• +Behandlung von Influenza
• -Anwendungsbeschränkungen
• -Baloxavir ist nicht zur Prophylaxe einer Influenzaerkrankung während einer Grippeepidemie indiziert da hierfür die Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht ausreichend belegt wurden.
• -Verschreibende Ärzte und Ärztinnen sollten verfügbare Informationen zur Medikamentenempfindlichkeit von Influenzaviren und zu entsprechenden therapeutischen Effekten berücksichtigen (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Resistenzüberwachung während der klinischen Entwicklung).
• -
• +Influenza-Postexpositionsprophylaxe
• +Xofluza ist zur Postexpositionsprophylaxe von Influenza bei Personen ab 12 Jahren bestimmt.
• +Xofluza ist nicht zur Präexpositionsprophylaxe einer Influenzaerkrankung indiziert, da hierfür die Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht ausreichend belegt wurden.
• +Verschreibende Ärzte und Ärztinnen sollten verfügbare Informationen zur Medikamentenempfindlichkeit von Influenzaviren und zu entsprechenden therapeutischen Effekten berücksichtigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Resistenzüberwachung während der klinischen Entwicklung»).
• +Behandlung von Influenza
• +Eine Einzeldosis Xofluza sollte innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten von Symptomen eingenommen werden.
• +Influenza-Postexpositionsprophylaxe
• +Eine Einmaldosis Baloxavir Marboxil ist nach engem Kontakt mit einer Person mit bestätigter oder vermuteter Influenza baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden einzunehmen.
• +Allgemein
• +Die Einnahme von Xofluza kann mit oder ohne Nahrung erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Einnahme von Xofluza zusammen mit Kalzium angereicherten Getränken, polyvalente Kationen enthaltenden Laxativa, Antazida oder orale Ergänzungspräparate (z.B. Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen oder Zink) soll vermieden werden. Die Einnahme von Xofluza zusammen mit Milchprodukten soll, wenn möglich, vermieden werden.
• +
• -Eine Einzeldosis Xofluza sollte innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Symptome eingenommen werden. Die Einnahme von Xofluza kann mit oder ohne Nahrung erfolgen (siehe Rubrik Pharmakokinetik).
• -Die Einnahme von Xofluza zusammen mit Kalzium angereicherten Getränken, polyvalente Kationen enthaltenden Laxativa, Antazida oder Ergänzungsmitteln zum Einnehmen (z.B. Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen oder Zink) soll vermieden werden. Die Einnahme von Xofluza zusammen mit Milchprodukten soll, wenn möglich, vermieden werden.
• -Erwachsene und Jugendliche (≥12 Jahre)
• +Behandlung oder Postexpositionsprophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 Jahre)
• -Tabelle 1: Dosierung von Xofluza je nach Körpergewicht des Patienten
• +Tabelle 1: Dosierung von Xofluza je nach Körpergewicht bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 Jahre)
• -40 kg bis <80 kg 40 mg
• +40 kg bis < 80 kg 40 mg
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) bis mässiger (Child-Pugh-Stadium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Leberfunktionsstörungen). Xofluza wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) bis mässiger (Child-Pugh-Stadium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Leberfunktionsstörungen»). Xofluza wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Nierenfunktionsstörungen).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Nierenfunktionsstörungen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza zur Behandlung von Influenza wurden bei geriatrischen Patienten ab 65 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg untersucht (siehe Rubrik Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen, klinische Studien und Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza zur Behandlung von Influenza wurden bei geriatrischen Patienten ≥65 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen, klinische Studien und Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Kinder (<12 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza bei Patienten <12 Jahren wurden nicht untersucht. Xofluza sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• +Kinder (< 12 Jahre)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza bei Patienten < 12 Jahren ist nicht gezeigt. Xofluza sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• -Xofluza ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Baloxavir Marboxil oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert. Schwere allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria und Erythema multiforme wurden beobachtet (siehe Rubrik, Unerwünschte Wirkungen, Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung).
• +Xofluza ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Baloxavir Marboxil oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert. Schwere allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria und Erythema multiforme wurden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung»).
• -Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung von Xofluza nach der Markteinführung ist über Fälle von Anaphylaxie, Urtikaria, Angioödem und Erythema multiforme berichtet worden. Wenn eine allergieartige Reaktion auftritt oder vermutet wird, sollte eine entsprechende Behandlung erfolgen (siehe Rubrik unerwünschte Wirkungen).
• +Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung von Xofluza nach der Markteinführung ist über Fälle von Anaphylaxie, Urtikaria, Angioödem und Erythema multiforme berichtet worden. Wenn eine allergieartige Reaktion auftritt oder vermutet wird, sollte eine entsprechende Behandlung erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es werden keine klinisch signifikanten Arzneimittel-Interaktionen zwischen Baloxavir Marboxil oder seinem aktiven Metaboliten Baloxavir und Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP-Enzymen), Inhibitoren der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) oder Transportermolekülen im Darm, in der Niere oder in der Leber erwartet.
• +Es werden keine klinisch signifikanten Arzneimittel-Interaktionen zwischen Baloxavir Marboxil oder seinem aktiven Metaboliten Baloxavir und Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP-Enzymen), Substraten oder Inhibitoren der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) oder Transportermolekülen im Darm, in der Niere oder in der Leber erwartet.
• -Produkte, die mehrwertige Kationen enthalten, können die Plasmakonzentrationen von Baloxavir reduzieren. Xofluza sollte nicht zusammen mit Abführmitteln oder Antazida, die mehrwertige Kationen enthalten, und nicht mit oralen Nahrungsergänzungsmitteln, die Eisen, Zink, Selen, Calcium und Magnesium enthalten, eingenommen werden.
• -Wirkung von Baloxavir Marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxaivr auf andere Arzneimittel
• +Produkte, die mehrwertige Kationen enthalten, können die Plasmakonzentrationen von Baloxavir reduzieren. Xofluza sollte nicht zusammen mit Abführmitteln oder Antazida, die mehrwertige Kationen enthalten, und nicht mit oralen Nahrungsergänzungsmitteln, die Eisen, Zink, Selen, Kalzium und Magnesium enthalten, eingenommen werden.
• +Wirkung von Baloxavir Marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxavir auf andere Arzneimittel
• -Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir Marboxil verringerte den Cmax- und den AUC0-inf-Wert von Rosuvastatin, einem Substrat von BCRP, um 18% bzw. 17%. Diese Reduzierungen gelten nicht als klinisch bedeutsam und lassen den Schluss zu, dass sowohl Baloxavir Marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von BCRP sind.
• +Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir Marboxil verringerte den Cmax- und den AUC0-inf-Wert von Rosuvastatin, einem Substrat von BCRP, um 18 % bzw. 17 %. Diese Reduzierungen gelten nicht als klinisch bedeutsam und lassen den Schluss zu, dass sowohl Baloxavir Marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von BCRP sind.
• -Probenecid, ein Inhibitor des UGT-Enzyms, verringerte den Cmax- und den AUC0-inf-Wert von Baloxavir um 21% bzw. um 25%. Diese Verringerungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• +Probenecid, ein Inhibitor des UGT-Enzyms, verringerte den Cmax- und den AUC0-inf-Wert von Baloxavir um 21 % bzw. um 25 %. Diese Verringerungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xofluza bei Schwangeren. Das mögliche Risiko von Xofluza für Schwangere ist nicht bekannt.
• -Bei Ratten oder Kaninchen verursachte Baloxavir Marboxil keine Fehlbildungen. Hohe Dosen von Baloxavir Marboxil verursachten bei trächtigen Kaninchen maternale Toxizität, was zu Fehlgeburten und zu erhöhten Inzidenzraten geringfügiger Skelettanomalien, jedoch nicht zu Fehlbildungen, führte. Derartige Auswirkungen wurden bei Ratten nicht festgestellt (siehe Rubrik Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität).
• -Xofluza sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt das mögliche Risiko für den Fötus.
• +Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xofluza bei Schwangeren. Das mögliche Risiko von Xofluza für Schwangere ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien haben keine wirkstoffinduzierte Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Xofluza sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen rechtfertigt das mögliche Risiko für den Fötus.
• -Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir Marboxil und dessen aktiver Metabolit Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Bei einer Dosisgabe von 1 mg/kg gehen Baloxavir Marboxil bzw. seine Metaboliten in die Milch laktierender Ratten über.
• +Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir Marboxil und dessen aktiver Metabolit Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentell wurde gezeigt, dass Baloxavir Marboxil in die Milch übertritt (siehe «Präklinische Daten»).
• -In tierexperimentellen Studien mit Baloxavir Marboxil wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe Rubrik Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität).
• +In tierexperimentellen Studien mit Baloxavir Marboxil wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Das Sicherheitsprofil von Xofluza beruht auf Daten von 2'109 Personen in 17 klinischen Studien mit Xofluza. Basierend auf gepoolten Daten aus 3 placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 1518T0821, 1601T0831 und 1602T0832) mit Erwachsenen und Jugendlichen, in denen insgesamt 1'640 Patienten Xofluza erhalten hatten, wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt. Dies schliesst ansonsten gesunde Erwachsene und Jugendliche, sowie Patienten mit einem hohen Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen, wie z.B. ältere Patienten und Patienten mit chronischer Herzoder Atemwegserkrankung, ein. 1'334 Patienten (81,3%) waren Erwachsene ≥18 Jahre bis ≤64 Jahre, 209 Patienten (12,7%) waren Erwachsene n ≥65 Jahre und 97 Patienten (5,9%) waren Jugendliche (≥12 Jahre bis <18 Jahre). Von diesen 1'640 Patienten erhielten 1'440 Patienten Xofluza in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg und je 100 Patienten erhielten eine Dosis von 10 mg oder 20 mg. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit hohem Risiko war vergleichbar mit dem ansonsten gesunder Erwachsener und Jugendlichen.
• +Das Sicherheitsprofil von Xofluza beruht auf Daten von 19 klinischen Studien.
• +Behandlung von Influenza
• +Basierend auf gepoolten Daten aus 3 placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 1518T0821, 1601T0831 und 1602T0832) mit Erwachsenen und Jugendlichen, in denen insgesamt 1'640 Patienten Xofluza erhalten hatten, wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt. Dies schliesst ansonsten gesunde Erwachsene und Jugendliche, sowie Patienten mit einem hohen Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen, wie z.B. ältere Patienten und Patienten mit chronischer Herz- oder Atemwegserkrankung, ein. 1'334 Patienten (81,3 %) waren Erwachsene ≥18 Jahre bis ≤64 Jahre, 209 Patienten (12,7 %) waren Erwachsene ≥65 Jahre und 97 Patienten (5,9 %) waren Jugendliche (≥12 Jahre bis < 18 Jahre). Von diesen 1'640 Patienten erhielten 1'440 Patienten Xofluza in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg und je 100 Patienten erhielten eine Dosis von 10 mg oder 20 mg. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit hohem Risiko war vergleichbar mit dem ansonsten gesunder Erwachsener und Jugendlicher.
• +Basierend auf einer aktiv-kontrollierten Doppelblindstudie (CP40563), in der insgesamt 115 Patienten die empfohlene Dosierung von Xofluza erhielten, wurden bei Kindern im Alter von 1 Jahr bis < 12 Jahren keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt.
• +Influenza-Prophylaxe
• +Basierend auf einer placebokontrollierten klinischen Studie (Studie 1719T0834), in der 374 Teilnehmer, darunter 303 Erwachsene und Jugendliche im Alter ≥12 Jahre, Xofluza erhielten, wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, Influenza-Prophylaxe, BLOCKSTONE (Studie 1719T0834)»).
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach Markteinführung von Baloxavir Marboxil aus spontanen Fallberichten und Fällen aus nicht-interventionellen Studienprogrammen identifiziert. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet, und die Schätzung der Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Arzneimittelwirkung basiert auf der folgenden Konvention: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach Markteinführung von Baloxavir Marboxil aus spontanen Fallberichten und Fällen aus nicht-interventionellen Studienprogrammen identifiziert. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet und die Schätzung der Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Arzneimittelwirkung basiert auf der folgenden Konvention: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Nicht bekannt: Anaphylaxie1.
• -Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock1.
• -Nicht bekannt: Hypersensitivität1.
• +Nicht bekannt: Anaphylaxie 1.
• +Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock 1.
• +Nicht bekannt: Hypersensitivität 1.
• -Gelegentlich: Urtikaria2.
• -Nicht bekannt: Angioödem1.
• +Gelegentlich: Urtikaria 2.
• +Nicht bekannt: Angioödem 1.
• -Viren mit der PA/I38T/M Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien ausgewählt wurden, wiesen eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir auf. Baloxavir ist wirksam gegen Stämme mit Resistenzen gegen Neuraminidase-Hemmer, einschliesslich H274Y bei A/H1N1, E119V und R292K bei A/H3N2 und R152K und D198E bei Typ-B-Viren, H274Y bei A/H5N1, R292K bei A/H7N9.
• +Viren mit der PA/I38T/M/F/N/S Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien ausgewählt wurden, wiesen eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir auf. Baloxavir ist wirksam gegen Stämme mit Resistenzen gegen Neuraminidase-Hemmer, einschliesslich H274Y bei A/H1N1, E119V und R292K bei A/H3N2 und R152K und D198E bei Typ-B-Viren, H274Y bei A/H5N1, R292K bei A/H7N9.
• -Ansonsten gesunde Patienten
• +Behandlung von Influenza
• +Ansonsten gesunde Patienten im Erwachsenen- und Jugendalter
• -Die Studie 1601T0831 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei ansonsten gesunden Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 Jahre bis ≤64 Jahre, die mindestens 40 kg wogen) Influenza-Patienten.
• -Insgesamt wurden für diese Studie 1'436 Patienten während der Influenza-Saison 2016-2017 der Nordhalbkugel behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten je nach Gewicht 40 mg oder 80 mg Xofluza (<80 kg bzw. ≥80 kg), oder zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage (bei einem Alter von >20 Jahren), oder ein Placebo. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8% bis 88,1%), gefolgt vom B-Typ (8,3% bis 9,0%) und dem Subtyp A/H1N1pdm (0,5% bis 3,0%). In der Studie waren 78% der Patienten asiatisch, 17% waren weisser und 4% schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner. Von den 1'436 der in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 1062 mittels RT-PCR bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 455, Placebo: n = 230 oder Oseltamivir: n = 377).
• +Die Studie 1601T0831 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei ansonsten gesunden erwachsenen und jugendlichen (≥12 Jahre bis ≤64 Jahre, die mindestens 40 kg wogen) Influenza-Patienten.
• +Insgesamt wurden für diese Studie 1'436 Patienten während der Influenza-Saison 2016-2017 der Nordhalbkugel behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten je nach Gewicht 40 mg oder 80 mg Xofluza (< 80 kg bzw. ≥80 kg), oder zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage (bei einem Alter von > 20 Jahren), oder ein Placebo. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8 % bis 88,1 %), gefolgt vom B-Typ (8,3 % bis 9,0 %) und dem Subtyp A/H1N1pdm (0,5 % bis 3,0 %). In der Studie waren 78% der Patienten asiatisch, 17% waren weisser und 4% schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner. Von den 1'436 der in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 1062 mittels Reverse-Transkription-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 455, Placebo: n = 230 oder Oseltamivir: n = 377).
• -53,7 (49,5; 58,5) 80,2 (72,6; 87,1) −26,5 (−35,8; −17,8). <0,0001
• +53,7 (49,5; 58,5) 80,2 (72,6; 87,1) −26,5 (−35,8; −17,8). < 0,0001
• -Der Vergleich der Xofluza -Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Linderung der Symptome (53,5 Std. vs. 53,8 Std). Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ B infiziert waren, beschränkte sich auf 38 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Xofluza erhielten, 93 Stunden (95%-KI 53, 135) gegenüber 77 Stunden (95%-KI 47, 189) bei Patienten, die Placebo erhielten.
• +Der Vergleich der Xofluza-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Linderung der Symptome (53,5 Std. vs. 53,8 Std). Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ B infiziert waren, beschränkte sich auf 38 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Xofluza erhielten, 93 Stunden (95%-KI: 53, 135) gegenüber 77 Stunden (95%-KI: 47, 189) bei Patienten, die Placebo erhielten.
• -Diese Phase-2-Studie diente zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo bei ansonsten gesunden Erwachsenen (≥20 Jahre bis ≤64 Jahre) mit Influenza. Insgesamt wurden 400 Patienten während der Influenza-Saison 2015-2016 in Japan in eine von drei Xofluza -Dosisgruppen (10, 20 oder 40mg) oder in eine Placebo-Gruppe randomisiert. Der vorherrschende Influenzavirusstamm war der Subtyp A/H1N1pdm (61% bis 71%), gefolgt vom B-Typ (21% bis 24%) und dem Subtyp A/H3N2 (5% bis 13%).
• -Die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung war im Vergleich zur Placebo-Gruppe in allen Dosisgruppen signifikant kürzer (p <0,05). Nach Gabe von 40 mg Xofluza betrug die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung 49,5 Stunden (95%-KI: 44,5; 64,4) verglichen mit 77,7 Stunden (95%-KI: 67,6; 88,7) in der Placebo-Gruppe.
• -Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ-B infiziert waren, beschränkte sich auf 24 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg Xofluza erhielten, 63 Stunden (95%-KI 43, 70) gegenüber 83 Stunden (95%-KI 58, 93) bei Patienten, die Placebo erhielten.
• +Diese Phase-2-Studie diente zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo bei ansonsten gesunden Erwachsenen (≥20 Jahre bis ≤64 Jahre) mit Influenza. Insgesamt wurden 400 Patienten während der Influenza-Saison 2015-2016 in Japan in eine von drei Xofluza-Dosisgruppen (10, 20 oder 40mg) oder in eine Placebo-Gruppe randomisiert. Der vorherrschende Influenzavirusstamm war der Subtyp A/H1N1pdm (61 % bis 71 %), gefolgt vom B-Typ (21 % bis 24 %) und dem Subtyp A/H3N2 (5 % bis 13 %).
• +Die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung war im Vergleich zur Placebo-Gruppe in allen Dosisgruppen signifikant kürzer (p < 0,05). Nach Gabe von 40 mg Xofluza betrug die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung 49,5 Stunden (95%-KI: 44,5; 64,4) verglichen mit 77,7 Stunden (95%-KI: 67,6; 88,7) in der Placebo-Gruppe.
• +Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ-B infiziert waren, beschränkte sich auf 24 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg Xofluza erhielten, 63 Stunden (95%-KI: 43, 70) gegenüber 83 Stunden (95%-KI: 58, 93) bei Patienten, die Placebo erhielten.
• +Ansonsten gesunde pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis < 12 Jahren)
• +miniSTONE-2 (Studie CP40563)
• +Die Studie CP40563 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Oseltamivir bei ansonsten gesunden pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Jahr bis < 12 Jahren) mit grippeähnlichen Symptomen.
• +Insgesamt 173 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um eine orale Einzeldosis Baloxavir Marboxil basierend auf dem Körpergewicht (2 mg/kg bei Patienten mit einem Gewicht von < 20 kg oder 40 mg bei Patienten mit einem Gewicht von ≥20 kg) oder Oseltamivir (Dosis bezogen auf das Körpergewicht) über 5 Tage zu erhalten. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war der Vergleich der Sicherheit einer Einzeldosis Baloxavir Marboxil mit der Sicherheit von über 5 Tage zweimal täglich verabreichtem Oseltamivir (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Behandlung von Influenza»). Ein sekundäres Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit von Baloxavir Marboxil mit Oseltamivir anhand der Wirksamkeitsendpunkte, einschliesslich der Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza (Husten- und Nasenbeschwerden, Zeit bis zur Wiederherstellung des normalen Gesundheits- und Aktivitätszustandes, sowie Dauer des Fiebers).
• +Tabelle 3: Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza
• +Zeit bis zur Symptomlinderung (Median [Stunden])
• +Xofluza (95 %-KI) N = 80 Oseltamivir (95 %-KI) N = 43
• +138,1 (116,6; 163,2) 150,0 (115,0; 165,7)
• +
• +
• -Die Studie 1602T0832 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 Jahre) mit Influenza und hohem Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen (z.B. Asthma oder chronische Lungenerkrankung, endokrine Störungen, Herzerkrankungen, Alter ≥65 Jahre, Stoffwechselstörungen, krankhafte Adipositas). Patienten, die innerhalb der letzten 5 Jahren an Krebs erkrankten (es sei denn, es handelte sich um nichtmelanomatösen Hautkrebs), eine unbehandelte HIV-Infektion oder eine behandelten HIV-Infektion mit einer CD4-Zahl unter 350 Zellen/mm3 innerhalb der letzten 6 Monate aufwiesen, wurden nicht aufgenommen.
• -Insgesamt wurden 2'182 Patienten randomisiert und erhielten je nach Körpergewicht eine orale Einzeldosis von 40 mg Xofluza (Patienten mit einem Gewicht von 40 bis <80 kg, oder 80 mg Xofluza (Patienten mit einem Gewicht von ≥80 kg), oder zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage, oder ein Placebo. Die vorherrschenden Influenzaviren in dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9% bis 48,8%) und der Influenza Typ B (38,3% bis 43,5%). Von den Patienten waren 43% asiatisch, 46% waren weisser und 10% waren schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner (1% andere). Die Mehrzahl der Patienten hatte ein vorbestehendes Asthma oder eine chronische Lungenerkrankung, Diabetes, eine Herzerkrankung, Adipositas permagna oder war 65 Jahre oder älter. In der Studie hatten 1'158 der 2'182 aufgenommenen Patienten RT-PCR-bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 385, Placebo: n = 385 oder Oseltamivir: n = 388). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Zu diesem Endpunkt gehörten die Linderung neuer Symptome und die Besserung bereits vorbestehender Symptome, die sich als Folge der Influenza verschlechtert hatten. Im Vergleich zu Placebo wurde mit Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Xofluza vs. Placebo)
• +Die Studie 1602T0832 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 Jahre) mit Influenza und hohem Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen (z.B. Asthma oder chronische Lungenerkrankung, endokrine Störungen, Herzerkrankungen, Alter ≥65 Jahre, Stoffwechselstörungen, krankhafte Adipositas). Patienten, die innerhalb der letzten 5 Jahren an Krebs erkrankten (es sei denn, es handelte sich um nichtmelanomatösen Hautkrebs), eine unbehandelte HIV-Infektion oder eine behandelten HIV-Infektion mit einer CD4-Zahl unter 350 Zellen/mm3 innerhalb der letzten 6 Monate aufwiesen, wurden nicht aufgenommen.
• +Insgesamt wurden 2'184 Patienten randomisiert und erhielten je nach Körpergewicht eine orale Einzeldosis von 40 mg oder 80 mg Xofluza (40 kg bis < 80 kg bzw. ≥80 kg), zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage, oder ein Placebo. Die vorherrschenden Influenzaviren in dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9 % bis 48,8 %) und der Influenza Typ B (38,3 % bis 43,5 %). Von den Patienten waren 43% asiatisch, 46% waren weisser und 10% waren schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner (1% andere). Die Mehrzahl der Patienten hatte ein vorbestehendes Asthma oder eine chronische Lungenerkrankung, Diabetes, eine Herzerkrankung, Adipositas permagna oder war 65 Jahre oder älter. In der Studie hatten 1'158 der 2'184 aufgenommenen Patienten RT-PCR-bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 385, Placebo: n = 385 oder Oseltamivir: n = 388). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Zu diesem Endpunkt gehörten die Linderung neuer Symptome und die Besserung bereits vorbestehender Symptome, die sich als Folge der Influenza verschlechtert hatten. Im Vergleich zu Placebo wurde mit Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Xofluza vs. Placebo)
• -73,2 (67,5; 85,1) 102,3 (92,7; 113,1) −29,1 (−42,8; −14,6) <0,0001
• +73,2 (67,5; 85,1) 102,3 (92,7; 113,1) −29,1 (−42,8; −14,6) < 0,0001
• -Bei Vergleich der Xofluza -Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (73,2 Std. vs. 81,0 Std.).
• +Bei Vergleich der Xofluza-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (73,2 Std. vs. 81,0 Std.).
• -Bei Patienten, die mit dem Subtyp A/H3 (vorherrschender Stamm) infiziert waren, war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza -Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe statistisch signifikant kürzer, nicht jedoch im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 4). Bei mit Typ-B-Virus infizierten Patienten war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe sowie im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe statistisch signifikant kürzer.
• -Tabelle 4: Dauer des Zeitraums bis zur Besserung der Symptome nach Influenzavirus-Subtyp
• +Bei Patienten, die mit dem Subtyp A/H3 (vorherrschender Stamm) infiziert waren, war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe kürzer, nicht jedoch im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 5). Bei mit Typ-B-Virus infizierten Patienten war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe sowie im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe kürzer.
• +Tabelle 5: Dauer des Zeitraums bis zur Besserung der Symptome nach Influenzavirus-Subtyp
• -Es gab keine signifikanten Behandlungsunterschiede in Bezug auf die Komplikationen Tod, Hospitalisierung, Otitis media und Pneumonia.
• -
• +Es gab keine signifikanten Behandlungsunterschiede in Bezug auf die Komplikationen Tod, Hospitalisierung, Otitis media und Pneumonie.
• +Influenza-Prophylaxe
• +BLOCKSTONE (Studie 1719T0834)
• +Die Studie 1719T0834 war eine bei 749 Teilnehmern in Japan durchgeführte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo-kontrollierte Studie der Phase 3 zur Bewertung der Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo bei der Prävention von Influenza bei Personen, die dem Haushalt von mit Influenza infizierten Patienten angehörten.
• +Insgesamt erhielten 607 Probanden ab 12 Jahren und älter entweder Baloxavir Marboxil (wie in den Behandlungsstudien nach Gewicht dosiert) oder Placebo. Die Mehrzahl (74 %) wurde innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome bei den Index-Patienten eingeschlossen. Die vorherrschenden Influenzavirus-Stämme bei den Index-Patienten waren der Subtyp A/H3 (49,1 %) und der Subtyp A/H1N1pdm (46,2 %) gefolgt von Influenza B (0,9 %). Es gab 142 Studienteilnehmer unter 12 Jahren, die eine auf das Körpergewicht abgestimmte Dosierung erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der jeweils in den Haushalten lebenden Studienteilnehmer, die in dem Zeitraum von Tag 1 bis Tag 10 mit dem Influenzavirus infiziert wurden und Fieber und mindestens ein respiratorisches Symptom aufwiesen (Tabelle 6).
• +Tabelle 6: Anteil der Studienteilnehmer mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem respiratorischen Symptom (Xofluza vs. Placebo)
• +Anteil der Studienteilnehmer mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem respiratorischen Symptom (%)
• +Xofluza (95 %-KI) N = 374 Placebo (95 %-KI) N = 375 Angepasstes Risikoverhältnis (95 %-KI) p-Wert
• +1,9 (0,8; 3,8) 13,6 (10,3; 17,5) 0,14 (0,06; 0,30) < 0,0001
• +Anteil der Studienteilnehmer ≥12 Jahre mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem respiratorischen Symptom (%)
• +N = 303 1,3 (0,4; 3,3) N = 304 13,2 (9,6; 17,5)
• +Anteil der Studienteilnehmer < 12 Jahre mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem respiratorischen Symptom (%)*
• +N = 71 4,2 (0,9; 11,9) N = 71 15,5 (8,0; 26,0)
• +
• +* Basierend auf der Subgruppenanalyse
• +
• -Klinische Studien: In klinischen Studien wurden Isolate von Influenza-A-Viren mit behandlungsassoziierten Aminosäuresubstitutionen an Position PA/I38T/F/M nachgewiesen, die mit einer >10 Mal geringeren Empfindlichkeit gegen Baloxavir im Zusammenhang standen.
• -Die klinische Bedeutung dieser verringerten Empfindlichkeit ist unklar.
• -Sowohl in klinischen Studien, also auch in der Datenbank des National Center for Biotechnology Information und der NCBI Influenza Virus Resource Datenbank wurden keine Isolate von Patienten vor einer Behandlung gefunden, die Aminosäuresubstitutionen aufwiesen, welche mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegen Baloxavir einhergingen. Verschreibende Ärzte und Ärztinnen sollten bei der Entscheidung hinsichtlich der Anwendung von Xofluza die verfügbaren Informationen der CDC (Centers for Disease Control and Prevention) zur Medikamentenempfindlichkeit von Influenzaviren und zu therapeutischen Effekten berücksichtigen.
• -In der Phase-3-Studie bei ansonsten gesunden Patienten (1601T0831) wurde bei 36 von 370 (9,7%) Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei Hochrisiko-Patienten (1602T0832) wurde bei 15 von 290 (5,2%) Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/N nachgewiesen.
• +In klinischen Studien wurden Influenza-A-Virus-Isolate mit behandlungsassoziierten Aminosäuresubstitutionen im PA-Protein an Position I38T/F/M/N/S in Verbindung mit einer > 10-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir und Influenza-B-Virus-Isolaten mit behandlungsassoziierten Aminosäuresubstitutionen im PA-Protein an Position I38T in Verbindung mit einer > 5-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir festgestellt. Die klinischen Auswirkungen dieser verringerten Empfindlichkeit sind unklar.
• +In klinischen Studien wurden keine Isolate von Patienten vor einer Behandlung gefunden, die Aminosäuresubstitutionen aufwiesen, welche mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegen Baloxavir einhergingen. Verschreibende Ärzte und Ärztinnen sollten bei der Entscheidung hinsichtlich der Anwendung von Xofluza die verfügbaren Überwachungsinformationen (z.B. von der WHO oder den CDC [Centers for Disease Control and Prevention]) zur Medikamentenempfindlichkeit von Influenzaviren und zu therapeutischen Effekten berücksichtigen.
• +In der Phase-3-Studie bei ansonsten gesunden Patienten (1601T0831) wurde bei 36 von 370 (9,7%) mit Influenza infizierten Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei Hochrisiko-Patienten (1602T0832) wurde bei 15 von 290 (5,2%) mit Influenza infizierten Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/N nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei pädiatrischen Patienten (CP40563) wurde die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/S bei 11 von 57 mit Influenza infizierten Patienten (19.3%) in der Xofluza-Behandlungsgruppe nachgewiesen. In der Prophylaxe-Studie (1719T0834) wurde die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M bei 10 von 374 Teilnehmern (2,7 %) in der Xofluza-Gruppe nachgewiesen.
• -Nach oraler Gabe wird Baloxavir Marboxil grossenteils durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir Marboxil war sehr niedrig oder lag unterhalb der Bestimmungsgrenze (<0,100 ng/ml).
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 40 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial
• +Nach oraler Gabe wird Baloxavir Marboxil grossenteils durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir Marboxil war sehr niedrig oder lag unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 0,100 ng/ml).
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 40 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• +Tabelle 7: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial
• -Tabelle 6: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 80 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz (Studie 1612T081C)
• +Tabelle 8: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 80 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz (Studie 1612T081C)
• -Eine Studie zur Auswirkung der Nahrungseinnahme auf die Resorption von Baloxavir Marboxil bei gesunden Probanden zeigte, dass der Cmax- und der AUC-Wert von Baloxavir im Vergleich zur Nahrungskarenz nach einer Mahlzeit (etwa 400 bis 500 kcal, einschliesslich 150 kcal Fett) um 48% bzw. 36% verringert waren. Die Aufnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf Tmax. In klinischen Studien mit Influenzapatienten, die Xofluza mit oder ohne Nahrung erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.
• +Eine Studie zur Auswirkung der Nahrungseinnahme auf die Resorption von Baloxavir Marboxil bei gesunden Probanden zeigte, dass der Cmax- und der AUC-Wert von Baloxavir im Vergleich zur Nahrungskarenz nach einer Mahlzeit (etwa 400 bis 500 kcal, einschliesslich 150 kcal Fett) um 48 % bzw. 36 % verringert waren. Die Aufnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf Tmax. In klinischen Studien mit Influenzapatienten, die Xofluza mit oder ohne Nahrung erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.
• -In einer In-vitro-Studie war die Bindung von Baloxavir an humane Serumproteine, hauptsächlich Albumin, 92,9% bis 93,9%. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir Marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten etwa 1'180 Liter und bei japanischen Probanden 647 Liter.
• +In einer In-vitro-Studie betrug die Bindung von Baloxavir an humane Serumproteine, hauptsächlich Albumin, 92,9 % bis 93,9 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir Marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten etwa 1'180 Liter und bei japanischen Probanden 647 Liter.
• -In einer Studie zur Massenbilanz am Menschen mit Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir Marboxil konnten 82,2% der Gesamtradioaktivität im Plasma dem aktiven Metaboliten Baloxavir zugeordnet werden. Im Plasma wurden ausserdem Baloxavir-Glucuronid (16,4% der Gesamtradioaktivität im Plasma) und das (12aR,5R,11S-)Sulfoxid von Baloxavir (1,5% der Gesamtradioaktivität im Plasma) nachgewiesen. Dies bestätigt, dass der In-vivo-Metabolismus von Baloxavir Marboxil mittels Esterhydrolyse zu Baloxavir und anschliessendem Abbau zu Sulfoxiden und einem Glucuronid erfolgt.
• +In einer Studie zur Massenbilanz am Menschen mit Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir Marboxil konnten 82,2 % der Gesamtradioaktivität im Plasma dem aktiven Metaboliten Baloxavir zugeordnet werden. Im Plasma wurden ausserdem Baloxavir-Glucuronid (16,4 % der Gesamtradioaktivität im Plasma) und das (12aR,5R,11S-)Sulfoxid von Baloxavir (1,5 % der Gesamtradioaktivität im Plasma) nachgewiesen. Dies bestätigt, dass der In-vivo-Metabolismus von Baloxavir Marboxil mittels Esterhydrolyse zu Baloxavir und anschliessendem Abbau zu Sulfoxiden und einem Glucuronid erfolgt.
• +Exkretion
• +Baloxavir Marboxil und Baloxavir wurden beim Menschen hauptsächlich über den Fäzes ausgeschieden. Nach Gabe einer einmaligen oralen Verabreichung von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir Marboxil lag der Anteil der über die Fäzes ausgeschiedenen Gesamtradioaktivität bei 80,1 % der verabreichten Dosis, 14,7 % wurden über den Harn ausgeschieden. Die im Harn ausgeschiedene Baloxavir-Menge betrug 3,3 % der verabreichten Dosis. 48,7 % wurden in den Fäzes ausgeschieden.
• +
• -Baloxavir Marboxil und Baloxavir wurden beim Menschen hauptsächlich über den Fäzes ausgeschieden. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir Marboxil fand sich insgesamt 80,1% der radioaktiven Markierung im Fäzes und 14,7% im Harn wieder. Die im Harn ausgeschiedene Baloxavir-Menge betrug 3,3% der verabreichten Dosis.
• -Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Gabe einer oralen Einzeldosis von Baloxavir Marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten 79,1 Stunden und bei japanischen Probanden 93,9 Stunden, siehe Tabellen 5 und 6.
• +Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Gabe einer oralen Einzeldosis von Baloxavir Marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten 79,1 Stunden und bei japanischen Probanden 93,9 Stunden, siehe Tabellen 7 und 8.
• -Körpergewicht:
• -Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als signifikante Kovariable identifiziert. Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg bis <80 kg, und 80 mg bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht von ≥80 kg.
• +Körpergewicht
• +Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse war das Körpergewicht eine signifikante Kovariable. Daher wurde die Dosierung sowohl bei erwachsenen als auch bei Probanden im Jugendalter dem Körpergewicht entsprechend angepasst. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Jugendlichen beträgt die Dosis bei einem Körpergewicht von 40 kg bis < 80 kg 40 mg und bei einem Körpergewicht von ≥80 kg 80 mg.
• -Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse klinischer Studien mit Baloxavir Marboxil zeigte in Bezug auf die Plasma-Baloxavirkonzentrationen von Probanden im Alter von 12 bis 64 Jahren keinen klinisch bedeutsamen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Baloxavir.
• +In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse klinischer Studien mit Baloxavir Marboxil erwies sich das Alter in Bezug auf die Plasma-Baloxavirkonzentrationen von Probanden im Alter von 12 bis 64 Jahren nicht als klinisch relevante Kovariable der Pharmakokinetik von Baloxavir.
• -Die Pharmakokinetik von Xofluza bei pädiatrischen Patienten (<12 Jahre) wurde nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Xofluza bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Die orale Gabe von bis zu 1'000 mg Baloxavir Marboxil/kg/Tag an männliche und weibliche Ratten (entspricht dem 2-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) hatte keine Auswirkungen auf deren Fertilität.
• -Bei Ratten oder Kaninchen verursachte Baloxavir Marboxil keine Fehlbildungen. In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung von Ratten waren nach täglicher oraler Gabe von Baloxavir Marboxil von Gestationstag 6 bis 17 bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 2-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) keine Anzeichen für maternale oder fetale Toxizität festzustellen.
• -Bei Kaninchen verursachte eine Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 6-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) maternale Toxizität, was zu 2 Fehlgeburten (von 19 Trächtigkeiten insgesamt) und einer erhöhten Anzahl von Feten mit Skelettveränderungen (zervikale Rippe), aber nicht zu Missbildungen führte. Eine Dosis von 100 mg/kg/Tag (entspricht dem 3-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) verursachte bei Kaninchen keine unerwünschten Wirkungen.
• -Die pre- und postnatalen Studie bei Ratten zeigte bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 2-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) keine wirkstoffbedingten unerwünschten Befunde bei Mutter- und Jungtieren.
• +Die orale Gabe von bis zu 1'000 mg Baloxavir Marboxil/kg/Tag an männliche und weibliche Ratten (entspricht dem 5-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) hatte keine Auswirkungen auf deren Fertilität.
• +Bei Ratten oder Kaninchen verursachte Baloxavir Marboxil keine Fehlbildungen. In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung von Ratten waren nach täglicher oraler Gabe von Baloxavir Marboxil von Gestationstag 6 bis 17 bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 5-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) keine Anzeichen für maternale oder fetale Toxizität festzustellen.
• +Bei Kaninchen verursachte eine Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 14-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) maternale Toxizität, was zu 2 Fehlgeburten (von 19 Trächtigkeiten insgesamt) und einer erhöhten Anzahl von Feten mit Skelettveränderungen (zervikale Rippe), aber nicht zu Missbildungen führte. Eine Dosis von 100 mg/kg/Tag (entspricht dem 6-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) verursachte bei Kaninchen keine unerwünschten Wirkungen.
• +Die prä- und postnatale Studie bei Ratten zeigte bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 5-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) keine wirkstoffbedingten unerwünschten Befunde bei Mutter- und Jungtieren.
• +Bei einer Dosisgabe von 1 mg/kg gehen Baloxavir Marboxil bzw. seine Metaboliten in die Milch laktierender Ratten über.
• +
• -Hinweise für die Handhabung
• +Entsorgung von nicht verwendeten/abgelaufenen Medikamenten
• -Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einmaldosis) (B)
• -Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 4 Filmtabletten (Einmaldosis) (B)
• -Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 1 Filmtabletten (Einmaldosis) (B)
• -Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einmaldosis) (B)
• +Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einmaldosis) [B]
• +Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 4 Filmtabletten (Einmaldosis) [B]
• +Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 1 Filmtabletten (Einmaldosis) [B]
• +Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einmaldosis) [B]
• -Februar 2020.
• +Juni 2021.