaltige Chemotherapie (80 mg/m2 Cisplatin als i.v. Infusion am 1. Tag sowie 1'250 mg/m2 Gemcitabin als i.v. Infusion am 1. und 8. Tag eines jeden dreiwöchigen Behandlungszyklus) während bis zu 6 Zyklen (CG) mit Placebo bzw. in eine CG- Chemotherapie mit 7,5 oder 15 mg/kg Bevacizumab als i.v. Infusion am 1. Tag jedes dreiwöchigen Zyklus randomisiert. In den Bevacizumab -Armen konnten die Patienten mit Bevacizumab alle 3 Wochen als Monotherapie behandelt werden, entweder bis zur Tumorprogression oder bis unannehmbare Nebenwirkungen auftraten. Die Studiendaten zeigen, dass 94% (277/296) der in Frage kommenden Patienten bei Zyklus 7 die Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie fortsetzten. Ein Grossteil der Patienten (ca. 62%) erhielt im Anschluss viele, nicht im Protokoll spezifizierte Antitumortherapien. Dies kann einen Einfluss auf die Überlebenszeit gehabt haben.
• +Die Patienten wurden entweder in eine platinhaltige Chemotherapie (80 mg/m2 Cisplatin als i.v. Infusion am 1. Tag sowie 1'250 mg/m2 Gemcitabin als i.v. Infusion am 1. und 8. Tag eines jeden dreiwöchigen Behandlungszyklus) während bis zu 6 Zyklen (CG) mit Placebo bzw. in eine CG-Chemotherapie mit 7,5 oder 15 mg/kg Bevacizumab als i.v. Infusion am 1. Tag jedes dreiwöchigen Zyklus randomisiert. In den Bevacizumab-Armen konnten die Patienten mit Bevacizumab alle 3 Wochen als Monotherapie behandelt werden, entweder bis zur Tumorprogression oder bis unannehmbare Nebenwirkungen auftraten. Die Studiendaten zeigen, dass 94% (277/296) der in Frage kommenden Patienten bei Zyklus 7 die Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie fortsetzten. Ein Grossteil der Patienten (ca. 62%) erhielt im Anschluss viele, nicht im Protokoll spezifizierte Antitumortherapien. Dies kann einen Einfluss auf die Überlebenszeit gehabt haben.
• -Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Einer der sekundären Endpunkte war das progressionsfreie Überleben. Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu IFN-alfa-2a verbesserte sowohl die PFS als auch die objektive Tumor-Ansprechrate. Diese Befunde wurden durch eine unabhängige radiologische Prüfung bestätigt. Allerdings war die Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberlebenszeit mit 2 Monaten nicht signifikant (HR = 0,91). Das Nicht- Erreichen eines statistisch signifikanten Resultats bei der Gesamtüberlebenszeit kann durch neuartige Zweitlinientherapien, die erst im Verlauf der Studie neu zur Verfügung standen und durch eine Verzerrung des Resultats durch Patienten aus der Kontrollgruppe, die nach der Entblindung der Studie im Zusammenhang mit der PFS Analyse auf Bevacizumab wechselten, erklärt werden (13 Patienten). Ein hoher Anteil an Patienten (annähernd 63% IFN/Placebo, 55% Bevacizumab/IFN) erhielt eine Vielzahl nicht-spezifischer, post-protokollarischer anti-neoplastischer Therapien inklusive Gabe antineoplastischer Substanzen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 8 dargestellt.
• +Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Einer der sekundären Endpunkte war das progressionsfreie Überleben. Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu IFN-alfa-2a verbesserte sowohl die PFS als auch die objektive Tumor-Ansprechrate. Diese Befunde wurden durch eine unabhängige radiologische Prüfung bestätigt. Allerdings war die Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberlebenszeit mit 2 Monaten nicht signifikant (HR = 0,91). Das Nicht-Erreichen eines statistisch signifikanten Resultats bei der Gesamtüberlebenszeit kann durch neuartige Zweitlinientherapien, die erst im Verlauf der Studie neu zur Verfügung standen und durch eine Verzerrung des Resultats durch Patienten aus der Kontrollgruppe, die nach der Entblindung der Studie im Zusammenhang mit der PFS Analyse auf Bevacizumab wechselten, erklärt werden (13 Patienten). Ein hoher Anteil an Patienten (annähernd 63% IFN/Placebo, 55% Bevacizumab/IFN) erhielt eine Vielzahl nicht-spezifischer, post-protokollarischer anti-neoplastischer Therapien inklusive Gabe antineoplastischer Substanzen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 8 dargestellt.
• -BO17707 (ICON7): In Studie BO17707 wurden 1'528 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium I oder IIa (Grad 3 oder nur Klarzellen-Histologie) oder FIGO- Stadium IIb–IV (alle Grade und alle histologische Typen)), mit Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, nach Operation (optimally debulked 2/3 und suboptimally debulked 1/3) und wenn bis zur Krankheitsprogression keine weitere Operation geplant war, aufgenommen.
• +BO17707 (ICON7): In Studie BO17707 wurden 1'528 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium I oder IIa (Grad 3 oder nur Klarzellen-Histologie) oder FIGO-Stadium IIb–IV (alle Grade und alle histologische Typen)), mit Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, nach Operation (optimally debulked 2/3 und suboptimally debulked 1/3) und wenn bis zur Krankheitsprogression keine weitere Operation geplant war, aufgenommen.
• -Gesamtüberleben2
• +Gesamtüberlebenszeit2
• -Die Beurteilung des Metabolismus von Bevacizumab bei Kaninchen nach einer intravenösen Einmaldosis 125I-Bevacizumab ergab, dass das metabolische Profil ähnlich ist, wie für ein natives IgG-Molekül zu erwarten ist, das sich nicht an VEGF bindet. Aufgrund von Daten beim Menschen kann davon ausgegangen werden, dass der Metabolismus und die Elimination von Bevacizumab dem/der von endogenem IgG entspricht. Antikörper werden primär über Proteolyse im gesamten Körper einschliesslich der Endothelzellen abgebaut und der Abbau beruht nicht in erster Linie auf einer Elimination über die Nieren und die Leber. Die Bindung von IgG an den neonatalen Fc- Rezeptor (FcRn) schützt vor Degradation und führt damit zu einer langen Halbwertszeit.
• +Die Beurteilung des Metabolismus von Bevacizumab bei Kaninchen nach einer intravenösen Einmaldosis 125I-Bevacizumab ergab, dass das metabolische Profil ähnlich ist, wie für ein natives IgG-Molekül zu erwarten ist, das sich nicht an VEGF bindet. Aufgrund von Daten beim Menschen kann davon ausgegangen werden, dass der Metabolismus und die Elimination von Bevacizumab dem/der von endogenem IgG entspricht. Antikörper werden primär über Proteolyse im gesamten Körper einschliesslich der Endothelzellen abgebaut und der Abbau beruht nicht in erster Linie auf einer Elimination über die Nieren und die Leber. Die Bindung von IgG an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) schützt vor Degradation und führt damit zu einer langen Halbwertszeit.
• -Die Pharmakokinetik von Bevacizumab ist bei Dosierungen in einem Bereich von 1,5 bis 10 mg/kg/Wo linear. Die Clearance entspricht im Durchschnitt bei weiblichen Patienten einem Wert von 0,188 L/Tag bzw. bei männlichen Patienten einem Wert von 0,220 L/Tag. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichts war die Bevacizumab Clearance bei männlichen Patienten höher (+17%) als bei weiblichen Patienten. Entsprechend des Zwei- Kompartment-Modells beträgt die Eliminations-Halbwertszeit für eine typische Patientin 18 Tage und für einen typischen männlichen Patienten 20 Tage.
• +Die Pharmakokinetik von Bevacizumab ist bei Dosierungen in einem Bereich von 1,5 bis 10 mg/kg/Wo linear. Die Clearance entspricht im Durchschnitt bei weiblichen Patienten einem Wert von 0,188 L/Tag bzw. bei männlichen Patienten einem Wert von 0,220 L/Tag. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichts war die Bevacizumab Clearance bei männlichen Patienten höher (+17%) als bei weiblichen Patienten. Entsprechend des Zwei-Kompartment-Modells beträgt die Eliminations-Halbwertszeit für eine typische Patientin 18 Tage und für einen typischen männlichen Patienten 20 Tage.
• -Die Lösung mit MVASI darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Die notwendige Menge MVASI aufziehen und auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9% Natriumchloridlösung verdünnen. Die Konzentration der endgültigen Bevacizumablösung sollte in einem Bereich von 1,4-16,5 mg/ml gehalten werden.
• +Die Lösung mit MVASI darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Zur Zubereitung von MVASI eine sterile Nadel und Spritze verwenden. Die notwendige Menge MVASI aufziehen und auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9% Natriumchloridlösung verdünnen. Die Konzentration der endgültigen Bevacizumablösung sollte in einem Bereich von 1,4-16,5 mg/ml gehalten werden.
• -Juni 2021
• -Version#030321
• +Juli 2021
• +Version#170621