• -Baloxavirum Marboxilum.
• +Baloxavirum marboxilum.
• +Tabletten
• +Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Mannitolum, maltitolum (E 965), natrii chloridum, hypromellosum, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, sucralosum, talcum und Erdbeeraroma.
• +Eine Flasche Xofluza enthält 700 mg Maltitol und 23,59 mg Natrium.
• +1 ml rekonstituierte Suspension enthält 1,18 mg Natrium und 35 mg Maltitol.
• +
• -Behandlung von Influenza
• -Eine Einzeldosis Xofluza sollte innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten von Symptomen eingenommen werden.
• -Influenza-Postexpositionsprophylaxe
• -Eine Einmaldosis Baloxavir Marboxil ist nach engem Kontakt mit einer Person mit bestätigter oder vermuteter Influenza baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden einzunehmen.
• +Die Anwendung von Xofluza erfolgt als:
• +·Xofluza Tabletten oder
• +·Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (2 mg/ml). Diese Darreichungsform ist bestimmt für Patienten oder Personen im Alter von ≥ 12 Jahren, für Personen, die Schwierigkeiten haben oder nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, oder bei denen eine enterale Verabreichung erforderlich ist.
• +Behandlung von Influenza
• +Eine Einzeldosis Xofluza sollte innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten von Symptomen eingenommen werden.
• +Influenza-Postexpositionsprophylaxe
• +Eine Einzeldosis Xofluza ist nach engem Kontakt mit einer Person mit bestätigter oder vermuteter Influenza baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden einzunehmen.
• -Körpergewicht des Patienten (kg) Empfohlene orale Einmaldosis
• +Körpergewicht des Patienten (kg) Empfohlene orale Einzeldosis
• +Tabletten
• +Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Oral oder enteral. Für Einzelheiten zur Zubereitung und Anwendung der Suspension zum Einnehmen siehe «Sonstige Hinweise».
• -Xofluza ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Baloxavir Marboxil oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert. Schwere allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria und Erythema multiforme wurden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung»).
• +Xofluza ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Baloxavir marboxil oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert. Schwere allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria und Erythema multiforme wurden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung»).
• +Tabletten
• +Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Das Granulat enthält als Hilfsstoff Maltitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält 23,59 mg Natrium (Hauptbestandteil von Speisesalz) pro Flasche. Dies entspricht 1,18 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +
• -Es werden keine klinisch signifikanten Arzneimittel-Interaktionen zwischen Baloxavir Marboxil oder seinem aktiven Metaboliten Baloxavir und Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP-Enzymen), Substraten oder Inhibitoren der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) oder Transportermolekülen im Darm, in der Niere oder in der Leber erwartet.
• +Es werden keine klinisch signifikanten Arzneimittel-Interaktionen zwischen Baloxavir marboxil oder seinem aktiven Metaboliten Baloxavir und Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP-Enzymen), Substraten oder Inhibitoren der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) oder Transportermolekülen im Darm, in der Niere oder in der Leber erwartet.
• -Wirkung von Baloxavir Marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxavir auf andere Arzneimittel
• -Baloxavir Marboxil und sein aktiver Metabolit Baloxavir zeigten in In-vitro-Studien mit klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf die folgenden Isozyme aus der CYP- oder der UGT-Familie: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15. Baloxavir Marboxil und Baloxavir bewirkten in In-vitro-Studien mit klinisch relevanten Konzentrationen keine relevante Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. In-vitro-Transporterstudien mit klinisch relevanten Konzentrationen zeigten eine Hemmung des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) durch Baloxavir Marboxil und Baloxavir. Baloxavir, aber nicht Baloxavir Marboxil, hemmte BCRP.
• +Wirkung von Baloxavir marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxavir auf andere Arzneimittel
• +Baloxavir marboxil und sein aktiver Metabolit Baloxavir zeigten in In-vitro-Studien mit klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf die folgenden Isozyme aus der CYP- oder der UGT-Familie: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15. Baloxavir marboxil und Baloxavir bewirkten in In-vitro-Studien mit klinisch relevanten Konzentrationen keine relevante Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. In-vitro-Transporterstudien mit klinisch relevanten Konzentrationen zeigten eine Hemmung des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) durch Baloxavir marboxil und Baloxavir. Baloxavir, aber nicht Baloxavir marboxil, hemmte BCRP.
• -Eine Einzeldosis von 40 mg Baloxavir Marboxil hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam, einem Substrat von CYP3A4. Dies deutet darauf hin, dass sowohl Baloxavir Marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die CYP3A-Substrate sind.
• -Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir Marboxil hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin, einem Substrat von P-gp. Dies deutet darauf hin, dass sowohl Baloxavir Marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von P-gp sind.
• -Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir Marboxil verringerte den Cmax- und den AUC0-inf-Wert von Rosuvastatin, einem Substrat von BCRP, um 18 % bzw. 17 %. Diese Reduzierungen gelten nicht als klinisch bedeutsam und lassen den Schluss zu, dass sowohl Baloxavir Marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von BCRP sind.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Baloxavir Marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxavir
• +Eine Einzeldosis von 40 mg Baloxavir marboxil hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam, einem Substrat von CYP3A4. Dies deutet darauf hin, dass sowohl Baloxavir marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die CYP3A-Substrate sind.
• +Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir marboxil hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin, einem Substrat von P-gp. Dies deutet darauf hin, dass sowohl Baloxavir marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von P-gp sind.
• +Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir marboxil verringerte den Cmax- und den AUC0-inf-Wert von Rosuvastatin, einem Substrat von BCRP, um 18 % bzw. 17 %. Diese Reduzierungen gelten nicht als klinisch bedeutsam und lassen den Schluss zu, dass sowohl Baloxavir marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von BCRP sind.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Baloxavir marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxavir
• -Es wurden keine Studien zur Interaktion zwischen Influenza-Impfstoffen und Baloxavir Marboxil durchgeführt. In einer klinischen Studie zu natürlich erworbener und zu experimentell induzierter Influenza bewirkte die Behandlung mit Xofluza keine Beeinträchtigung der normalen humoralen Antikörperantwort auf die Infektion.
• +Es wurden keine Studien zur Interaktion zwischen Influenza-Impfstoffen und Baloxavir marboxil durchgeführt. In einer klinischen Studie zu natürlich erworbener und zu experimentell induzierter Influenza bewirkte die Behandlung mit Xofluza keine Beeinträchtigung der normalen humoralen Antikörperantwort auf die Infektion.
• -Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir Marboxil und dessen aktiver Metabolit Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentell wurde gezeigt, dass Baloxavir Marboxil in die Milch übertritt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir marboxil und dessen aktiver Metabolit Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentell wurde gezeigt, dass Baloxavir marboxil in die Milch übertritt (siehe «Präklinische Daten»).
• -In tierexperimentellen Studien mit Baloxavir Marboxil wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• +In tierexperimentellen Studien mit Baloxavir marboxil wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Basierend auf gepoolten Daten aus 3 placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 1518T0821, 1601T0831 und 1602T0832) mit Erwachsenen und Jugendlichen, in denen insgesamt 1'640 Patienten Xofluza erhalten hatten, wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt. Dies schliesst ansonsten gesunde Erwachsene und Jugendliche, sowie Patienten mit einem hohen Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen, wie z.B. ältere Patienten und Patienten mit chronischer Herz- oder Atemwegserkrankung, ein. 1'334 Patienten (81,3 %) waren Erwachsene ≥18 Jahre bis ≤64 Jahre, 209 Patienten (12,7 %) waren Erwachsene ≥65 Jahre und 97 Patienten (5,9 %) waren Jugendliche (≥12 Jahre bis < 18 Jahre). Von diesen 1'640 Patienten erhielten 1'440 Patienten Xofluza in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg und je 100 Patienten erhielten eine Dosis von 10 mg oder 20 mg. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit hohem Risiko war vergleichbar mit dem ansonsten gesunder Erwachsener und Jugendlicher.
• +Basierend auf gepoolten Daten aus 3 placebokontrollierten klinischen Studien (Studien 1518T0821, 1601T0831 und 1602T0832) mit Erwachsenen und Jugendlichen, in denen insgesamt 1'640 Patienten Xofluza erhalten hatten, wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt. Dies schliesst ansonsten gesunde Erwachsene und Jugendliche, sowie Patienten mit einem hohen Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen, wie z.B. ältere Patienten und Patienten mit chronischer Herz- oder Atemwegserkrankung, ein. 1'334 Patienten (81,3 %) waren Erwachsene ≥18 Jahre bis ≤64 Jahre, 209 Patienten (12,7 %) waren Erwachsene ≥65 Jahre und 97 Patienten (5,9 %) waren Jugendliche (≥12 Jahre bis < 18 Jahre). Von diesen 1'640 Patienten erhielten 1'440 Patienten Xofluza in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg und je 100 Patienten erhielten eine Dosis von 10 mg oder 20 mg. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit hohem Risiko war vergleichbar mit dem ansonsten gesunder Erwachsener und Jugendlicher.
• -Basierend auf einer placebo-kontrollierten klinischen Studie (Studie 1719T0834), in der 374 Teilnehmer, darunter 303 Erwachsene und Jugendliche im Alter ≥12 Jahre, Xofluza erhielten, wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, Influenza-Prophylaxe, BLOCKSTONE (Studie 1719T0834)»).
• +Basierend auf einer placebo-kontrollierten klinischen Studie (Studie 1719T0834), in der 374 Teilnehmer, darunter 303 Erwachsene und Jugendliche im Alter ≥ 12 Jahre, Xofluza erhielten, wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, Influenza-Prophylaxe, BLOCKSTONE (Studie 1719T0834)»).
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach Markteinführung von Baloxavir Marboxil aus spontanen Fallberichten und Fällen aus nicht-interventionellen Studienprogrammen identifiziert. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet und die Schätzung der Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Arzneimittelwirkung basiert auf der folgenden Konvention: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach Markteinführung von Baloxavir marboxil aus spontanen Fallberichten und Fällen aus nicht-interventionellen Studienprogrammen identifiziert. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet und die Schätzung der Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Arzneimittelwirkung basiert auf der folgenden Konvention: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Baloxavir Marboxil ist ein Prodrug, das durch Hydrolyse in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt wird, der eine Wirksamkeit gegen Influenza aufweist. Baloxavir wirkt auf die Aktivität der cap-abhängigen Endonuklease (CEN), ein Influenzavirus-spezifisches Enzym in der Polymerase-Acidic-Untereinheit des viralen RNA-Polymerasekomplexes und hemmt dadurch die Transkription von Influenzavirusgenomen, was zur Verhinderung der Replikation der Influenzaviren führt. Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) von Baloxavir in einem Enzyminhibitionsassay betrug bei Influenza-A-Viren 1,4 bis 3,1 nmol/l und bei Influenza-B-Viren 4,5 bis 8,9 nmol/l.
• +Baloxavir marboxil ist ein Prodrug, das durch Hydrolyse in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt wird, der eine Wirksamkeit gegen Influenza aufweist. Baloxavir wirkt auf die Aktivität der cap-abhängigen Endonuklease (CEN), ein Influenzavirus-spezifisches Enzym in der Polymerase-Acidic-Untereinheit des viralen RNA-Polymerasekomplexes und hemmt dadurch die Transkription von Influenzavirusgenomen, was zur Verhinderung der Replikation der Influenzaviren führt. Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) von Baloxavir in einem Enzyminhibitionsassay betrug bei Influenza-A-Viren 1,4 bis 3,1 nmol/l und bei Influenza-B-Viren 4,5 bis 8,9 nmol/l.
• -Präklinische Studien belegen eine starke antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Influenza A- und Influenza B-Viren in vitro und in vivo. Die antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von Influenza A- und Influenza B-Viren wurde im MDCK-Zellkulturtest bestimmt. Die mediane effektive Konzentration (EC50) von Baloxavir betrug bei Virusstämmen des Subtyps A/H1N1 0,73 nmol/l (n=31; Bereich: 0,20–1,85 nmol/l), bei Virusstämmen des Subtyps A/H3N2 0,83 nmol/l (n=33; Bereich: 0,35–2,63 nmol/l) und bei Typ-B-Virusstämmen 5,97 nmol/l (n=30; Bereich: 2,67–14,23 nmol/l). In einem Assay auf der Basis von MDCK-Zellen zur Senkung des Virustiters lagen die EC90-Werte (90%ige wirksame Konzentration (EC90) von Baloxavir bei Viren der Subtypen A/H1N1 und A/H3N2 im Bereich von 0,46 bis 0,98 nmol/l, bei Viren der aviären Subtypen A/H5N1 und A/H7N9 im Bereich von 0,80 bis 3,16 nmol/l und bei Typ-B-Viren im Bereich von 2,21 bis 6,48 nmol/l.
• +Präklinische Studien belegen eine starke antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Influenza A- und Influenza B-Viren in vitro und in vivo. Die antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von Influenza A- und Influenza B-Viren wurde im MDCK-Zellkulturtest bestimmt. Die mediane effektive Konzentration (EC50) von Baloxavir betrug bei Virusstämmen des Subtyps A/H1N1 0,73 nmol/l (n = 31; Bereich: 0,20–1,85 nmol/l), bei Virusstämmen des Subtyps A/H3N2 0,83 nmol/l (n = 33; Bereich: 0,35–2,63 nmol/l) und bei Typ-B-Virusstämmen 5,97 nmol/l (n = 30; Bereich: 2,67–14,23 nmol/l). In einem Assay auf der Basis von MDCK-Zellen zur Senkung des Virustiters lagen die EC90-Werte (90%ige wirksame Konzentration) von Baloxavir bei Viren der Subtypen A/H1N1 und A/H3N2 im Bereich von 0,46 bis 0,98 nmol/l, bei Viren der aviären Subtypen A/H5N1 und A/H7N9 im Bereich von 0,80 bis 3,16 nmol/l und bei Typ-B-Viren im Bereich von 2,21 bis 6,48 nmol/l.
• -Insgesamt wurden für diese Studie 1'436 Patienten während der Influenza-Saison 2016-2017 der Nordhalbkugel behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten je nach Gewicht 40 mg oder 80 mg Xofluza (< 80 kg bzw. ≥80 kg), oder zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage (bei einem Alter von > 20 Jahren), oder ein Placebo. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8 % bis 88,1 %), gefolgt vom B-Typ (8,3 % bis 9,0 %) und dem Subtyp A/H1N1pdm (0,5 % bis 3,0 %). In der Studie waren 78% der Patienten asiatisch, 17% waren weisser und 4% schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner. Von den 1'436 der in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 1062 mittels Reverse-Transkription-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 455, Placebo: n = 230 oder Oseltamivir: n = 377).
• +Insgesamt wurden für diese Studie 1'436 Patienten während der Influenza-Saison 2016-2017 der Nordhalbkugel behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten je nach Gewicht 40 mg oder 80 mg Xofluza (< 80 kg bzw. ≥80 kg), oder zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage (bei einem Alter von > 20 Jahren), oder ein Placebo. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8 % bis 88,1 %), gefolgt vom B-Typ (8,3 % bis 9,0 %) und dem Subtyp A/H1N1pdm (0,5 % bis 3,0 %). In der Studie waren 78 % der Patienten asiatisch, 17 % waren weisser und 4 % schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner. Von den 1'436 der in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 1'062 mittels Reverse-Transkription-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 455, Placebo: n = 230 oder Oseltamivir: n = 377).
• -Xofluza 40/80 mg (95%-KI) N=455 Placebo (95%-KI) N=230 Unterschied zwischen Xofluza und Placebo (95%-KI bzgl. Des Unterschieds) P-Wert
• +Xofluza 40/80 mg (95 %-KI) N=455 Placebo (95 %-KI) N=230 Unterschied zwischen Xofluza und Placebo (95 %-KI bzgl. des Unterschieds) P-Wert
• -Der Vergleich der Xofluza-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Linderung der Symptome (53,5 Std. vs. 53,8 Std). Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ B infiziert waren, beschränkte sich auf 38 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Xofluza erhielten, 93 Stunden (95%-KI: 53, 135) gegenüber 77 Stunden (95%-KI: 47, 189) bei Patienten, die Placebo erhielten.
• +Der Vergleich der Xofluza-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Linderung der Symptome (53,5 Std. vs. 53,8 Std). Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ B infiziert waren, beschränkte sich auf 38 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Xofluza erhielten, 93 Stunden (95 %-KI: 53, 135) gegenüber 77 Stunden (95 %-KI: 47, 189) bei Patienten, die Placebo erhielten.
• -Diese Phase-2-Studie diente zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo bei ansonsten gesunden Erwachsenen (≥20 Jahre bis ≤64 Jahre) mit Influenza. Insgesamt wurden 400 Patienten während der Influenza-Saison 2015-2016 in Japan in eine von drei Xofluza-Dosisgruppen (10, 20 oder 40mg) oder in eine Placebo-Gruppe randomisiert. Der vorherrschende Influenzavirusstamm war der Subtyp A/H1N1pdm (61 % bis 71 %), gefolgt vom B-Typ (21 % bis 24 %) und dem Subtyp A/H3N2 (5 % bis 13 %).
• -Die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung war im Vergleich zur Placebo-Gruppe in allen Dosisgruppen signifikant kürzer (p < 0,05). Nach Gabe von 40 mg Xofluza betrug die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung 49,5 Stunden (95%-KI: 44,5; 64,4) verglichen mit 77,7 Stunden (95%-KI: 67,6; 88,7) in der Placebo-Gruppe.
• -Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ-B infiziert waren, beschränkte sich auf 24 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg Xofluza erhielten, 63 Stunden (95%-KI: 43, 70) gegenüber 83 Stunden (95%-KI: 58, 93) bei Patienten, die Placebo erhielten.
• +Diese Phase-2-Studie diente zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo bei ansonsten gesunden Erwachsenen (≥20 Jahre bis ≤64 Jahre) mit Influenza. Insgesamt wurden 400 Patienten während der Influenza-Saison 2015-2016 in Japan in eine von drei Xofluza-Dosisgruppen (10, 20 oder 40 mg) oder in eine Placebo-Gruppe randomisiert. Der vorherrschende Influenzavirusstamm war der Subtyp A/H1N1pdm (61 % bis 71 %), gefolgt vom B-Typ (21 % bis 24 %) und dem Subtyp A/H3N2 (5 % bis 13 %).
• +Die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung war im Vergleich zur Placebo-Gruppe in allen Dosisgruppen signifikant kürzer (p < 0,05). Nach Gabe von 40 mg Xofluza betrug die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung 49,5 Stunden (95 %-KI: 44,5; 64,4) verglichen mit 77,7 Stunden (95 %-KI: 67,6; 88,7) in der Placebo-Gruppe.
• +Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ-B infiziert waren, beschränkte sich auf 24 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg Xofluza erhielten, 63 Stunden (95 %-KI: 43, 70) gegenüber 83 Stunden (95 %-KI: 58, 93) bei Patienten, die Placebo erhielten.
• -Insgesamt 173 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um eine orale Einzeldosis Baloxavir Marboxil basierend auf dem Körpergewicht (2 mg/kg bei Patienten mit einem Gewicht von < 20 kg oder 40 mg bei Patienten mit einem Gewicht von ≥20 kg) oder Oseltamivir (Dosis bezogen auf das Körpergewicht) über 5 Tage zu erhalten. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war der Vergleich der Sicherheit einer Einzeldosis Baloxavir Marboxil mit der Sicherheit von über 5 Tage zweimal täglich verabreichtem Oseltamivir (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Behandlung von Influenza»). Ein sekundäres Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit von Baloxavir Marboxil mit Oseltamivir anhand der Wirksamkeitsendpunkte, einschliesslich der Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza (Husten- und Nasenbeschwerden, Zeit bis zur Wiederherstellung des normalen Gesundheits- und Aktivitätszustandes, sowie Dauer des Fiebers).
• +Insgesamt 173 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil basierend auf dem Körpergewicht (2 mg/kg bei Patienten mit einem Gewicht von < 20 kg oder 40 mg bei Patienten mit einem Gewicht von ≥20 kg) oder Oseltamivir (Dosis bezogen auf das Körpergewicht) über 5 Tage zu erhalten. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war der Vergleich der Sicherheit einer Einzeldosis Baloxavir marboxil mit der Sicherheit von über 5 Tage zweimal täglich verabreichtem Oseltamivir (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Behandlung von Influenza»). Ein sekundäres Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil mit Oseltamivir anhand der Wirksamkeitsendpunkte, einschliesslich der Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza (Husten- und Nasenbeschwerden, Zeit bis zur Wiederherstellung des normalen Gesundheits- und Aktivitätszustandes, sowie Dauer des Fiebers).
• -Insgesamt wurden 2'184 Patienten randomisiert und erhielten je nach Körpergewicht eine orale Einzeldosis von 40 mg oder 80 mg Xofluza (40 kg bis < 80 kg bzw. ≥80 kg), zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage, oder ein Placebo. Die vorherrschenden Influenzaviren in dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9 % bis 48,8 %) und der Influenza Typ B (38,3 % bis 43,5 %). Von den Patienten waren 43% asiatisch, 46% waren weisser und 10% waren schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner (1% andere). Die Mehrzahl der Patienten hatte ein vorbestehendes Asthma oder eine chronische Lungenerkrankung, Diabetes, eine Herzerkrankung, Adipositas permagna oder war 65 Jahre oder älter. In der Studie hatten 1'158 der 2'184 aufgenommenen Patienten RT-PCR-bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 385, Placebo: n = 385 oder Oseltamivir: n = 388). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Zu diesem Endpunkt gehörten die Linderung neuer Symptome und die Besserung bereits vorbestehender Symptome, die sich als Folge der Influenza verschlechtert hatten. Im Vergleich zu Placebo wurde mit Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 4).
• +Insgesamt wurden 2'184 Patienten randomisiert und erhielten je nach Körpergewicht eine orale Einzeldosis von 40 mg oder 80 mg Xofluza (40 kg bis < 80 kg bzw. ≥80 kg), zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage, oder ein Placebo. Die vorherrschenden Influenzaviren in dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9 % bis 48,8 %) und der Influenza Typ B (38,3 % bis 43,5 %). Von den Patienten waren 43 % asiatisch, 46 % waren weisser und 10 % waren schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner (1 % andere). Die Mehrzahl der Patienten hatte ein vorbestehendes Asthma oder eine chronische Lungenerkrankung, Diabetes, eine Herzerkrankung, Adipositas permagna oder war 65 Jahre oder älter. In der Studie hatten 1'158 der 2'184 aufgenommenen Patienten RT-PCR-bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 385, Placebo: n = 385 oder Oseltamivir: n = 388). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Zu diesem Endpunkt gehörten die Linderung neuer Symptome und die Besserung bereits vorbestehender Symptome, die sich als Folge der Influenza verschlechtert hatten. Im Vergleich zu Placebo wurde mit Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 4).
• -Xofluza 40/80 mg (95%-KI) N=385 Placebo (95%-KI) N=385 Unterschied zwischen Xofluza und Placebo (95%-KI bzgl. des Unterschieds) P-Wert
• +Xofluza 40/80 mg (95 %-KI) N=385 Placebo (95 %-KI) N=385 Unterschied zwischen Xofluza und Placebo (95 %-KI bzgl. des Unterschieds) P-Wert
• -Zeit bis zur Besserung der Symptome (Stunden) Medianwert [95%-KI]
• +Zeit bis zur Besserung der Symptome (Stunden) Medianwert [95 %-KI]
• -Insgesamt erhielten 607 Probanden ab 12 Jahren und älter entweder Baloxavir Marboxil (wie in den Behandlungsstudien nach Gewicht dosiert) oder Placebo. Die Mehrzahl (74 %) wurde innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome bei den Index-Patienten eingeschlossen. Die vorherrschenden Influenzavirus-Stämme bei den Index-Patienten waren der Subtyp A/H3 (49,1 %) und der Subtyp A/H1N1pdm (46,2 %) gefolgt von Influenza B (0,9 %). Es gab 142 Studienteilnehmer unter 12 Jahren, die eine auf das Körpergewicht abgestimmte Dosierung erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der jeweils in den Haushalten lebenden Studienteilnehmer, die in dem Zeitraum von Tag 1 bis Tag 10 mit dem Influenzavirus infiziert wurden und Fieber und mindestens ein respiratorisches Symptom aufwiesen (Tabelle 6).
• +Insgesamt erhielten 607 Probanden ab 12 Jahren und älter entweder Baloxavir marboxil (wie in den Behandlungsstudien nach Gewicht dosiert) oder Placebo. Die Mehrzahl (74 %) wurde innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome bei den Index-Patienten eingeschlossen. Die vorherrschenden Influenzavirus-Stämme bei den Index-Patienten waren der Subtyp A/H3 (49,1 %) und der Subtyp A/H1N1pdm (46,2 %) gefolgt von Influenza B (0,9 %). Es gab 142 Studienteilnehmer unter 12 Jahren, die eine auf das Körpergewicht abgestimmte Dosierung erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der jeweils in den Haushalten lebenden Studienteilnehmer, die in dem Zeitraum von Tag 1 bis Tag 10 mit dem Influenzavirus infiziert wurden und Fieber und mindestens ein respiratorisches Symptom aufwiesen (Tabelle 6).
• -In der Phase-3-Studie bei ansonsten gesunden Patienten (1601T0831) wurde bei 36 von 370 (9,7%) mit Influenza infizierten Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei Hochrisiko-Patienten (1602T0832) wurde bei 15 von 290 (5,2%) mit Influenza infizierten Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/N nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei pädiatrischen Patienten (CP40563) wurde die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/S bei 11 von 57 mit Influenza infizierten Patienten (19.3%) in der Xofluza-Behandlungsgruppe nachgewiesen. In der Prophylaxe-Studie (1719T0834) wurde die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M bei 10 von 374 Teilnehmern (2,7 %) in der Xofluza-Gruppe nachgewiesen.
• +In der Phase-3-Studie bei ansonsten gesunden Patienten (1601T0831) wurde bei 36 von 370 (9,7 %) mit Influenza infizierten Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei Hochrisiko-Patienten (1602T0832) wurde bei 15 von 290 (5,2 %) mit Influenza infizierten Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/N nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei pädiatrischen Patienten (CP40563) wurde die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/S bei 11 von 57 mit Influenza infizierten Patienten (19,3 %) in der Xofluza-Behandlungsgruppe nachgewiesen. In der Prophylaxe-Studie (1719T0834) wurde die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M bei 10 von 374 Teilnehmern (2,7 %) in der Xofluza-Gruppe nachgewiesen.
• -Nach oraler Gabe wird Baloxavir Marboxil grossenteils durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir Marboxil war sehr niedrig oder lag unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 0,100 ng/ml).
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 40 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• -Tabelle 7: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial
• +Nach oraler Gabe wird Baloxavir marboxil grossenteils durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir marboxil war sehr niedrig oder lag unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 0,100 ng/ml).
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 40 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• +Tabelle 7: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial
• -Tabelle 8: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 80 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz (Studie 1612T081C)
• +Tabelle 8: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 80 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz (Studie 1612T081C)
• -Nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz wurde die maximale Plasmakonzentration (Tmax) von Baloxavir nach etwa 4 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Baloxavir Marboxil wurde nicht untersucht.
• -Eine Studie zur Auswirkung der Nahrungseinnahme auf die Resorption von Baloxavir Marboxil bei gesunden Probanden zeigte, dass der Cmax- und der AUC-Wert von Baloxavir im Vergleich zur Nahrungskarenz nach einer Mahlzeit (etwa 400 bis 500 kcal, einschliesslich 150 kcal Fett) um 48 % bzw. 36 % verringert waren. Die Aufnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf Tmax. In klinischen Studien mit Influenzapatienten, die Xofluza mit oder ohne Nahrung erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.
• +Nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz wurde die maximale Plasmakonzentration (Tmax) von Baloxavir nach etwa 4 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Baloxavir marboxil wurde nicht untersucht.
• +Eine Studie zur Auswirkung der Nahrungseinnahme auf die Resorption von Baloxavir marboxil bei gesunden Probanden zeigte, dass der Cmax- und der AUC-Wert von Baloxavir im Vergleich zur Nahrungskarenz nach einer Mahlzeit (etwa 400 bis 500 kcal, einschliesslich 150 kcal Fett) um 48 % bzw. 36 % verringert waren. Die Aufnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf Tmax. In klinischen Studien mit Influenzapatienten, die Xofluza mit oder ohne Nahrung erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.
• -In einer In-vitro-Studie betrug die Bindung von Baloxavir an humane Serumproteine, hauptsächlich Albumin, 92,9 % bis 93,9 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir Marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten etwa 1'180 Liter und bei japanischen Probanden 647 Liter.
• +In einer In-vitro-Studie betrug die Bindung von Baloxavir an humane Serumproteine, hauptsächlich Albumin, 92,9 % bis 93,9 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten etwa 1'180 Liter und bei japanischen Probanden 647 Liter.
• -In-vitro-Studien zufolge wird Baloxavir Marboxil hauptsächlich durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber zu Baloxavir überführt. Baloxavir wird hauptsächlich von UGT1A3, und in geringem Umfang von CYP3A4, metabolisiert.
• -In einer Studie zur Massenbilanz am Menschen mit Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir Marboxil konnten 82,2 % der Gesamtradioaktivität im Plasma dem aktiven Metaboliten Baloxavir zugeordnet werden. Im Plasma wurden ausserdem Baloxavir-Glucuronid (16,4 % der Gesamtradioaktivität im Plasma) und das (12aR,5R,11S-)Sulfoxid von Baloxavir (1,5 % der Gesamtradioaktivität im Plasma) nachgewiesen. Dies bestätigt, dass der In-vivo-Metabolismus von Baloxavir Marboxil mittels Esterhydrolyse zu Baloxavir und anschliessendem Abbau zu Sulfoxiden und einem Glucuronid erfolgt.
• +In-vitro-Studien zufolge wird Baloxavir marboxil hauptsächlich durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber zu Baloxavir überführt. Baloxavir wird hauptsächlich von UGT1A3, und in geringem Umfang von CYP3A4, metabolisiert.
• +In einer Studie zur Massenbilanz am Menschen mit Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir marboxil konnten 82,2 % der Gesamtradioaktivität im Plasma dem aktiven Metaboliten Baloxavir zugeordnet werden. Im Plasma wurden ausserdem Baloxavir-Glucuronid (16,4 % der Gesamtradioaktivität im Plasma) und das (12aR,5R,11S-)Sulfoxid von Baloxavir (1,5 % der Gesamtradioaktivität im Plasma) nachgewiesen. Dies bestätigt, dass der In-vivo-Metabolismus von Baloxavir marboxil mittels Esterhydrolyse zu Baloxavir und anschliessendem Abbau zu Sulfoxiden und einem Glucuronid erfolgt.
• -Baloxavir Marboxil und Baloxavir wurden beim Menschen hauptsächlich über den Fäzes ausgeschieden. Nach Gabe einer einmaligen oralen Verabreichung von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir Marboxil lag der Anteil der über die Fäzes ausgeschiedenen Gesamtradioaktivität bei 80,1 % der verabreichten Dosis, 14,7 % wurden über den Harn ausgeschieden. Die im Harn ausgeschiedene Baloxavir-Menge betrug 3,3 % der verabreichten Dosis. 48,7 % wurden in den Fäzes ausgeschieden.
• +Baloxavir marboxil und Baloxavir wurden beim Menschen hauptsächlich über den Fäzes ausgeschieden. Nach Gabe einer einmaligen oralen Verabreichung von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir marboxil lag der Anteil der über die Fäzes ausgeschiedenen Gesamtradioaktivität bei 80,1 % der verabreichten Dosis, 14,7 % wurden über den Harn ausgeschieden. Die im Harn ausgeschiedene Baloxavir-Menge betrug 3,3 % der verabreichten Dosis. 48,7 % wurden in den Fäzes ausgeschieden.
• -Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Gabe einer oralen Einzeldosis von Baloxavir Marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten 79,1 Stunden und bei japanischen Probanden 93,9 Stunden, siehe Tabellen 7 und 8.
• +Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Gabe einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten 79,1 Stunden und bei japanischen Probanden 93,9 Stunden, siehe Tabellen 7 und 8.
• -Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 6 mg bis 80 mg Baloxavir Marboxil unter Nahrungskarenz weist Baloxavir eine lineare Pharmakokinetik auf.
• +Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 6 mg bis 80 mg Baloxavir marboxil unter Nahrungskarenz weist Baloxavir eine lineare Pharmakokinetik auf.
• -Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde neben dem Körpergewicht die ethnische Zugehörigkeit als Kovariable der Plasmaclearance von Baloxavir nach oraler Gabe (CL/F) identifiziert. Es ist jedoch keine Dosisanpassung von Baloxavir Marboxil nach ethnischer Zugehörigkeit erforderlich.
• +Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde neben dem Körpergewicht die ethnische Zugehörigkeit als Kovariable der Plasmaclearance von Baloxavir nach oraler Gabe (CL/F) identifiziert. Es ist jedoch keine Dosisanpassung von Baloxavir marboxil nach ethnischer Zugehörigkeit erforderlich.
• -In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse klinischer Studien mit Baloxavir Marboxil erwies sich das Alter in Bezug auf die Plasma-Baloxavirkonzentrationen von Probanden im Alter von 12 bis 64 Jahren nicht als klinisch relevante Kovariable der Pharmakokinetik von Baloxavir.
• +In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse klinischer Studien mit Baloxavir marboxil erwies sich das Alter in Bezug auf die Plasma-Baloxavirkonzentrationen von Probanden im Alter von 12 bis 64 Jahren nicht als klinisch relevante Kovariable der Pharmakokinetik von Baloxavir.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) betrugen die geometrischen Mittelwerte (90%-Konfidenzintervall) von Cmax und AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollen 0,80 (0,50–1,28) bzw. 1,12 (0,78–1,61). Da bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Baloxavir beobachtet wurden, ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) von Cmax und AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollen 0,80 (0,50–1,28) bzw. 1,12 (0,78–1,61). Da bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Baloxavir beobachtet wurden, ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
• -Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir Marboxil oder Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass die Ausscheidung von Baloxavir Marboxil oder Baloxavir durch eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beeinflusst wird. Die Ausscheidung über die Nieren ist als Eliminationsweg für Baloxavir Marboxil oder Baloxavir von untergeordneter Bedeutung. Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch bedeutsamen Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Baloxavir. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir marboxil oder Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass die Ausscheidung von Baloxavir marboxil oder Baloxavir durch eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beeinflusst wird. Die Ausscheidung über die Nieren ist als Eliminationsweg für Baloxavir marboxil oder Baloxavir von untergeordneter Bedeutung. Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch bedeutsamen Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Baloxavir. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Das Prodrug Baloxavir Marboxil und seine aktive Form Baloxavir waren in bakteriellen Rückmutationstests und in Mikrokerntests in Säugetier-Zellkulturen negativ. Baloxavir Marboxil war in einem In-vivo-Mikrokerntest bei Nagern negativ.
• +Das Prodrug Baloxavir marboxil und seine aktive Form Baloxavir waren in bakteriellen Rückmutationstests und in Mikrokerntests in Säugetier-Zellkulturen negativ. Baloxavir marboxil war in einem In-vivo-Mikrokerntest bei Nagern negativ.
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Baloxavir Marboxil durchgeführt.
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Baloxavir marboxil durchgeführt.
• -Die orale Gabe von bis zu 1'000 mg Baloxavir Marboxil/kg/Tag an männliche und weibliche Ratten (entspricht dem 5-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) hatte keine Auswirkungen auf deren Fertilität.
• -Bei Ratten oder Kaninchen verursachte Baloxavir Marboxil keine Fehlbildungen. In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung von Ratten waren nach täglicher oraler Gabe von Baloxavir Marboxil von Gestationstag 6 bis 17 bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 5-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) keine Anzeichen für maternale oder fetale Toxizität festzustellen.
• +Die orale Gabe von bis zu 1'000 mg Baloxavir marboxil/kg/Tag an männliche und weibliche Ratten (entspricht dem 5-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) hatte keine Auswirkungen auf deren Fertilität.
• +Bei Ratten oder Kaninchen verursachte Baloxavir marboxil keine Fehlbildungen. In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung von Ratten waren nach täglicher oraler Gabe von Baloxavir marboxil von Gestationstag 6 bis 17 bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 5-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) keine Anzeichen für maternale oder fetale Toxizität festzustellen.
• -Bei einer Dosisgabe von 1 mg/kg gehen Baloxavir Marboxil bzw. seine Metaboliten in die Milch laktierender Ratten über.
• +Bei einer Dosisgabe von 1 mg/kg gehen Baloxavir marboxil bzw. seine Metaboliten in die Milch laktierender Ratten über.
• +Tabletten
• +Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Nicht über 25 °C lagern.
• +Den Behälter fest verschlossen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Suspension zum Einnehmen nach Rekonstitution des Granulats
• +Xofluza muss nach Zubereitung der Suspension zum Einnehmen unverzüglich eingenommen werden. Die Dauer der Lagerung sollte 2 Stunden nicht überschreiten. Die Lagerungstemperatur sollte nicht über 30 °C liegen. Siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung». Wenn die Suspension nicht innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung angewendet wird, ist sie zu verwerfen.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Xofluza nicht auf die Haut gelangen lassen. Wenn Xofluza in Kontakt mit der Haut gelangt ist, die betreffende Stelle mit Wasser abspülen.
• +Rekonstitution von Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (2 mg/ml)
• +Es wird empfohlen, dass Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen vom Apotheker bzw. von der Apothekerin rekonstituiert wird. Falls erforderlich, kann auch die zu behandelnde Person oder eine Pflegeperson die Suspension zum Einnehmen zubereiten.
• +Wenn die Suspension zum Einnehmen nicht von der medizinischen Fachperson zubereitet wird, sollte diese die zu behandelnde Person bzw. die Pflegeperson hinsichtlich der Zubereitung der Suspension beraten.
• +1.Xofluza Granulat ist in 20 ml Trinkwasser zu resuspendieren.
• +2.Die Suspension vorsichtig schwenken, um sicherzustellen, dass das Granulat gleichmässig suspendiert ist.
• +3.Zur oralen Gabe die Suspension mit einem Dispenser unter Verwendung des Flaschenadapters aufziehen. Zur enteralen Verabreichung die Suspension mit einer Sondenspritze unter Verwendung eines geeigneten Adapters zum Einsetzen in die Flasche aufziehen.
• +4.Die zubereitete Suspension ist unverzüglich einzunehmen. Wenn die Suspension nicht innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung angewendet wird, ist sie zu verwerfen (siehe «Sonstige Hinweise, Besondere Lagerungshinweise, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Suspension zum Einnehmen nach Rekonstitution des Granulats»).
• +Die Patienteninformation ist der zu behandelnden Person bzw. der Pflegeperson auszuhändigen. Die medizinische Fachperson muss die zu behandelnde Person bzw. die Pflegekraft darauf hinweisen, die in der Patienteninformation beschriebenen wichtigen Hinweise zur Anwendung zu lesen.
• +Die medizinische Fachperson sollte das Volumen der zu entnehmenden Suspension zum Einnehmen (2 mg/ml) basierend auf dem Körpergewicht angeben.
• +Inkompatibilitäten
• +Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Xofluza und den empfohlenen Dispensern und dem Flaschenadapter festgestellt worden.
• +68068 (Swissmedic).
• +
• -Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einmaldosis) [B]
• -Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 4 Filmtabletten (Einmaldosis) [B]
• -Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 1 Filmtablette (Einmaldosis) [B]
• -Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einmaldosis) [B]
• -Filmtabletten mit 80 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 1 Filmtablette (Einmaldosis) [B]
• +Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einzeldosis) [B]
• +Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 4 Filmtabletten (Einzeldosis) [B]
• +Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 1 Filmtablette (Einzelldosis) [B]
• +Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einzeldosis) [B]
• +Filmtabletten mit 80 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 1 Filmtablette (Einzeldosis) [B]
• +Flasche mit Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (2 mg/ml) (Einzeldosis). Die Packung enthält ausserdem 1 Flaschenadapter, 1 Messbecher, 1 Dispenser 10 ml (mit transparentem Kolben) und 1 Dispenser 3 ml (mit orangem Kolben). Zurzeit ist diese Darreichungsform in der Schweiz nicht verfügbar.
• +
• -Mai 2022.
• +September 2022.