• -Lisocabtagene Maraleucel ist eine gegen CD19-gerichtete, genetisch modifizierte, autologe, zelluläre Immuntherapie, die als definierte Zusammensetzung von chimären Antigenrezeptor (CAR)-positiven lebensfähigen T-Zellen (bestehend aus CD8+ und CD4+ Zellkomponenten) verabreicht wird.
• +Lisocabtagen Maraleucel ist eine gegen CD19-gerichtete, genetisch modifizierte, autologe, zelluläre Immuntherapie, die als definierte Zusammensetzung von chimären Antigenrezeptor (CAR)-positiven lebensfähigen T-Zellen (bestehend aus CD8+ und CD4+ Zellkomponenten) verabreicht wird.
• -Breyanzi ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach mindestens zwei vorausgegangenen Therapien indiziert.
• +Breyanzi ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit
• +·diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), High-Grade-B-Zell Lymphom (HGBCL) oder primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL), das auf die Erstlinien-Chemoimmuntherapie refraktär ist oder innerhalb von 12 Monaten nach der Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidiviert
• +·rezidiviertem oder refraktärem (r/r) DLBCL, HGBCL oder PMBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.
• -Die Zieldosis beträgt 100 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (bestehend aus einem 1:1-Zielverhältnis von CD8+und CD4+Zellkomponenten) innerhalb eines Bereichs von 44 - 120 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen.
• +Die Zieldosis beträgt 100 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (bestehend aus einem 1:1-Zielverhältnis von CD8+ und CD4+Zellkomponenten) innerhalb eines Bereichs von 44 - 120 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen.
• -In klinischen Studien betrug der zeitliche Abstand zwischen der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Infusion mit Breyanzi median 4 Tage (Bereich: 2-14 Tage). Konnte die Infusion nicht innerhalb von 14 Tagen abgeschlossen werden, wurden die Patienten vor der Infusion erneut mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie behandelt.
• +In klinischen Studien betrug der zeitliche Abstand zwischen der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Infusion mit Breyanzi median 4 Tage (Bereich: 3-14 Tage). Konnte die Infusion nicht innerhalb von 14 Tagen abgeschlossen werden, wurden die Patienten vor der Infusion erneut mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie behandelt.
• -Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (42 % der Studienpopulation waren Patienten im Alter von 65 Jahren und älter).
• +Bei Patienten, die über 65 Jahre alt sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von den Patienten, die in TRANSFORM in den Breyanzi-Arm randomisiert wurden, waren 39 % 65 Jahre und älter und keiner war 75 Jahre und älter. In TRANSCEND waren 39 % der Patienten 65 Jahre und älter und 8 % der Patienten waren 75 Jahre und älter.
• -Weitere wichtige Detailangaben zur Handhabung und Verabreichung des Arzneimittels sind unbedingt zu beachten (siehe «Sonstige Hinweise»)
• +Weitere wichtige Detailangaben zur Handhabung und Verabreichung des Arzneimittels sind unbedingt zu beachten (siehe «Sonstige Hinweise»).
• -CRS, einschliesslich tödlicher oder lebensbedrohlicher Reaktionen, können nach der Behandlung mit Breyanzi auftreten. In klinischen Studien traten bei 39 % (122/314) der Patienten die Breyanzi verabreicht bekommen haben ein CRS, einschliesslich CRS ≥ Grad 3 (Lee Grading Scala) bei 3 % (8/314) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 14 Tage) und die mediane Dauer des CRS betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
• -In klinischen Studien erhielten 57 von 314 (18 %) Patienten nach der Infusion von Breyanzi Tocilizumab und/oder ein Kortikosteroid gegen CRS. 33 (11 %) Patienten erhielten nur Tocilizumab, 21 (7 %) erhielten Tocilizumab und ein Kortikosteroid und 3 (1 %) erhielten nur Kortikosteroide.
• +CRS, einschliesslich tödlicher oder lebensbedrohlicher Reaktionen, kann nach der Behandlung mit Breyanzi auftreten.
• +In klinischen Studien trat bei 41 % (227/561) der Patienten, die Breyanzi verabreicht bekommen haben, ein CRS auf, einschliesslich CRS ≥ Grad 3 (Lee Kriterien) bei 2 % (10/561) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage, mit dem oberen Grenzwert basierend auf einem Patienten, für den ein Auftreten von CRS ohne Fieber gemeldet wurde) und die mediane Dauer des CRS betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
• +116 von 561 (21 %) Patienten erhielten nach der Infusion von Breyanzi Tocilizumab und/oder ein Kortikosteroid gegen CRS. 55 (10 %) Patienten erhielten nur Tocilizumab, 53 (9 %) erhielten Tocilizumab und ein Kortikosteroid und 8 (1 %) erhielten nur Kortikosteroide.
• -Neurologische Toxizitäten, die schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können, sind nach Behandlung mit Breyanzi aufgetreten, auch gleichzeitig mit CRS, nach Abklingen des CRS und ohne CRS. In klinischen Studien traten bei 26 % (82/314) der Patienten neurologische Ereignisse auf, einschliesslich neurologischer Ereignisse ≥ Grad 3 bei 10 % (32/314) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ersten Ereignisses betrug 9 Tage (Bereich: 1 bis 66 Tage).
• +Neurologische Toxizitäten, die schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können, sind nach Behandlung mit Breyanzi aufgetreten, auch gleichzeitig mit CRS, nach Abklingen des CRS und ohne CRS.
• +In klinischen Studien traten bei 24 % (133/561) der Patienten neurologische Ereignisse auf, einschliesslich neurologischer Ereignisse ≥ Grad 3 bei 9 % (48/561) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ersten Ereignisses betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 66 Tage). Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 89 Tage).
• -aAllgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) zur Einstufung neurologischer Toxizitäten
• +a Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) zur Einstufung neurologischer Toxizitäten
• -In klinischen Studien wurde febrile Neutropenie bei 8,6 % der Patienten nach der Verabreichung von Breyanzi beobachtet und kann begleitend mit CRS auftreten. Bei febriler Neutropenie muss der Patient auf eine Infektion hin beurteilt und medizinisch angezeigte unterstützende Therapien, einschliesslich Breitbandantibiotika und Flüssigkeiten, sollen eingeleitet werden.
• +In klinischen Studien wurde bei 8 % der Patienten nach Verabreichung von Breyanzi febrile Neutropenie beobachtet, die mit CRS einhergehen kann. Bei febriler Neutropenie muss der Patient auf eine Infektion hin beurteilt und medizinisch angezeigte unterstützende Therapien, einschliesslich Breitbandantibiotika und Flüssigkeiten, sollen eingeleitet werden.
• -Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi bei Patienten mit CD19-negativem DLCBL vor siehe «Eigenschaften/Wirkungen»
• +Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi bei Patienten mit CD19-negativem DLCBL vor, siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition von Breyanzi in 4 gepoolten Studien wider, in welchen 314 erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Dosis im Dosisbereich von 44-120 x 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen erhielten: TRANSCEND (017001), TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001), JCAR017-BCM-002 und 017007.
• -Das mediane Alter des gepoolten Datensatzes betrug 63 Jahre (Bereich: 18 bis 83); 42 % waren 65 Jahre oder älter und 68 % waren Männer. Der ECOG-Performance-Status beim Screening war bei 45 % der Patienten 0, bei 54 % 1 und bei 2 % 2. Der Median der Nachbeobachtungszeit betrug 10,8 Monate (Bereich: 0,1 bis 45,2 Monate).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades waren Neutropenie (67 %), Anämie (48 %), CRS (39 %), Müdigkeit (38 %) und Thrombozytopenie (37 %).
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (17 %), Enzephalopathie (11 %), Infektion mit einem unbestimmten Pathogen (6 %), Neutropenie (4 %), Aphasie (4 %), Pyrexie (4 %), bakterielle Infektionskrankheiten (4 %), Delirium (4 %), Tremor (4 %), Thrombozytopenie (4 %), febrile Neutropenie (3 %), und Hypotonie (3 %).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder höher umfassten Neutropenie (63 %), Anämie (35 %), Thrombozytopenie (29 %), Leukopenie (21 %), Infektion mit einem unbestimmten Pathogen (9 %) und febrile Neutropenie (8 %). 3% unerwünschte Wirkungen mit tödlichem Ausgang wurden gemeldet.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind im folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit (%) und Häufigkeitskategorie unter Verwendung der folgenden Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10) gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit dargestellt.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen basieren auf den gepoolten Daten von 6 klinischen Studien, in welchen 561 erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Dosis im Dosisbereich von 44-120 x 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen erhielten.
• +Das mediane Alter des gepoolten Datensatzes betrug 65 Jahre (Bereich: 18 bis 86); 50 % waren 65 Jahre oder älter und 63 % waren Männer. Der ECOG-Performance-Status beim Screening war bei 42 % der Patienten 0, bei 53 % 1 und bei 5 % 2. Der Median der Nachbeobachtungszeit betrug 12,2 Monate (Bereich: 0,2 bis 45,2 Monate).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades waren Neutropenie (69 %), Anämie (45 %), CRS (41 %), Thrombozytopenie (39 %) und Müdigkeit (34 %).
• +Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (16 %), Enzephalopathie (9 %), Infektion mit einem unbestimmten Pathogen (5 %), Pyrexie (4 %), Neutropenie (3 %), bakterielle Infektionskrankheiten (3 %), Thrombozytopenie (3 %), febrile Neutropenie (3 %), Aphasie (3 %), Tremor (3 %), Hypotonie (2 %) und Anämie (2 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder höher umfassten Neutropenie (65 %), Anämie (33 %), Thrombozytopenie (30 %), Leukopenie (22 %), Lymphopenie (11 %) und Infektion mit einem unbestimmten Pathogen (7 %). 3 % (14/561) der Patienten hatten eine unerwünschte Wirkung mit tödlichem Ausgang.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit (%) und Häufigkeitskategorie unter Verwendung der folgenden Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10) gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit dargestellt.
• -Sehr häufig: Infektionen mit unbestimmten Pathogen (21,7 %), bakterielle Infektionskrankheiten (11,1 %)
• +Sehr häufig: Infektionen mit unbestimmten Pathogen (17,8 %), bakterielle Infektionskrankheiten (10,2 %)
• -Sehr häufig: Neutropenie (66,6 %), Anämie (48,1 %), Thrombozytopenie (37,3 %), Leukopenie (23,6 %)
• -Häufig: Febrile Neutropenie, Lymphopenie, Hypofibrinogenämie, Panzytopenie
• +Sehr häufig: Neutropenie (68,8 %), Anämie (44,7 %), Thrombozytopenie (38,5 %), Leukopenie (24,2 %), Lymphopenie (12,3 %)
• +Häufig: Febrile Neutropenie, Hypofibrinogenämie
• +Gelegentlich: Panzytopenie
• -Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) (38,9 %), Hypogammaglobulinämie (12,1 %)
• +Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) (40,5%), Hypogammaglobulinämie (10,5 %)
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11,5 %), Deliriumb (10,2 %)
• -Häufig: Angstc
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11,4 %)
• +Häufig: Angstc, Deliriumb
• -Sehr häufig: Kopfschmerzend (26,1 %), Enzephalopathiee (24,8 %), Schwindelf (20,1 %), Tremorg (15,6 %)
• +Sehr häufig: Kopfschmerzend (25,3 %), Enzephalopathiee (21,7 %), Schwindelf (18,2 %), Tremorg (13,5 %)
• -Sehr häufig: Tachykardie (19,1 %)
• -Häufig: Arrhythmien, Kardiomyopathie
• +Sehr häufig: Tachykardie (14,4 %)
• +Häufig: Arrhythmien
• +Gelegentlich: Kardiomyopathie
• -Sehr häufig: Hypotonieo (22,0 %), Hypertonie (10,2 %)
• -Häufig: Thrombosep
• +Sehr häufig: Hypotonieo (19,4 %)
• +Häufig: Thrombosep, Hypertonie
• -Sehr häufig: Husten (20,4 %), Dyspnoeg (14,0 %)
• -Häufig: Pleuraerguss, Hypoxie, Lungenödem
• +Sehr häufig: Husten (16,6 %), Dyspnoeq (11,4 %)
• +Häufig: Pleuraerguss, Hypoxie
• +Gelegentlich: Lungenödem
• -Sehr häufig: Übelkeit (29,3 %), Obstipation (22,6 %), Diarrhö (22,0 %), Bauchschmerzen (17,5 %), Erbrechen (16,9 %),
• +Sehr häufig: Übelkeit (26,2 %), Diarrhö (20,7 %), Obstipation (19,8 %), Bauchschmerzen (13,7 %), Erbrechen (13,5 %)
• -Sehr häufig: Hautausschlag (10,2 %)
• +Häufig: Hautausschlag
• -Sehr häufig: Akute Nierenschädigungr (11,1%)
• +Häufig: Akute Nierenschädigungr
• -Sehr häufig: Müdigkeit (38,2 %), Pyrexie (19,7 %), Ödems (17,2 %)
• +Sehr häufig: Müdigkeit (33,9 %), Pyrexie (20,5 %), Ödems (15,0 %)
• -d Kopfschmerzen umfassen Kopfschmerzen, Migräne, Nebenhöhlenkopfschmerzen.
• +d Kopfschmerzen umfassen Kopfschmerzen, Migräne, Migräne mit Aura, Nebenhöhlenkopfschmerzen.
• -f Schwindel umfasst Schwindel, Präsynkope, Synkope.
• +f Schwindel umfasst Schwindel, Schwindel orthostatisch, Präsynkope, Synkope.
• -i Periphere Neuropathie umfasst Hyperästhesie, Hypästhesie, Hyporeflexie, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, peroneale Nervenparese, sensorischer Verlust.
• +i Periphere Neuropathie umfasst demyelinisierende Polyneuropathie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hyporeflexie, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, peroneale Nervenparese, sensorischer Verlust.
• -nArrhytmie umfasst Arrhytmie, Vorhofflimmern, vollständiger Atrioventrikularblock, Atrioventrikularblock zweiten Grades, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie.
• +n Arrhythmie umfasst Arrhythmie, Vorhofflimmern, vollständiger Atrioventrikularblock, Atrioventrikularblock zweiten Grades, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie.
• -p Thrombose umfasst tiefe Venenthrombose, Embolie, Lungenembolie, Thrombose, Venenthrombose der Extremitäten, Hohlvenenthrombose.
• +p Thrombose umfasst tiefe Venenthrombose, Embolie, venöse Embolie, Lungenembolie, Thrombose, Venenthrombose, Venenthrombose der Extremitäten, Hohlvenenthrombose.
• -CRS trat bei 39 % der Patienten auf, von denen 3 % CRS des Grades 3 oder 4 (schwerwiegend, lebensbedrohlich) hatten. Es gab keine tödlichen Ereignisse. Bei den Patienten, die nach dem Erhalt von Breyanzi verstorben sind, bestand bei 4 Patienten anhaltendes CRS zum Zeitpunkt des Todes. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 14 Tage) und die mediane Dauer betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
• -Die häufigsten Manifestationen von CRS umfassten Pyrexie (37 %), Hypotonie (18 %), Tachykardie (13 %), Schüttelfrost (10 %) und Hypoxie (9 %), siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• +CRS trat bei 41 % der Patienten auf, von denen 2 % CRS des Grades 3 oder 4 (schwerwiegend, lebensbedrohlich) hatten. Es gab keine tödlichen Ereignisse. Bei den Patienten, die nach dem Erhalt von Breyanzi verstorben sind, bestand bei 4 Patienten anhaltendes CRS zum Zeitpunkt des Todes. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage, mit dem oberen Grenzwert basierend auf einem Patienten, für den ein Auftreten von CRS ohne Fieber gemeldet wurde) und die mediane Dauer betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
• +Die häufigsten Manifestationen von CRS umfassten Pyrexie (40 %), Hypotonie (16 %), Tachykardie (10 %), Schüttelfrost (7 %) und Hypoxie (7 %). 116 von 561 (21 %) Patienten erhielten nach der Infusion von Breyanzi Tocilizumab und/oder ein Kortikosteroid gegen CRS. 55 (10 %) Patienten erhielten nur Tocilizumab, 53 (9 %) erhielten Tocilizumab und ein Kortikosteroid und 8 (1 %) erhielten nur Kortikosteroide.
• -Von den Prüfärzten festgestellte CAR-T-Zell-assoziierte neurologische Toxizitäten traten bei 26 % der Patienten auf, die Breyanzi erhielten, einschliesslich ≥ Grad 3 bei 10% der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten Ereignisses betrug 9 Tage (Bereich: 1 bis 66 Tage); 99 % aller neurologischen Toxizitäten traten innerhalb der ersten 8 Wochen nach der Breyanzi-Infusion auf. Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 10 Tage (Bereich: 1 bis 84 Tage).
• -Die häufigsten neurologischen Toxizitäten umfassten Enzephalopathie (17 %), Tremor (10 %), Aphasie (9 %), Delirium (6 %), Schwindel (3 %) und Kopfschmerzen (3 %). Bei mit Breyanzi behandelten Patienten traten auch Krampfanfälle (1 %) und Hirnödem (0,3 %) auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• +Von den Prüfärzten festgestellte CAR-T assoziierte neurologische Toxizitäten traten bei 24 % der Patienten auf, die Breyanzi erhielten, einschliesslich ≥ Grad 3 bei 9 % der Patienten. Es gab keine tödlichen Ereignisse. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten Ereignisses betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 66 Tage); 99 % aller neurologischen Toxizitäten traten innerhalb der ersten 8 Wochen nach der Breyanzi-Infusion auf. Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 89 Tage).
• +Die häufigsten neurologischen Toxizitäten umfassten Enzephalopathie (16 %), Tremor (7 %), Aphasie (7 %), Delirium (5 %) und Schwindel (3 %). Bei mit Breyanzi behandelten Patienten traten auch Krampfanfälle (1 %) und Hirnödem (0,2 %) auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• -Febrile Neutropenie wurde bei 9 % der Patienten nach Verabreichung von Breyanzi beobachtet. Infektionen (aller Grade) traten bei 39 % der Patienten auf. Grad 3 Infektionen oder höher traten bei 12 % der Patienten auf. Infektionen des Grades 3 oder höher mit einem unspezifizierten Pathogen traten bei 9 % der Patienten auf, bei 4 % der Patienten traten bakterielle Infektionen auf und bei 1 % der Patienten traten jeweils virale und Pilzinfektionen auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• +Febrile Neutropenie wurde bei 8 % der Patienten nach Verabreichung von Breyanzi beobachtet.
• +Infektionen (aller Grade) traten bei 34 % der Patienten auf. Grad 3 Infektionen oder höher traten bei 11 % der Patienten auf. Infektionen des Grades 3 oder höher mit einem unspezifizierten Pathogen traten bei 7 % der Patienten auf, bei 4 % der Patienten traten bakterielle Infektionen auf und bei jeweils 1 % der Patienten traten virale und Pilzinfektionen auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• -Zytopenien vom Grad 3 oder höher, die an Tag 29 nach der Breyanzi-Verabreichung vorhanden waren, traten bei 39 % der Patienten auf und umfassten Thrombozytopenie (31 %), Neutropenie (20 %) und Anämie (6 %). Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• +Zytopenien vom Grad 3 oder höher, die an Tag 29 (oder an Tag 35 bei Patienten in TRANSFORM) nach der Breyanzi-Verabreichung vorlagen, traten bei 37 % der Patienten auf und umfassten Thrombozytopenie (30 %), Neutropenie (23 %) und Anämie (8 %). Die mediane Zeit (min, max) bis zum Abklingen (Erholung der Zytopenie auf Grad 2 oder weniger) betrug für Thrombozytopenie 32 Tage (2, 329), für Neutropenie 30 Tage (3, 339) und für Anämie 21 Tage (3, 78). Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• -Hypogammaglobulinämie trat bei 12 % der Patienten auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• +Hypogammaglobulinämie trat bei 11 % der Patienten auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• -Die Immunogenität von Breyanzi wurde mittels eines Tests zum Nachweis von Antikörpern gegen die CD19-Bindungsdomäne untersucht. In der klinischen Studie TRANSCEND wurden vorbestehende antitherapeutische Antikörper (ATA) bei 11 % der Patienten nachgewiesen. Bei 16 % der Patienten wurden entweder behandlungsinduzierte oder behandlungsbedingte ATA festgestellt. Aufgrund der geringen Anzahl von Studienteilnehmern, die vorbestehende, behandlungsinduzierte oder behandlungsverstärkte ATA hatten, waren die Beziehungen zwischen dem ATA-Status und der Wirksamkeit, Sicherheit oder Pharmakokinetik nicht schlüssig.
• +Die Immunogenität von Breyanzi wurde mittels eines Tests zum Nachweis von Antikörpern gegen die CD19-Bindungsdomäne untersucht.
• +Bei Patienten mit r/r DLBCL, r/r HGBCL oder r/r PMBCL nach einer Erstlinien-Chemoimmunotherapie wurden bei 0,6 % der Patienten bereits vorhandene antitherapeutische Antikörper (ATAs) und bei 4 % der Patienten behandlungsinduzierte ATAs nachgewiesen.
• +Bei Patienten mit r/r DLBCL, r/r HGBCL oder r/r PMBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien wurden vorbestehende antitherapeutische Antikörper (ATA) bei 9 % der Patienten nachgewiesen. Bei 15 % der Patienten wurden entweder behandlungsinduzierte oder behandlungsverstärkte ATA festgestellt.
• +Aufgrund der geringen Anzahl von Studienteilnehmern, die vorbestehende, behandlungsinduzierte oder behandlungsverstärkte ATA hatten, waren die Beziehungen zwischen dem ATA-Status und der Wirksamkeit, Sicherheit oder Pharmakokinetik nicht schlüssig.
• +Ältere Patienten
• +Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Sicherheit von Breyanzi zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.
• +
• -Wird noch bestätigt.
• +L01XL08
• -Breyanzi ist eine CD19-gerichtete, genetisch modifizierte, autologe, zelluläre Immuntherapie, welche in Form einer definierten Zusammensetzung aus CD8+ und CD4+ T-Zellen verabreicht wird. Die CAR-Bindung an CD19, das auf der Zelloberfläche der Tumor- und normalen B-Zellen exprimiert wird, induziert die Aktivierung und Proliferation von CAR-T-Zellen, die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen und die zytotoxische Abtötung der Zielzellen. Der CAR besteht aus einem vom FMC63 monoklonalen Antikörper abgeleiteten einkettigen variablen Fragment (scFv), einer IgG4Hinge-Region, einer CD28-Transmembrandomäne, einer 4-1BB(CD137)-kostimulatorischen Domäne und einer CD3-Zeta-Aktivierungsdomäne. Die CD3-Zeta-vermittelte intrazelluläre Signalisierung ist für die Einleitung der T-Zell-Aktivierung und Antitumoraktivität entscheidend, während die Co-Stimulation via 4-1BB (CD137) die Zellexpansion und -persistenz der CAR-T Zellen verstärkt.
• +Breyanzi ist eine CD19-gerichtete, genetisch modifizierte, autologe, zelluläre Immuntherapie, welche in Form einer definierten Zusammensetzung aus CD8+ und CD4+ T-Zellen verabreicht wird. Die CAR-Bindung an CD19, das auf der Zelloberfläche der Tumor- und normalen B-Zellen exprimiert wird, induziert die Aktivierung und Proliferation von CAR-T-Zellen, die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen und die zytotoxische Abtötung der Zielzellen. Der CAR besteht aus einem vom FMC63 monoklonalen Antikörper abgeleiteten einkettigen variablen Fragment (scFv), einer IgG4 Hinge-Region, einer CD28-Transmembrandomäne, einer 4-1BB (CD137)-kostimulatorischen Domäne und einer CD3-Zeta-Aktivierungsdomäne. Die CD3-Zeta-vermittelte intrazelluläre Signalkaskade ist für die Einleitung der T-Zell-Aktivierung und Antitumoraktivität entscheidend, während die Co-Stimulation via 4-1BB (CD137) die Zellexpansion und -persistenz der CAR-T Zellen verstärkt.
• -Nach der Breyanzi-Infusion wurden die pharmakodynamischen Reaktionen über einen Zeitraum von vier Wochen durch Messung der vorübergehenden Erhöhung löslicher Biomarker wie Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle bewertet. Analysiert wurden die Konzentrationen von Zytokinen und Chemokinen wie Interleukin (IL) IL-6, IL-15, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), Interferon-gamma (IFN - γ) und Makrophagen-Entzündungsprotein-1beta (MIP-1 β). Ein maximaler Anstieg der löslichen Biomarker wurde innerhalb der ersten 14 Tage nach der Breyanzi-Infusion beobachtet und ging innerhalb von 28 Tagen auf die Ausgangswerte zurück.
• -Die B-Zell-Aplasie, definiert als Zustand, in welchem weniger als 3 % der peripheren Lymphozyten im Blut aus CD19+ B-Zellen bestehen, ist eine zielgerichtete Wirkung von Breyanzi. Die Inzidenz der B-Zell-Aplasie bei Studienbeginn betrug 92 %, und die B-Zell-Aplasie wurde bei der Mehrheit der Patienten bis zu einem Jahr nach der Breyanzi-Infusion beobachtet.
• +Nach der Breyanzi-Infusion wurden die pharmakodynamischen Reaktionen über einen Zeitraum von vier Wochen durch Messung der vorübergehenden Erhöhung löslicher Biomarker wie Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle bewertet. Analysiert wurden die Konzentrationen von Zytokinen und Chemokinen wie Interleukin (IL) IL-6, IL-15, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), Interferon-gamma (IFN-γ) und Makrophagen-Entzündungsprotein-1beta (MIP-1β). Ein maximaler Anstieg der löslichen Biomarker wurde innerhalb der ersten 14 Tage nach der Breyanzi-Infusion beobachtet und ging innerhalb von 28 Tagen auf die Ausgangswerte zurück.
• +Die B-Zell-Aplasie, definiert als Zustand, in welchem weniger als 3 % der peripheren Lymphozyten im Blut aus CD19+ B-Zellen bestehen, ist eine zielgerichtete Wirkung von Breyanzi. Bei 56 % der Patienten in TRANSFORM und bei 73 % der Patienten in TRANSCEND wurde ein Jahr nach der Breyanzi-Infusion eine B-Zell-Aplasie beobachtet.
• -Die Antitumoraktivität und die Sicherheit von Breyanzi wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie TRANSCEND (CSR 017001) bei Patienten mit R/R aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), definiert gemäss der WHO-Klassifikation 2016, untersucht. In der Studie waren Patienten ≥18 Jahre mit nicht weiter spezifiziertem (not otherwise specified, NOS) R/R diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), DLBCL aus einem indolenten Lymphom (transformiert aus follikulärem Lymphom, Marginalzonenlymphom, chronischer lymphozytärer Leukämie/kleinzelliger lymphozytärer Leukämie, Waldenströms Makroglobulinämie oder sonstigem), hochgradigem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) und follikulärem Lymphom vom Grad 3B eingeschlossen, die mindestens 2 Therapielinien erhalten hatten (2 Therapielinien N=96, 3 Therapielinien N=58, 4 Therapielinien N=39, 5 Therapielinien N=28). Die Studie umfasste Patienten mit einem ECOG- Allgemeinzustand von ≤2 (ECOG 0 N=92, ECOG 1 N=133, ECOG 2 N=4). 38% der Patienten erhielten zuvor eine autologe und/oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT). Patienten, die zuvor eine CD19-gerichtete Therapie erhalten hatten, waren teilnahmeberechtigt, sofern die CD19-Positivität in einer Tumorbiopsie zu einem beliebigen Zeitpunkt nach dieser CD19-gerichteten Therapie bestätigt wurde (N=12). Sechs Patienten wiesen eine sekundäre Beteiligung des ZNS auf. Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit einem primären ZNS-Lymphom, Patienten mit einer aktiven systemischen Infektion, insbesondere einer aktiven HBV-, HCV-, oder HIV-Infektion, Patienten unter immunsuppressiver Therapie, Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min), einer Leberinsuffizienz (Alanin-Aminotransferase (ALAT)-Werten > als das 5-fache des oberen Normalwertes), oder mit einer Herzinsuffizienz (aktuelle linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40 %, Herzinsuffizienz NYHA Grad III oder IV oder anderweitige klinisch bedeutsame Störung der Herzfunktion). Es gab keinen vorspezifizierten Schwellenwert für das Blutbild; Patienten konnten in die Studie aufgenommen werden, wenn sie gemäss Beurteilung des Prüfarztes eine adäquate Knochenmarksfunktion aufwiesen, um eine lymphodepletierende Chemotherapie zu erhalten.
• +TRANSFORM
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi wurde in einer randomisierten, kontrollierten, offenen, multizentrischen Phase 3 Studie, TRANSFORM (BCM-003), bei erwachsenen Patienten mit grosszelligem Non-Hodgkin-Lymphom, die primär refraktär gegenüber der Erstlinientherapie waren oder innerhalb von 12 Monaten nach der Ersttherapie einen Rückfall erlitten und für eine HSCT in Frage kamen, mit der Standardtherapie (SOC) verglichen. Die SOC bestand aus einer Salvage-Chemoimmuntherapie, gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) und einer autologen HSCT. Für die Studie qualifizierten Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), (nicht anderweitig spezifiziert (NOS), de novo oder transformiertem indolentem NHL), hochmalignem B-Zell-Lymphom mit DLBCL-Histologie und MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements (Double/Triple Hit Lymphoma [DHL/THL]), primärem mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL), T-Zell/Histiozyten-reichem B-Zell-Lymphom (THRBCL) oder follikulärem Lymphom Grad 3B (FL3B). Die Studie schloss Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus ≤1, sowie sekundärer ZNS-Lymphom-Beteiligung ein. Die Ein- und Ausschlusskriterien wurden so gewählt, dass eine ausreichende Organfunktion und ein mit einer HSCT kompatibles Blutbild gewährleistet waren. Ausschlusskriterien waren eine Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min, eine Alanin-Aminotransferase (ALT) > 5 mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN), eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, sowie eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 × 109 Zellen/L und einer Thrombozytenzahl < 50 × 109 Zellen/L. Ebenso ausgeschlossen waren Patienten mit einem klinisch signifikanten kardiovaskulären Ereignis in den letzten 6 Monaten vor der Studie, sowie Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C und HIV-positive Patienten.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Breyanzi oder SOC. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Ansprechen auf die Erstlinientherapie und dem sekundären altersbereinigten internationalen Prognoseindex (sAAIPI) (0 / 1 versus 2 / 3). Die Patienten im Breyanzi-Studienarm erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie mit Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag für 3 Tage, gefolgt von einer Breyanzi-Infusion (Zieldosis von 100 × 106 CAR+ lebensfähigen T-Zellen) 2 bis 7 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie. Im Breyanzi-Arm war zwischen der Leukapherese und dem Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie eine überbrückende Chemotherapie mit einem Zyklus Chemoimmuntherapie (d.h. Rituximab, Dexamethason, Cytarabin und Cisplatin [R-DHAP], Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid [R-ICE] oder Rituximab, Gemcitabin, Dexamethason und Cisplatin [R-GDP]) erlaubt. Für alle Patienten, die in den SOC-Arm randomisiert wurden, waren drei Zyklen einer Salvage-Chemoimmuntherapie vorgesehen (d. h. R-DHAP, R-ICE oder R-GDP). Patienten, die nach 3 Zyklen ansprachen (vollständiges Ansprechen [CR] oder teilweises Ansprechen [PR]) waren für eine HDCT und autologe HSCT berechtigt. Patienten, die eine SOC-Behandlung erhielten, durften Breyanzi erhalten (cross-over), wenn sie nach drei Zyklen Salvage-Chemoimmuntherapie keine CR oder PR erreichten, wenn ihre Krankheit zu irgendeinem Zeitpunkt fortschritt oder wenn der Patient aufgrund von Wirksamkeitsbedenken eine neue Behandlung beginnen musste.
• +Von 92 Patienten, die in den Breyanzi-Arm randomisiert wurden, erhielten 89 (97 %) Breyanzi und 1 (1 %) Patient erhielt ein nicht konformes Produkt. Zwei Patienten erhielten kein Breyanzi. Von diesen 2 Patienten erhielt 1 (1 %) Patient Breyanzi aufgrund eines Herstellungsfehlers nicht, und 1 (1 %) Patient zog seine Einwilligung vor der Behandlung zurück. Breyanzi wurde in einem qualifizierten Breyanzi-Behandlungszentrum im stationären oder ambulanten Rahmen verabreicht. 70 (79 %) Patienten erhielten Breyanzi stationär und 19 (21 %) Patienten ambulant. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 99,9 × 106 CAR+ lebensfähige T-Zellen (Bereich: 97-103 × 106 CAR+ lebensfähige T-Zellen). Von den 92 Patienten, die in den SOC-Arm randomisiert wurden, begannen 91 (99 %) Patienten die Behandlung. Ein (1 %) Patient zog sein Einverständnis vor Behandlungsbeginn zurück. 43 (47 %) Patienten schlossen die Chemoimmuntherapie, die HDCT- und die HSCT-Behandlung ab. 48 (53 %) Patienten erhielten eine Salvage-Chemoimmuntherapie, aber keine HDCT und HSCT. 58 (63 %) Patienten erhielten Breyanzi, nachdem die SOC-Behandlung versagt hatte (cross-over).
• +Die Wirksamkeitsanalysen basierten auf der ITT-Analysegruppe (n=184), die als alle Patienten definiert wurde, die in einen Behandlungsarm randomisiert wurden. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Produktverfügbarkeit betrug 26 Tage (Bereich: 19 bis 84 Tage), und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 36 Tage (Bereich: 25 bis 91 Tage).
• +Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Baseline der Patienten und die Krankheitsmerkmale in der TRANSFORM-Studie.
• +Tabelle 3: Demografische und krankheitsbezogene Baseline-Charakteristika für TRANSFORM (Intention-to-treat [ITT]-Analysesatz)
• +Merkmale SOC (N=92) Breyanzi (N=92)
• +Medianes Alter, Jahre (Bereich) 58,0 (26, 75) 60,0 (20, 74)
• +≥65 Jahre, n (%) 23 (25,0) 36 (39,1)
• +≥75 Jahre, n (%) 2 (2,2) 0
• +Geschlecht, n (%)
• +Männlich Weiblich 61 (66,3) 31 (33,7) 44 (47,8) 48 (52,2)
• +ECOG Performance Status (beim Screening)
• +ECOG 0, n (%) ECOG 1, n (%) 57 (62,0) 35 (38,0) 48 (52,2) 44 (47,8)
• +Subtyp des grosszelligen B-Zell-Lymphoms, n (%)
• +DLBCL, NOS 50 (54,3) 53 (57,6)
• +DLBCL, transformiert aus indolentem Lymphom 8 (8,7) 7 (7,6)
• +HGBCL 21 (22,8) 22 (23,9)
• +PMBCL 9 (9,8) 8 (8,7)
• +T-Zell-reiches/histiozytenreiches großes B-Zell-Lymphom 4 (4,3) 1 (1,1)
• +Chemorefraktära, n (%) 18 (19,6) 25 (27,2)
• +Refraktärb, n (%) 68 (73,9) 67 (72,8)
• +Rezidivierendc, n (%) 24 (26,1) 25 (27,2)
• +Bestätigte ZNS-Beteiligung, n (%) 3 (3,3) 1 (1,1)
• +Kein CR bei früheren Therapien erreicht, n (%) 64 (69,6) 62 (67,4)
• +
• +a Chemorefraktär ist definiert als stabiler Krankheitsverlauf (SD) oder progressiver Krankheitsverlauf (PD) nach der letzten chemohaltigen Behandlung.
• +b Der Status war refraktär, wenn ein Patient SD, PD, PR oder CR mit Rückfall vor weniger als 3 Monaten erreichte.
• +c Der Status war rezidiviert, wenn ein Patient mit einer CR einen Rückfall im Zeitraum zwischen 3 und 12 Monaten nach CR erlitt.
• +Diese Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen beim primären Endpunkt des ereignisfreien Überlebens (EFS) und bei den wichtigsten sekundären Endpunkten, der Rate des vollständigen Ansprechens (CR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS), für Patienten, die mit Breyanzi im Vergleich zu SOC randomisiert wurden. Die Wirksamkeit basierte auf dem EFS, das von einem unabhängigen Prüfungskomitee (IRC) anhand der Lugano-Kriterien von 2014 (Tabelle 4) bestimmt wurde. Das EFS wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache, dem Fortschreiten der Erkrankung, dem Nichterreichen von CR oder PR bis 9 Wochen nach der Randomisierung (d.h. nach drei Zyklen Salvage-Chemoimmuntherapie und 5 Wochen nach der Breyanzi-Infusion) oder dem Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie aufgrund von Wirksamkeitsbedenken, je nachdem, was zuerst eintritt.
• +In einer vordefinierten Zwischenanalyse bei 80 % der Informationsfraktion mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Monaten (Bereich 0,9 bis 20 Monate) zeigte Breyanzi eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS im Vergleich zur SOC-Gruppe (HR = 0,349 [95 % KI: 0,229, 0,530], einseitiger p-Wert <0,0001). Der p-Wert wurde mit 0,012 des zugewiesenen Alphawertes für die vorab spezifizierte Zwischenanalyse verglichen.
• +Die Ergebnisse der anschließenden primären Analyse (siehe Tabelle 4) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten (Bereich 0,9 bis 37 Monate) stimmten mit den Ergebnissen der Zwischenanalyse überein. Von den 92 Patienten im Breyanzi-Arm sprachen 80 (68 CR, 12 PR) an, was einer Gesamtansprechrate von 87 % entspricht.
• +Abbildung 1 zeigt das Kaplan-Meier-Diagramm des OS auf der Grundlage der IRC-Bewertung zum Zeitpunkt der primären Analyse und beinhaltet 58 (63 %) Patienten im SOC-Arm die Breyanzi nach Versagen der SOC-Behandlung erhalten haben.
• +Tabelle 4: TRANSFORM-Studie: Ansprechrate, ereignisfreies Überleben, progressionsfreies Überleben (ITT-Analysesatz)
• + SOC arm (N=92) Breyanzi arm (N=92)
• +Ereignisloses Überleben,a (Monate)
• +Median (Monate) b [95%-KI] Hazard ratio [95%-KI]c 2,4 (2,2, 4,9) - NR (9,5, NR) 0,356 [0,243, 0,522]
• +Vollständiges Ansprechen,a n (%) [95%-KI] Einseitiger p-value d,e 40 (43,5) [33,2, 54,2] - 68 (73,9) [63,7, 82,5] <0,0001
• +Progressionsfreies Überleben,a (Monate)
• +Median (Monate) b [95%-KI] Hazard ratio [95%-KI]c Einseitiger p-value d 6,2 (4,3, 8,6) - - NR (12,6, NR) 0,400 [0,261, 0,615] <0,0001
• +Gesamtüberleben (OS), (Monate)
• +Median b [95%-KI] Hazard ratio [95%-KI]c Einseitiger p-value d 29,9 (17,9, NR) - - NR (29,5, NR) 0,724 [0,443, 1,183] 0,0987
• +
• +NR= nicht erreicht (not reached); KI=Konfidenzintervall.
• +a Gemäss den Lugano-Kriterien, wie von einem IRC bewertet.
• +b Kaplan-Meier-Schätzung
• +c Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell.
• +d p-Wert wird mit 0,021 des zugewiesenen Alphawertes für diese vorab festgelegte Zwischenanalyse verglichen.
• +e Cochran-Mantel-Haenszel-Test.
• +Abbildung 1: TRANSFORM-Studie: Kaplan-Meier Kurve des Gesamtüberlebens (OS) basierend auf dem IRC Assessment (ITT-Analyse-Set)
• +(image)
• +Abkürzungen: Arm A = SOC Arm Patienten; Arm B = Breyanzi Arm Patienten; CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; ITT = intent-to-treat; OS = Gesamtüberleben
• +PILOT
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen, Phase 2 Studie PILOT (017006) bei erwachsenen Patienten mit r/r mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht anderweitig spezifiziert (NOS; de novo oder transformiert aus follikulärem Lymphom [tFL]), High-Grade-B-Zell Lymphom mit MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements mit DLBCL-Histologie (DHL/THL) oder FL3B gemäss WHO-Klassifikation 2016) nach Erstlinien-Chemotherapie untersucht, die nicht für eine Transplantation vorgesehen waren. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Alter ≥70 Jahre, geschlechtsspezifisch angepasste Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤60 %, LVEF < 50 %, Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, Aspartat- oder Alanin-Aminotransferase (AST/ALT) > 2 × ULN oder ECOG-Leistungsstatus = 2. Patienten mit sekundärer ZNS-Lymphom-Beteiligung waren ebenfalls zugelassen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer früheren HSCT, einem ECOG-Performance-Status von 3, einer Kreatinin-Clearance von ≤30 ml/min, AST/ALT > 5 mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %. Es gab keinen vorgegebenen Schwellenwert für das Blutbild; die Patienten waren teilnahmeberechtigt, wenn sie nach Einschätzung des Prüfarztes eine ausreichende Knochenmarkfunktion für eine lymphodepletierende Chemotherapie aufwiesen.
• +Zwischen der Apherese und dem Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie war eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle zulässig. Von den 61 Patienten, die mit Breyanzi behandelt wurden, erhielten 32 (53 %) eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle.
• +Die Behandlung bestand aus einer lymphodepletierenden Chemotherapie, Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag über 3 Tage, gefolgt von der Breyanzi-Verabreichung 2 bis 7 Tagen später. Die Zieldosis von Breyanzi betrug 100 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 99.9 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Bereich: 64–103 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen).
• +Von 74 Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 61 (82 %) Breyanzi und 1 (1 %) Patient erhielt ein nicht konformes Produkt. 12 (16 %) erhielten kein Breyanzi. Von diesen 12 Patienten starben 5 Patienten, 1 Patient hatte Krankheitskomplikationen, 5 erfüllten die Zulassungskriterien nicht mehr und 1 erhielt aus anderen Gründen kein Breyanzi. Breyanzi wurde sowohl im stationären (67 %) als auch im ambulanten (33 %) Bereich verabreicht. Die Sicherheit und Wirksamkeit für Patienten, welche ambulant behandelt wurden waren konsistent zur Gesamtpopulation. Die Anzahl der bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren Patienten betrug 61. Bei diesen Patienten bestätigte ein IRC, dass sie zu Beginn der Studie eine PET-positive Erkrankung hatten, auch nach einer überbrückenden Krebstherapie. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Produkts betrug 35 Tage (Spanne: 25 bis 187 Tage), und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 36 Tage (Spanne: 25 bis 188 Tage).
• +Die Baseline-Patienten- und Krankheitsmerkmale in der PILOT-Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Demographische Daten und krankheitsbezogene Grundmerkmale in PILOT
• +Merkmale Alle einer Leukapherese unterzogene Patienten (N=74) Mit Breyanzi behandelte Patienten (N=61)
• +Medianes Alter, Jahre (Bereich) 72,8 (53, 84) 73,1 (53, 84)
• +≥65 Jahre, n (%) 66 (89,2) 55 (90,2)
• +≥75 Jahre, n (%) 32 (43,2) 28 (45,9)
• +Geschlecht, n (%)
• +Männlich Weiblich 45 (60,8) 29 (39,2) 37 (60,7) 24 (39,3)
• +ECOG Performance Status (beim Screening)
• +ECOG 0-1 n (%) ECOG 2 n (%) 54 (73,0) 20 (27,0) 45 (73,8) 16 (26,2)
• +Subtyp des grosszelligen B-Zell-Lymphoms, n (%)
• +DLBCL, NOS 41 (55,4) 33 (54,1)
• +Transformiertes DLBCL aus follikulärem Lymphom 10 (13,5) 9 (14,8)
• +HGBCL 22 (29,7) 18 (29,5)
• +FL3B 1 (1,4) 1 (1,6)
• +Chemorefraktära, n (%) 23 (31,1) 18 (29,5)
• +Refraktärb, n (%) 40 (54,1) 33 (54,1)
• +Rezidivierendb, n (%) 34 (45,9) 28 (45,9)
• +Kein CR von früheren Therapien erreicht, n (%) 40 (54,1) 33 (54,1)
• +
• +a Chemorefraktär ist definiert als stabiler Krankheitsverlauf (SD) oder progressiver Krankheitsverlauf (PD) nach der letzten chemohaltigen Behandlung.
• +b Der Status war refraktär, wenn ein Patient weniger als eine CR auf die letzte vorangegangene Therapie erreichte; andernfalls war der Status rezidivierend.
• +Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage des primären Endpunkts, der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) beurteilt. Zusätzlich wurden die folgenden sekundären Endpunkte für die Wirksamkeitsbeurteilung herangezogen, die CR (complete response rate), die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), bestimmt von einem unabhängigen Prüfungskomitee (IRC) anhand der Lugano-Kriterien von 2014, und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (Tabelle 6). Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 12,3 Monate (Bereich 1,2 bis 26,5 Monate). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (CR oder PR) betrug 0,95 Monate (Bereich: 0,8 bis 2,7 Monate). Die mediane Zeit bis zur ersten CR betrug 0,95 Monate (Bereich 0,8 bis 6,9 Monate). Die Dauer des Ansprechens war bei Patienten, die ein CR erreichten, länger als bei Patienten mit einer PR als beste Antwort.
• +Tabelle 6: PILOT-Studie: Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und Gesamtüberleben
• + Alle einer Leukapherese unterzogene Patienten (N=74) Mit Breyanzi behandelte Patienten (N=61)
• +Gesamtansprechrate (ORR)a, n [95% KI]b 50 (67,6%) [55,7%, 78,0%] 49 (80,3%) [68,2%, 89,4%]
• +Vollständiges Ansprechen (CR), n [95% KI] b 34 (45,9%) [34,3%, 57,9%] 33 (54,1%) [40,8%, 66,9%]
• +Teilansprechen (PR), n [95% KI] b 16 (21,6%) [12,9%, 32,7%] 16 (26,2%) [15,8%, 39,1%]
• +Dauer des Ansprechen (DOR)a (Monate)
• +Median [95% KI]c Bereich 12,1 [5,82, NR] 0,0, 23,0 12,1 [6,2, NR] 0,0, 23,0
• +DOR bei CRa (Monate)
• +Median [95% CI]c Range 21,7 [12,1, NR] 2,0, 23,0 21,7 [12,1, NR] 2,1, 23,0
• +DOR bei PRa (Monate)
• +Median [95% CI]c Range 2,1 [1,4, 3,3] 0,0, 8,6 2,1 [1,4, 3,3] 0,0, 8,6
• +Gesamtüberleben (OS) (Monate)
• +Median [95% KI]c Bereich NR [14,7, NR] 0,0, 36,5 NR [17,3, NR] 1,2, 35,4
• +
• +KI = Konfidenzintervall; KM = Kaplan-Meier; NR = nicht erreicht (not reached)
• +a Gemäss den Lugano-2014-Kriterien, bewertet durch die IRC
• +b 2-seitige 95% exakte Clopper-Pearson-Konfidenzintervalle.
• +c Die Kaplan-Meier (KM)-Methode wird verwendet, um 2-seitige 95%ige Konfidenzintervalle zu erhalten.
• +TRANSCEND
• +Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Breyanzi wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie TRANSCEND (CSR 017001) bei Patienten mit r/r aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), definiert gemäss der WHO-Klassifikation 2016, untersucht. In der Studie waren Patienten ≥18 Jahre mit nicht weiter spezifiziertem (not otherwise specified, NOS) r/r diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), DLBCL aus einem indolenten Lymphom (transformiert aus follikulärem Lymphom, Marginalzonenlymphom, chronischer lymphozytärer Leukämie/kleinzelliger lymphozytärer Leukämie, Waldenströms Makroglobulinämie oder sonstigem), hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBCL), primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) und follikulärem Lymphom vom Grad 3B eingeschlossen, die mindestens 2 Therapielinien erhalten hatten (2 Therapielinien N=96, 3 Therapielinien N=58, 4 Therapielinien N=39, 5 Therapielinien N=28). Die Studie umfasste Patienten mit einem ECOG-Allgemeinzustand von ≤2 (ECOG 0 N=92, ECOG 1 N=133, ECOG 2 N=4). 38 % der Patienten erhielten zuvor eine autologe und/oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT). Patienten, die zuvor eine CD19-gerichtete Therapie erhalten hatten, waren teilnahmeberechtigt, sofern die CD19-Positivität in einer Tumorbiopsie zu einem beliebigen Zeitpunkt nach dieser CD19-gerichteten Therapie bestätigt wurde (N=12). Sechs Patienten wiesen eine sekundäre Beteiligung des ZNS auf. Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit einem primären ZNS-Lymphom, Patienten mit einer aktiven systemischen Infektion, insbesondere einer aktiven HBV-, HCV-, oder HIV-Infektion, Patienten unter immunsuppressiver Therapie, Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min), einer Leberinsuffizienz (Alanin-Aminotransferase (ALAT)-Werten > als das 5-fache des oberen Normalwertes), oder mit einer Herzinsuffizienz (aktuelle linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40 %, Herzinsuffizienz NYHA Grad III oder IV oder anderweitige klinisch bedeutsame Störung der Herzfunktion). Es gab keinen vorspezifizierten Schwellenwert für das Blutbild; Patienten konnten in die Studie aufgenommen werden, wenn sie gemäss Beurteilung des Prüfarztes eine adäquate Knochenmarksfunktion aufwiesen, um eine lymphodepletierende Chemotherapie zu erhalten.
• -Breyanzi wurde gemäss Ermessen des Behandlungsteamsstationär (214 Patienten) oder ambulant (17 Patienten) verabreicht. Die Sicherheit und Wirksamkeit waren in beiden Gruppen konsistent.
• +Breyanzi wurde gemäss Ermessen des Behandlungsteams stationär (214 Patienten) oder ambulant (17 Patienten) verabreicht. Die Sicherheit und Wirksamkeit waren in beiden Gruppen konsistent.
• -Tabelle 3 fasst die Baseline-Patienten und Krankheitsmerkmale in der TRANSCEND-Studie zusammen.
• -Tabelle 3: Demografische Daten und krankheitsbezogene Grundmerkmale
• +Tabelle 7 fasst die Baseline-Patienten und Krankheitsmerkmale in der TRANSCEND-Studie zusammen.
• +Tabelle 7: Demografische Daten und krankheitsbezogene Grundmerkmale
• -≥75 Jahre, n (%) 25(8,4) 19 (8,3)
• +≥75 Jahre, n (%) 25 (8,4) 19 (8,3)
• -Männlich Weiblich 197 (66,1) 101(33,9) 153 (66,8) 76 (33,2)
• +Männlich Weiblich 197 (66,1) 101 (33,9) 153 (66,8) 76 (33,2)
• -Hochgradiges B-Zell-Lymphoma 48 (16,1) 33 (14,4)
• +HGBCLa 48 (16,1) 33 (14,4)
• -Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage des primären Endpunkts, der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) beurteilt. Zusätzlich wurden die folgenden sekundären Endpunkte für die Wirksamkeitsbeurteilung herangezogen, die CR (complete response rate), die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) bestimmen (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Klinische Studie TRANSCEND: Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und Gesamtüberleben, IRC-Untersuchung
• +Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage des primären Endpunkts, der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) beurteilt. Zusätzlich wurden die folgenden sekundären Endpunkte für die Wirksamkeitsbeurteilung herangezogen, die CR (complete response rate), die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Klinische Studie TRANSCEND: Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und Gesamtüberleben, IRC-Untersuchung
• -Median [95 %-KI]b Bereich 16,8 [8,0, NR ] 0,0- 27,4 20,2 [8,2,NR] 0,0- 27,4
• +Median [95 %-KI]b Bereich 16,8 [8,0, NR] 0,0, 27,4 20,2 [8,2, NR] 0,0, 27,4
• -Median [95 %-KI]b Bereich 26,1 [23,1, NR] 0,0- 27,4 26,1 [23,1, NR] 0,0- 27,4
• +Median [95 %-KI]b Bereich 26,1 [23,1, NR] 0,0, 27,4 26,1 [23,1, NR] 0,0, 27,4
• -Median [95% CI]b Range 2.1 [1.3-2.6] 0.0, 23.3 1.9 [1.1-2.3] 0.0, 23.3
• +Median [95%-KI]b Bereich 2,1 [1,3, 2,6] 0,0, 23,3 1,9 [1,1, 2,3] 0,0, 23,3
• -Median [95 %-KI]b Bereich 13,3 [10.2, 22.6] 0,1+, 56,7+ 27,3 [12.7,45.2] 0,2, 53,4 +
• +Median [95 %-KI]b Bereich 13,3 [10,2, 22,6] 0,1+, 56,7+ 27,3 [12,7, 45,2] 0,2, 53,4 +
• -≥6 Monate [95 %-KI]b 69.2 [63,5–74,1] 73,1 [66,6–78,5]
• -≥12 Monate [95 %-KI]b 53,0 [47,1–58,5] 57,5 [– 50,6 – 63,8]
• -≥24 Monate [95 %-KI]b 43.0 [37.2-48.6] 50.1 [43.2-56.6]
• +≥6 Monate [95 %-KI]b 69,2 [63,5, 74,1] 73,1 [66,6, 78,5]
• +≥12 Monate [95 %-KI]b 53,0 [47,1, 58,5] 57,5 [50,6, 63,8]
• +≥24 Monate [95 %-KI]b 43,0 [37,2, 48,6] 50,1 [43,2, 56,6]
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -In klinischen Studien mit Breyanzi (TRANSCEND) waren 89 (39 %) der 229 Patienten 65 Jahre oder älter und 19 Patienten (8 %) 75 Jahre oder älter. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Breyanzi zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.
• +Wirksamkeit bei älteren Patienten
• +Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit von Breyanzi zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.
• -Die maximale Ausdehnung im peripheren Blut wurde im Median 12 Tage nach der ersten Infusion erreicht. Breyanzi war im peripheren Blut bis zu 2 Jahre lang nachweisbar.
• -Patienten, die auf die Behandlung angesprochen haben (N=150), hatten eine 2,85-fach höhere mediane Cmax als nicht-ansprechende Patienten (N=45) (33.766,0 vs. 11.846,0 Kopien/µg). Responder hatten eine 2,22-fach höhere mediane AUC0-28d als Non-Responder (257.769,0 vs. 116.237,3 Tag*Kopien/µg).
• +In der TRANSCEND-Studie wurden Patienten, die zwei oder mehr vorherige Therapielinien erhalten hatten, untersucht. Die maximale Ausdehnung im peripheren Blut wurde im Median 12 Tage nach der ersten Infusion erreicht. Breyanzi war im peripheren Blut bis zu 2 Jahre lang nachweisbar.
• +In TRANSCEND, hatten Patienten, die auf die Behandlung angesprochen haben (N=150), eine 2,85-fach höhere mediane Cmax als nicht-ansprechende Patienten (N=45) (33'766,0 vs. 11'846,0 Kopien/µg). Responder hatten eine 2,22-fach höhere mediane AUC0-28d als Non-Responder (257'769,0 vs. 116'237,3 Tag*Kopien/µg).
• +Bei den Patienten, die eine vorherige Therapielinie (TRANSFORM) erhalten hatten, lag die mediane Cmax bei Respondern (N=76) und Non-Respondern (N=7) bei 33'285 bzw. 95'618 Kopien/ μg. Die mediane AUC0-28d bei Respondern und Non-Respondern betrug 268'887 bzw. 733'406 Tag*Kopien/ μg. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Ansprechen festgestellt.
• +
• -·Basierend auf der Konzentration an CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen für jede Zellkomponente kann für jede der CD8+ und CD4+ Zellkomponenten mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein, um eine Zieldosis zu vervollständigen. Für jede erhaltene Durchstechflasche der CD8+ oder CD4+ Zellkomponenten sollte eine separate Spritze vorbereitet werden.
• -Hinweis: Das Volumen zum Aufziehen und Infundieren kann für jede Komponente unterschiedlich sein.
• +·Basierend auf der Konzentration an CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen für jede Zellkomponente kann für jede der CD8+ und CD4+ Zellkomponenten mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein, um eine Zieldosis zu vervollständigen. Für jede erhaltene Durchstechflasche der CD8+ oder CD4+ Zellkomponenten sollte eine separate Spritze vorbereitet werden.Hinweis: Das Volumen zum Aufziehen und Infundieren kann für jede Komponente unterschiedlich sein.
• -·Wiederholen Sie den Prozess für die CD4+Zellkomponente.
• -Hinweis: Es ist wichtig zu verifizieren, dass das für jede Komponente aufgezogene Volumen dem im entsprechenden RFI-Zertifikat angegebenen Volumen entspricht.
• +·Wiederholen Sie den Prozess für die CD4+Zellkomponente.Hinweis: Es ist wichtig zu verifizieren, dass das für jede Komponente aufgezogene Volumen dem im entsprechenden RFI-Zertifikat angegebenen Volumen entspricht.
• -März 2022
• +September 2023