• -·in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason zur Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens 1 bis 3 vorangegangene Therapielinien erhalten haben.
• +·in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason zur Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens 1 bis 3 vorangegangene Therapielinien erhalten haben.
• -Um die Rückverfolgbarkeit biotechnologisch hergestellter Arzneimittel sicherzustellen, wird empfohlen, den Handelsnamen und die Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -·Paracetamol 650–1'000 mg oral (oder äquivalent).
• +·Paracetamol 650–1000 mg oral (oder äquivalent).
• -Zyklen SARCLISA (Isatuximab) Carfilzomib Dexamethason
• +Zyklus SARCLISA (Isatuximab) Carfilzomib Dexamethason
• -Ein Behandlungszyklus dauert jeweils 28 Tage. Die Behandlung wird solange fortgeführt, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt.
• -Zu Dosisanpassungen von Pomalidomid, Carfilzomib und Dexamethason sind «Klinische Wirksamkeit» und die Fachinformationen der einzelnen Arzneimittel zu beachten.
• +Ein Behandlungszyklus dauert jeweils 28 Tage. Die Behandlung wird so lange fortgeführt, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt.
• +Zu Dosisanpassungen von Pomalidomid, Carfilzomib und Dexamethason sind die Rubrik «Klinische Wirksamkeit» und die Fachinformationen der einzelnen Arzneimittel zu beachten.
• -·Bei Patienten, bei denen eine Intervention erforderlich ist (Grad 2, mittelschwere infusionsbedingte Reaktion) ist zu erwägen, die Injektion vorübergehend zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Sobald die Symptome auf Grad ≤1 (leicht) abgeklungen sind, kann die SARCLISA-Infusion wiederaufgenommen werden; die Flussrate ist hierbei halb so hoch zu wählen wie anfänglich, und der Patient ist engmaschig zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln. Wenn die Symptome innerhalb von 30 Minuten nicht wieder auftreten, kann die Infusionsrate auf den anfänglichen Wert erhöht und danach schrittweise weiter gesteigert werden, wie in Tabelle 3 dargestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Wenn die Symptome nach der Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht umgehend vollständig abklingen oder sich zumindest auf Grad ≤1 bessern, wenn sie trotz geeigneter Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient symptomatisch behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Bei Patienten, bei denen eine Intervention erforderlich ist (Grad 2, mittelschwere infusionsbedingte Reaktion), ist zu erwägen, die Injektion vorübergehend zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Sobald die Symptome auf Grad ≤1 (leicht) abgeklungen sind, kann die SARCLISA-Infusion wiederaufgenommen werden; die Flussrate ist hierbei halb so hoch zu wählen wie anfänglich, und der Patient ist engmaschig zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln. Wenn die Symptome innerhalb von 30 Minuten nicht wieder auftreten, kann die Infusionsrate auf den anfänglichen Wert erhöht und danach schrittweise weiter gesteigert werden, wie in Tabelle 3 dargestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Wenn die Symptome nach der Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht umgehend vollständig abklingen oder sich zumindest auf Grad ≤1 bessern, wenn sie trotz geeigneter Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn für den Patienten Lebensgefahr besteht, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient symptomatisch behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik ist bei älteren Personen keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik wird bei älteren Personen keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik und den klinischen Daten zur Sicherheit sind bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenschädigung keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik und den klinischen Daten zur Sicherheit werden bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenschädigung keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik sind bei Patienten mit leichter Leberschädigung keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer Leberschädigung liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor; zu Patienten mit schwerer Leberschädigung existieren keine Daten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik werden bei Patienten mit leichter Leberschädigung keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer Leberschädigung liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor; zu Patienten mit schwerer Leberschädigung existieren keine Daten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
• -Infusionsbedingte Reaktionen – meist von geringem bis mittlerem Schweregrad – traten bei 44,3% der mit SARCLISA behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Reaktionen setzten bei der ersten SARCLISA-Infusion ein (42,8%) und klangen bei einem Grossteil der Patienten am selben Tag wieder ab. Die Reaktionen umfassten am häufigsten die folgenden Symptome: Dyspnoe, Husten, Schüttelfrost, Übelkeit und Nasenkongestion. Hypertonie, Dyspnoe und Bronchospasmen zählen zu den häufigsten schwerwiegenden Symptomen.
• +Infusionsbedingte Reaktionen – meist von geringem bis mittlerem Schweregrad – traten bei 44,3 % der mit SARCLISA behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Reaktionen setzten bei der ersten SARCLISA-Infusion ein (42,8 %) und klangen bei einem Grossteil der Patienten am selben Tag wieder ab. Die Reaktionen umfassten am häufigsten die folgenden Symptome: Dyspnoe, Husten, Schüttelfrost, Übelkeit und Verstopfung der Nase. Hypertonie, Dyspnoe und Bronchospasmen zählen zu den häufigsten schwerwiegenden Symptomen.
• -Um das Risiko und den Schweregrad von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren, ist vor der Verabreichung von SARCLISA eine Prämedikation mit Paracetamol sowie Diphenhydramin oder einem Äquivalent vorzunehmen; ausserdem wird Dexamethason sowohl zur Prämedikation als auch zur Behandlung des Myeloms angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Während der gesamten Dauer der SARCLISA-Infusion sind die Vitalzeichen engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf ist die Infusion zu unterbrechen und eine medikamentöse Behandlung nach Massgabe der Symptome einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Symptome sich nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht auf Grad ≤1 bessern, wenn sie trotz geeigneter medikamentöser Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient angemessen anderweitig versorgt werden.
• +Um das Risiko und den Schweregrad von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren, ist vor der Verabreichung von SARCLISA eine Prämedikation mit Paracetamol sowie Diphenhydramin oder einem Äquivalent vorzunehmen; ausserdem wird Dexamethason sowohl zur Prämedikation als auch zur Behandlung des Myeloms angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Während der gesamten Dauer der SARCLISA-Infusion sind die Vitalzeichen engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf ist die Infusion zu unterbrechen und eine medikamentöse Behandlung nach Massgabe der Symptome einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Symptome sich nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht auf Grad ≤1 bessern, wenn sie trotz geeigneter medikamentöser Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn für den Patienten Lebensgefahr besteht, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient angemessen anderweitig versorgt werden.
• -SARCLISA bindet an den CD38-Rezeptor, der auf Erythrozyten exprimiert wird, und kann daher das Ergebnis des indirekten Antiglobulin-Tests (auch als indirekter Coombs-Test bezeichnet) verfälschen. Der indirekte Antiglobulin-Test bei 64,2% der mit Isatuximab behandelten Patienten positiv. Diese Patienten mit positivem indirektem Antiglobulin-Test erhielten Bluttransfusionen, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse auftraten. Zwischen der AB0/RhD-Gruppe und der Behandlung mit SARCLISA bestand kein Zusammenhang (siehe «Interaktionen»). Um etwaige Probleme mit Erythrozytentransfusionen zu vermeiden, sind bei Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden sollen, vor der ersten Infusion eine Bestimmung der Blutgruppe sowie Screening-Tests durchzuführen. Darüber hinaus kann eine Phänotypisierung vor Beginn der SARCLISA-Therapie in Betracht gezogen werden, je nach lokal üblicher Praxis. Sollte die Behandlung mit SARCLISA bereits begonnen haben, so ist die jeweilige Blutbank darüber zu informieren, dass der Patient derzeit dieses Arzneimittel erhält, und dass Interferenzen des Arzneimittels mit den serologischen Verträglichkeitsproben durch Vorbehandlung der Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT) behoben werden können. Wenn eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible Erythrozyten ohne Kreuzprobe verwendet werden wie bei der lokalen Blutbank üblich (siehe «Interaktionen»).
• +SARCLISA bindet an den CD38-Rezeptor, der auf Erythrozyten exprimiert wird, und kann daher das Ergebnis des indirekten Antiglobulin-Tests (auch als indirekter Coombs-Test bezeichnet) verfälschen. Der indirekte Antiglobulin-Test war bei 64,2 % der mit Isatuximab behandelten Patienten positiv. Diese Patienten mit positivem indirektem Antiglobulin-Test erhielten Bluttransfusionen, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse auftraten. Zwischen der AB0/RhD-Gruppe und der Behandlung mit SARCLISA bestand kein Zusammenhang (siehe «Interaktionen»). Um etwaige Probleme mit Erythrozytentransfusionen zu vermeiden, sind bei Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden sollen, vor der ersten Infusion eine Bestimmung der Blutgruppe sowie Screening-Tests durchzuführen. Darüber hinaus kann eine Phänotypisierung vor Beginn der SARCLISA-Therapie in Betracht gezogen werden, je nach lokal üblicher Praxis. Sollte die Behandlung mit SARCLISA bereits begonnen haben, so ist die jeweilige Blutbank darüber zu informieren, dass der Patient derzeit dieses Arzneimittel erhält, und dass Interferenzen des Arzneimittels mit den serologischen Verträglichkeitsproben durch Vorbehandlung der Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT) behoben werden können. Wenn eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible Erythrozyten ohne Kreuzprobe verwendet werden, wie bei der lokalen Blutbank üblich (siehe «Interaktionen»).
• -In der IKEMA-Studie wurde über Herzinsuffizienz (einschliesslich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Lungenödem) bei 7,3% der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe (4,0% vom Grad ≥3) und bei 6,6% der Patienten in der Kd-Gruppe (4,1% vom Grad ≥3) berichtet. Eine schwerwiegende Herzinsuffizienz wurde bei 4,0% der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe und bei 3,3% der Patienten in der Kd-Gruppe beobachtet (siehe aktuelle Fachinformation für Carfilzomib).
• +In der IKEMA-Studie wurde über Herzinsuffizienz (einschliesslich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Lungenödem) bei 7,3 % der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe (4,0 % vom Grad ≥3) und bei 6,6 % der Patienten in der Kd-Gruppe (4,1 % vom Grad ≥3) berichtet. Eine schwerwiegende Herzinsuffizienz wurde bei 4,0 % der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe und bei 3,3 % der Patienten in der Kd-Gruppe beobachtet (siehe aktuelle Fachinformation für Carfilzomib).
• -Bei mit Isa-Pd behandelten Patienten trat eine Neutropenie bei 94,7% der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 47,4% der Patienten als unerwünschte Reaktion auf; über Neutropenien vom Grad 3–4 wurde bei 81,6% der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 46,5% der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen (alle Grade) wurden bei 23,9% der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 8,3% und neutropenische Infektionen bei 20,0% der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei mit Isa-Kd behandelten Patienten trat eine Neutropenie bei 54,8% der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,5% der Patienten als unerwünschte Reaktion auf; über eine Neutropenie vom Grad 3–4 wurde bei 19,2% (Grad 3 bei 17,5% und Grad 4 bei 1,7%) der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,0% der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen wurden bei 2,8% der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 1,1% und neutropenische Infektionen bei 1,7% der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei mit Isa-Pd behandelten Patienten trat eine Neutropenie bei 94,7 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 47,4 % der Patienten als unerwünschte Reaktion auf; über Neutropenien vom Grad 3–4 wurde bei 81,6 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 46,5 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen (alle Grade) wurden bei 23,9 % der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 8,3 % und neutropenische Infektionen bei 20,0 % der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei mit Isa-Kd behandelten Patienten trat eine Neutropenie bei 54,8 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,5 % der Patienten als unerwünschte Reaktion auf; über eine Neutropenie vom Grad 3–4 wurde bei 19,2 % (Grad 3 bei 17,5 % und Grad 4 bei 1,7 %) der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,0 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen wurden bei 2,8 % der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 1,1 % und neutropenische Infektionen bei 1,7 % der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In der Studie ICARIA-MM wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monaten über Sekundärtumoren bei 10 Patienten (6,6%), die mit Isa-Pd behandelt wurden, und bei 3 Patienten (2%), die Pd erhielten, berichtet. Bei den Sekundärtumoren handelte es sich bei 6 mit Isa-Pd und 3 mit Pd behandelten Patienten um Hautkrebs, um andere solide Tumore bei 3 mit Isa-Pd behandelten Patienten (ein Patient hatte zudem Hautkrebs) sowie um eine bösartige hämatologische Erkrankung (myelodysplastisches Syndrom) bei 1 mit Isa-Pd behandelten Patienten (siehe«Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten setzten die Behandlung nach der Resektion des neuen Hautkrebses fort, ausgenommen zwei mit Isa-Pd behandelte Patienten. Bei einem Patienten entwickelte sich ein Melanom mit Metastasen, beim anderen ein myelodysplastisches Syndrom. In der IKEMA-Studie wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,73 Monaten bei 13 Patienten (7,3%), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 6 Patienten (4,9%), die Kd erhielten, über Sekundärtumoren berichtet. Bei diesen handelte es sich bei 9 Patienten (5,1%), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 3 Patienten (2,5%), die mit Kd behandelt wurden, um Hautkrebs, bei 5 (2,8%) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 4 (3,3%) der mit Kd behandelten Patienten handelte es sich um andere solide Tumoren als Hautkrebs. 1 Patient (0,6%) in der Isa-Kd-Gruppe und 1 Patient (0,8%) in der Kd-Gruppe wiesen sowohl Hautkrebs als auch andere solide Tumoren als Hautkrebs auf. Die Patienten mit Hautkrebs setzten die Behandlung nach der Resektion des Hautkrebses fort. Bei 3 (1,7%) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 2 (1,6%) der mit Kd behandelten Patienten wurden innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn andere solide Tumoren als Hautkrebs diagnostiziert. Die Gesamtinzidenz von Sekundärtumoren bei allen mit SARCLISA behandelten Patienten beträgt 4,1% und umfasste Hautkrebs bei 2,5% der Patienten, andere solide Tumoren als Hautkrebs bei 1,7% der Patienten sowie einen bösartigen hämatologischen Tumor bei 0,1% der mit Isatuximab behandelten Patienten. Ärzte müssen Patienten vor und während der Behandlung gemäss den Leitlinien der IMWG (International Myeloma Working Group) auf das Auftreten eines Sekundärtumors sorgfältig untersuchen und, sofern indiziert, eine Behandlung einleiten.
• +In der Studie ICARIA-MM wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monaten über Sekundärtumoren bei 10 Patienten (6,6 %), die mit Isa-Pd behandelt wurden, und bei 3 Patienten (2 %), die Pd erhielten, berichtet. Bei den Sekundärtumoren handelte es sich bei 6 mit Isa-Pd und 3 mit Pd behandelten Patienten um Hautkrebs, um andere solide Tumore bei 3 mit Isa-Pd behandelten Patienten (ein Patient hatte zudem Hautkrebs) sowie um hämatologische Tumore (myelodysplastisches Syndrom) bei 1 mit Isa-Pd behandelten Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten setzten die Behandlung nach der Resektion des neuen Hautkrebses fort, ausgenommen zwei mit Isa-Pd behandelte Patienten. Bei einem Patienten entwickelte sich ein Melanom mit Metastasen, beim anderen ein myelodysplastisches Syndrom. In der IKEMA-Studie wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,73 Monaten bei 13 Patienten (7,3 %), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 6 Patienten (4,9 %), die Kd erhielten, über Sekundärtumoren berichtet. Bei diesen handelte es sich bei 9 Patienten (5,1 %), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 3 Patienten (2,5 %), die mit Kd behandelt wurden, um Hautkrebs, bei 5 (2,8 %) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 4 (3,3 %) der mit Kd behandelten Patienten handelte es sich um andere solide Tumoren als Hautkrebs. 1 Patient (0,6 %) in der Isa-Kd-Gruppe und 1 Patient (0,8 %) in der Kd-Gruppe wiesen sowohl Hautkrebs als auch andere solide Tumoren als Hautkrebs auf. Die Patienten mit Hautkrebs setzten die Behandlung nach der Resektion des Hautkrebses fort. Bei 3 (1,7 %) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 2 (1,6 %) der mit Kd behandelten Patienten wurden innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn andere solide Tumoren als Hautkrebs diagnostiziert. Die Gesamtinzidenz von Sekundärtumoren bei allen mit SARCLISA behandelten Patienten betrug 4,1 % und umfasste Hautkrebs bei 2,5 % der Patienten, andere solide Tumoren als Hautkrebs bei 1,7 % der Patienten sowie einen bösartigen hämatologischen Tumor bei 0,1 % der mit Isatuximab behandelten Patienten. Ärzte müssen Patienten vor und während der Behandlung gemäss den Leitlinien der IMWG (International Myeloma Working Group) auf das Auftreten eines Sekundärtumors sorgfältig untersuchen und, sofern indiziert, eine Behandlung einleiten.
• -Die Sicherheitsdaten von Isatuximab wurden bei insgesamt 1'047 Patienten mit multiplem Myelom ausgewertet, die mit Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (244 Patienten), Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (177 Patienten), Isatuximab in Kombination mit derzeit nicht zugelassenen Therapien und als Monotherapie (626 Patienten) behandelt wurden, die in klinischen Studien zusammengefasst wurden.
• -Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (bei ≥20% der Patienten) waren: infusionsbedingte Reaktionen (44,3%), Müdigkeit (27,7%), Diarrhö (26,9%) und Infektionen der oberen Atemwege (25,8%). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Reaktion (bei ≥5% der Patienten) war Pneumonie (14,2%). Die Behandlung wurde aufgrund der unerwünschten Reaktionen bei 84 Patienten (8,0%) endgültig abgebrochen.
• +Die Sicherheitsdaten von Isatuximab wurden bei insgesamt 1047 Patienten mit multiplem Myelom ausgewertet, die mit Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (244 Patienten), Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (177 Patienten), Isatuximab in Kombination mit derzeit nicht zugelassenen Therapien und als Monotherapie (626 Patienten) behandelt wurden, die in klinischen Studien zusammengefasst wurden.
• +Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (bei ≥20 % der Patienten) waren: infusionsbedingte Reaktionen (44,3 %), Müdigkeit (27,7 %), Diarrhö (26,9 %) und Infektionen der oberen Atemwege (25,8 %). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Reaktion (bei ≥5 % der Patienten) war Pneumonie (14,2 %). Die Behandlung wurde aufgrund der unerwünschten Reaktionen bei 84 Patienten (8,0 %) endgültig abgebrochen.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI), dem Adverse Reaction Thesaurus (COSTART) sowie der MedDRA-Terminologie beschrieben. Dabei werden die folgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI), dem Thesaurus of Adverse Reaction Terms (COSTART) sowie der MedDRA-Terminologie beschrieben. Dabei werden die folgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die bei 1'047 Patienten mit multiplem Myelom, die Isatuximab erhielten, während des Behandlungszeitraums auftraten:
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die bei 1047 Patienten mit multiplem Myelom, die Isatuximab erhielten, während des Behandlungszeitraums auftraten:
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 25,8%; Grad 3: 1,9%; Grad 4<0,14%), Pneumoniea (alle Grade: 18,6%; Grad 3: 12,2%; Grad 4: 1,5%), Bronchitis (alle Grade: 12,7%; Grad 3: 1,6%; Grad 4: 0%).
• -Häufig: Herpes Zoster (alle Grade: 2,6%; Grad 3: 0,4%, Grad 4: 0%).
• -a Unter der Bezeichnung «Pneumonie» sind die folgenden Begriffe zusammengefasst: Pneumonie im eigentlichen Sinne, virale Pneumonie, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, atypische Pneumonie, bakterielle Pneumonie, pulmonale Sepsis, grippale Pneumonie (Influenza-Pneumonie), Haemophilus-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Haemophilus-Infektion, Pneumonie durch Pilze, Legionellen-Pneumonie, Mykoplasmen-Pneumonie, Parainfluenza-Virus-Pneumonie, Respiratorisches-Synzytial-Virus-Pneumonie und Staphylokokken-Pneumonie.
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 25,8 %; Grad 3: 1,9 %; Grad 4: <0,14 %), Pneumoniea (alle Grade: 18,6 %; Grad 3: 12,2 %; Grad 4: 1,5 %), Bronchitis (alle Grade: 12,7 %; Grad 3: 1,6 %; Grad 4: 0 %).
• +Häufig: Herpes Zoster (alle Grade: 2,6 %; Grad 3: 0,4 %, Grad 4: 0 %).
• +a Unter der Bezeichnung «Pneumonie» sind die folgenden Begriffe zusammengefasst: Pneumonie im eigentlichen Sinne, virale Pneumonie, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, atypische Pneumonie, bakterielle Pneumonie, pulmonale Sepsis, grippale Pneumonie (Influenza-Pneumonie), Haemophilus-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Haemophilus-Infektion, Pneumonie durch Pilze, Legionellen-Pneumonie, Mykoplasmen-Pneumonie, Parainfluenzavirus-Pneumonie, Respiratorisches-Synzytial-Virus-Pneumonie und Staphylokokken-Pneumonie.
• -Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 97,4%; Grad 3: 23,4%; Grad 4: 0%), Lymphopenie (alle Grade: 85,1%; Grad 3: 36,4%; Grad 4: 12,1%), Thrombozytopenie (alle Grade: 76,4%; Grad 3: 12,5%; Grad 4: 11,1%), Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhalten: alle Grade: 95,0%; Grad 3: 26,9%; Grad 4: 55,4%, bei Patienten, die Isa-Kd erhalten: alle Grade: 54,8%: Grad 3: 17,5%; Grad 4: 1,7%), febrile Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhalten: alle Grade: 8,3%; Grad 3: 7,4%; Grad 4: 0,9%, bei Isa-Kd-Patienten: alle Grade: 1,1%; Grad 3: 1,1%; Grad 4: 0%).
• +Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 97,4 %; Grad 3: 23,4 %; Grad 4: 0 %), Lymphopenie (alle Grade: 85,1 %; Grad 3: 36,4 %; Grad 4: 12,1 %), Thrombozytopenie (alle Grade: 76,4 %; Grad 3: 12,5 %; Grad 4: 11,1 %), Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhalten: alle Grade: 95,0 %; Grad 3: 26,9 %; Grad 4: 55,4 %; bei Patienten, die Isa-Kd erhalten: alle Grade: 54,8 %: Grad 3: 17,5 %; Grad 4: 1,7 %), febrile Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhalten: alle Grade: 8,3 %; Grad 3: 7,4 %; Grad 4: 0,9 %; bei Isa-Kd-Patienten: alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 1,1 %; Grad 4: 0 %).
• -Häufig: verminderter Appetit (alle Grade: 9,6%; Grad 3: 0,5%; Grad 4: 0%), Hypokaliämie (alle Grade: 2,9%; Grad 3: 0,9%; Grad 4: 0%), Dehydratation (alle Grade: 2,7%; Grad 3: 0,6%; Grad 4: 0%), Hyperglykämie (alle Grade: 2,7%, Grad 3: 1,2%; Grad 4: 0,4%), Hyperkalzämie (alle Grade: 2,3%; Grad 3: 0,5%; Grad 4: 1,0%), Diabetes mellitus (alle Grade: 1,1%; Grad 3: 0,4%; Grad 4: 0,2%), Hypomagnesiämie (alle Grade: 1,0%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Gewichtsverlust (alle Grade: 4,8%; Grad 3<0,1%; Grad 4: 0%), Gewichtszunahme (alle Grade: 1,1%; Grad 3<0,1%; Grad 4: 0%).
• +Häufig: verminderter Appetit (alle Grade: 9,6 %; Grad 3: 0,5 %; Grad 4: 0 %), Hypokaliämie (alle Grade: 2,9 %; Grad 3: 0,9 %; Grad 4: 0 %), Dehydratation (alle Grade: 2,7 %; Grad 3: 0,6 %; Grad 4: 0 %), Hyperglykämie (alle Grade: 2,7 %, Grad 3: 1,2 %; Grad 4: 0,4 %), Hyperkalzämie (alle Grade: 2,3 %; Grad 3: 0,5 %; Grad 4: 1,0 %), Diabetes mellitus (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0,2 %), Hypomagnesiämie (alle Grade: 1,0 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Gewichtsverlust (alle Grade: 4,8 %; Grad 3: <0,1 %; Grad 4: 0 %), Gewichtszunahme (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: <0,1 %; Grad 4: 0 %).
• -Häufig: Vorhofflimmern (alle Grade: 2,5%; Grad 3: 1,0%; Grad 4: <0,1%), Palpitationen (alle Grade: 1,5%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Sinustachykardie (alle Grade: 1,1%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Tachykardie (alle Grade: 1,1%; Grad 3<0,1%; Grad 4: 0%), Angina pectoris (alle Grade: 1,0%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%).
• +Häufig: Vorhofflimmern (alle Grade: 2,5 %; Grad 3: 1,0 %; Grad 4: <0,1 %), Palpitationen (alle Grade: 1,5 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Sinustachykardie (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Tachykardie (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: <0,1 %; Grad 4: 0 %), Angina pectoris (alle Grade: 1,0 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %).
• -Sehr häufig: Hypertonie (alle Grade: 10,8%; Grad 3: 5,2%; Grad 4: 0%).
• +Sehr häufig: Hypertonie (alle Grade: 10,8 %; Grad 3: 5,2 %; Grad 4: 0 %).
• -Sehr häufig: Husten (alle Grade: 16%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Dyspnoe (alle Grade: 14,1%; Grad 3: 2,3%; Grad 4: 0%).
• +Sehr häufig: Husten (alle Grade: 16 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Dyspnoe (alle Grade: 14,1 %; Grad 3: 2,3 %; Grad 4: 0 %).
• -Sehr häufig: Diarrhö (alle Grade: 26,9%; Grad 3: 2,0%; Grad 4: 0%), Übelkeit (alle Grade: 18,5%; Grad 3: 0,2%; Grad 4: 0%), Obstipation (alle Grade: 12,4%; Grad 3: 0,3%; Grad 4: 0%), Erbrechen (alle Grade: 12,3%; Grad 3: 0,7%; Grad 4: 0%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (alle Grade: 26,9 %; Grad 3: 2,0 %; Grad 4: 0 %), Übelkeit (alle Grade: 18,5 %; Grad 3: 0,2 %; Grad 4: 0 %), Obstipation (alle Grade: 12,4 %; Grad 3: 0,3 %; Grad 4: 0 %), Erbrechen (alle Grade: 12,3 %; Grad 3: 0,7 %; Grad 4: 0 %).
• -Sehr häufig: Müdigkeit (alle Grade: 27,7%; Grad 3: 2,7%; Grad 4: 0%), Fieber (alle Grade: 12,5%; Grad 3: 1,0%; Grad 4: 0%), peripheres Ödem (alle Grade: 10,9%; Grad 3: 0,4%; Grad 4: 0%).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (alle Grade: 27,7 %; Grad 3: 2,7 %; Grad 4: 0 %), Fieber (alle Grade: 12,5 %; Grad 3: 1,0 %; Grad 4: 0 %), peripheres Ödem (alle Grade: 10,9 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0 %).
• -Häufig: Anstieg des Kreatinins im Blut (alle Grade: 2,0%; Grad 3: 0,4%; Grad 4: 0%).
• +Häufig: Anstieg des Kreatinins im Blut (alle Grade: 2,0 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0 %).
• -Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (alle Grade: 44,3%; Grad 3: 1,6%; Grad 4: 0,6%).
• +Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (alle Grade: 44,3 %; Grad 3: 1,6 %; Grad 4: 0,6 %).
• -Infusionsbedingte Reaktionen (d.h. unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der SARCLISA-Infusion, die in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten), manifestierten sich bei 464 Patienten (44,3%), die SARCLISA erhielten. Von 1'047 Patienten erlebten 448 (42,8%) eine infusionsbedingte Reaktion bei der ersten SARCLISA-Infusion; bei 16 Patienten (1,5%) traten diese Reaktionen bei nachfolgenden Infusionen erneut auf. Bei 6,9% der Patienten waren diese Reaktionen vom Schweregrad 1, bei 35,2% lag Grad 2, bei 1,6% Grad 3 und bei 0,6% lag Grad 4 vor. Zu den Krankheitszeichen und Symptomen, die sich mit Schweregrad 3 oder 4 manifestierten, zählten Hypertonie (1,3%), Dyspnoe (1,1%) und Bronchospasmus (1,1%).
• -In 32,6% der Fälle führten die infusionsbedingten Reaktionen zum Abbruch der Injektion. Die mediane Dauer bis zur Beendigung der Infusion betrug 60 Minuten. Die mediane Dauer der ersten SARCLISA-Infusion betrug 3,9 Stunden, die der nachfolgenden Infusionen 2,83 Stunden. Die Behandlung mit Isatuximab wurde bei 2,3% der Patienten aufgrund von infusionsbedingten Reaktionen abgebrochen.
• -In klinischen Studien zum multiplen Myelom wurden bei 0,3% der Patienten anaphylaktische Reaktionen im Zusammenhang mit infusionsbedingten Reaktionen gemeldet. Die Anzeichen und Symptome der anaphylaktischen Reaktionen umfassten Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Schwellung.
• +Infusionsbedingte Reaktionen (d.h. unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der SARCLISA-Infusion, die in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten), manifestierten sich bei 464 Patienten (44,3 %), die SARCLISA erhielten. Von 1047 Patienten erlebten 448 (42,8 %) eine infusionsbedingte Reaktion bei der ersten SARCLISA-Infusion; bei 16 Patienten (1,5 %) traten diese Reaktionen bei nachfolgenden Infusionen erneut auf. Bei 6,9 % der Patienten waren diese Reaktionen vom Schweregrad 1, bei 35,2 % lag Grad 2, bei 1,6% Grad 3 und bei 0,6 % lag Grad 4 vor. Zu den Krankheitszeichen und Symptomen, die sich mit Schweregrad 3 oder 4 manifestierten, zählten Hypertonie (1,3 %), Dyspnoe (1,1 %) und Bronchospasmus (1,1 %).
• +In 32,6 % der Fälle führten die infusionsbedingten Reaktionen zum Abbruch der Injektion. Die mediane Dauer bis zur Beendigung der Infusion betrug 60 Minuten. Die mediane Dauer der ersten SARCLISA-Infusion betrug 3,9 Stunden, die der nachfolgenden Infusionen 2,83 Stunden. Die Behandlung mit Isatuximab wurde bei 2,3 % der Patienten aufgrund von infusionsbedingten Reaktionen abgebrochen.
• +In klinischen Studien zum multiplen Myelom wurden bei 0,3 % der Patienten anaphylaktische Reaktionen im Zusammenhang mit infusionsbedingten Reaktionen gemeldet. Die Anzeichen und Symptome der anaphylaktischen Reaktionen umfassten Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Schwellung.
• -Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher traten mit einer Inzidenz von 27,5% auf. Die häufigste schwere Infektion waren Pneumonien; Grad 3 lag bei 12,2% der Patienten vor und Grad 4 bei 1,5%. Bei 2,4% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Infektion abgebrochen. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei 1,9% der Patienten gemeldet.
• +Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher traten mit einer Inzidenz von 27,5 % auf. Die häufigste schwere Infektion waren Pneumonien; Grad 3 lag bei 12,2 % der Patienten vor und Grad 4 bei 1,5 %. Bei 2,4 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Infektion abgebrochen. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei 1,9 % der Patienten gemeldet.
• -In den Studien ICARIA-MM und IKEMA entwickelte keiner der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA: anti-drug antibodies). Der Status für neutralisierende ADA wurde daher nicht ermittelt. In den 9 klinischen Studien, die zu SARCLISA als Mono- oder Kombinationstherapie beim multiplen Myelom durchgeführt wurden (einschliesslich ICARIA-MM und IKEMA [N = 1'018]), betrug die Inzidenz der ADA-Entwicklung unter der Therapie 1,9% (19 von insgesamt 1'018 Patienten mit positiver ADA-Reaktion). Die ADA zeigten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von SARCLISA.
• +In den Studien ICARIA-MM und IKEMA entwickelte keiner der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA: anti-drug antibodies). Der Status für neutralisierende ADA wurde daher nicht ermittelt. In den 9 klinischen Studien, die zu SARCLISA als Mono- oder Kombinationstherapie beim multiplen Myelom durchgeführt wurden (einschliesslich ICARIA-MM und IKEMA [N = 1018]), betrug die Inzidenz der ADA-Entwicklung unter der Therapie 1,9 % (19 von insgesamt 1018 Patienten mit positiver ADA-Reaktion). Die ADA zeigten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von SARCLISA.
• -CD38 ist ein transmembranes Glykoprotein mit ektoenzymatischer Aktivität; es wird bei malignen hämatologischen Erkrankungen und in grossen Mengen und durchgängig beim multiplen Myelom auf der Zelloberfläche exprimiert.
• -Isatuximab wirkt über verschiedene Mechanismen, die vom Fc-Fragment des IgG-Antikörpers abhängen: antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Isatuximab kann zudem den Tod von Tumorzellen herbeiführen, indem es durch einen Fc-unabhängigen Mechanismus die Apoptose auslöst.
• +CD38 ist ein transmembranes Glykoprotein mit ektoenzymatischer Aktivität; es wird bei hämatologischen Tumoren sowie in grossen Mengen und durchgängig beim multiplen Myelom auf der Zelloberfläche der Tumorzellen exprimiert.
• +Isatuximab wirkt über verschiedene Mechanismen, die vom Fc-Fragment des IgG-Antikörpers abhängen: antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), antikörperabhängige zellvermittelte Phagozytose (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Isatuximab kann zudem den Tod von Tumorzellen herbeiführen, indem es durch einen Fc-unabhängigen Mechanismus die Apoptose auslöst.
• -Isatuximab blockiert die enzymatische Aktivität von CD38, das die Synthese und Hydrolyse von zyklischer ADP-Ribose (cADPR) katalysiert. Dieser Kalzium mobilisierende Faktor ist womöglich an immunregulatorischen Funktionen beteiligt. Isatuximab hemmt die Produktion von cADPR aus extrazellulärem NAD in den Myelomzellen.
• -Im Vergleich zu Isatuximab in Monotherapie begünstigt die Kombination von Isatuximab und Pomalidomid in vitro die Lyse von CD38-exprimierenden Myelomzellen durch Effektorzellen (ADCC) und durch direkte Suppression der Tumorzellen. In-vivo-Versuche mit einem humanen Xenotransplantat-Modell des multiplen Myeloms haben gezeigt, dass die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid eine Steigerung der antitumoralen Aktivität im Vergleich zu Isatuximab oder Pomalidomid allein bewirkt.
• +Isatuximab blockiert die enzymatische Aktivität von CD38, das die Synthese und Hydrolyse von zyklischer ADP-Ribose (cADPR) katalysiert. Dieser Kalzium mobilisierende Faktor ist womöglich an immunregulatorischen Funktionen beteiligt. Isatuximab hemmt die Produktion von cADPR aus extrazellulärem NAD in den multiplen Myelomzellen.
• +Im Vergleich zu Isatuximab in Monotherapie begünstigt die Kombination von Isatuximab und Pomalidomid in vitro die Lyse von CD38-exprimierenden multiplen Myelomzellen durch Effektorzellen (ADCC) und durch direkte Suppression der Tumorzellen. In-vivo-Versuche mit einem humanen Xenotransplantat-Modell des multiplen Myeloms haben gezeigt, dass die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid eine Steigerung der antitumoralen Aktivität im Vergleich zu Isatuximab oder Pomalidomid allein bewirkt.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason erhielten, wurde im peripheren Blut eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen CD16+ low CD56+ bright bzw. zytotoxischen Subtypen CD16+ bright CD56+ dim) und der CD19+-B-Lymphozyten beobachtet. Bei allen behandelte n Populationen sowie bei Patienten ohne Ansprechen wurde eine Zunahme der CD4+-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) beobachtet.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason erhielten, wurde im peripheren Blut eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen CD16+ low CD56+ bright bzw. zytotoxischen Subtypen CD16+ bright CD56+ dim) und der CD19+-B-Lymphozyten beobachtet. Bei allen behandelten Populationen sowie bei Patienten ohne Ansprechen wurde eine Zunahme der CD4+-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) beobachtet.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason wurden in der Studie ICARIA-MM (EFC14335) untersucht; einer multinationalen, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom. Die Studienteilnehmer waren mit mindestens zwei Therapien vorbehandelt, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, hatten auf Lenalidomid und/oder einen Proteasom-Inhibitor nicht angesprochen und während der Behandlung bzw. innerhalb von 60 Tagen nach Behandlungsende eine Krankheitsprogression gezeigt. Patienten mit einem primären refraktären multiplen Myelom waren von der Studie ausgeschlossen.
• -307 Patienten insgesamt erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd, 154 Patienten) oder Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Pd, 153 Patienten). Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen à 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich und danach alle zwei Wochen als i.v.-Infusion verabreicht. Pomalidomid 4 mg wurde pro 28-tägigem Zyklus von T1 bis T21 einmal täglich oral verabreicht. Dexamethason (oral/i.v.) 40 mg (20 mg bei Patienten ≥75 Jahre) wurde an T1, T8, T15 und T22 jedes 28-Tages-Zyklus verabreicht.
• -Grundsätzlich waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn in beiden Gruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Studienteilnehmer lag bei 67 Jahren (Bereich: 36–86), 19,9% waren ≥75 Jahre alt, bei 10,4% lag zu Studienbeginn COPD oder Asthma in der Vorgeschichte vor, und 38,6% der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 33,3% der Patienten in der Pd-Gruppe hatten eine Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance [MDRD-Formel] zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 m²). Die Einstufung des multiplen Myeloms laut ISS (International Staging System) bei der Erstdiagnose lautete bei 25,1% der Patienten Stadium I, bei 31,6% Stadium II und bei 28,0% Stadium III. Insgesamt hatten 19,5% der Patienten bei Studienbeginn ein erhöhtes Risiko im Hinblick auf chromosomale Anomalien; die Marker del(17p), t(4;14) und t(14;16) lagen bei 12,1%, 8,5% bzw. 1,6% der Patienten vor.
• -Die mediane Zahl der Vorbehandlungen lag bei 3 Therapieschemata (Bereich: 2–11). Alle Patienten waren sowohl mit einem Proteasom-Inhibitor als auch mit Lenalidomid vorbehandelt, und 56,4% der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Die Mehrheit der Patienten (92,5%) war refraktär gegenüber Lenalidomid, 75,9% gegenüber dem Proteasom-Inhibitor und 72,6% sowohl gegenüber dem Immunmodulator als auch dem Proteasom-Inhibitor. 59% der Patienten waren refraktär gegenüber Lenalidomid als letzte Behandlungslinie.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason wurden in der Studie ICARIA-MM (EFC14335) untersucht, einer multinationalen, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom. Die Studienteilnehmer waren mit mindestens zwei Therapien vorbehandelt, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, hatten auf Lenalidomid und/oder einen Proteasom-Inhibitor nicht angesprochen und während der Behandlung bzw. innerhalb von 60 Tagen nach Behandlungsende eine Krankheitsprogression gezeigt. Patienten mit einem primären refraktären multiplen Myelom waren von der Studie ausgeschlossen.
• +307 Patienten insgesamt erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd, 154 Patienten) oder Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Pd, 153 Patienten). Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen à 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich und danach alle zwei Wochen als i.v.-Infusion verabreicht. Pomalidomid 4 mg wurde pro 28-tägigem Zyklus von T1 bis T21 einmal täglich oral verabreicht. Dexamethason (oral/i.v.) 40 mg (20 mg bei Patienten ≥75 Jahre) wurde an T1, T8, T15 und T22 jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht.
• +Grundsätzlich waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn in beiden Gruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Studienteilnehmer lag bei 67 Jahren (Bereich: 36–86), 19,9 % waren ≥75 Jahre alt, bei 10,4 % lag zu Studienbeginn COPD oder Asthma in der Vorgeschichte vor, und 38,6 % der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 33,3 % der Patienten in der Pd-Gruppe hatten eine Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance [MDRD-Formel] zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 m²). Die Einstufung des multiplen Myeloms laut ISS (International Staging System) bei der Erstdiagnose lautete bei 25,1 % der Patienten Stadium I, bei 31,6 % Stadium II und bei 28,0 % Stadium III. Insgesamt hatten 19,5 % der Patienten bei Studienbeginn ein erhöhtes Risiko im Hinblick auf chromosomale Anomalien; die Marker del(17p), t(4;14) und t(14;16) lagen bei 12,1 %, 8,5 % bzw. 1,6 % der Patienten vor.
• +Die mediane Zahl der Vorbehandlungen lag bei 3 Therapieschemata (Bereich: 2–11). Alle Patienten waren sowohl mit einem Proteasom-Inhibitor als auch mit Lenalidomid vorbehandelt, und 56,4 % der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Die Mehrheit der Patienten (92,5 %) war refraktär gegenüber Lenalidomid, 75,9 % gegenüber dem Proteasom-Inhibitor und 72,6% sowohl gegenüber dem Immunmodulator als auch dem Proteasom-Inhibitor. 59 % der Patienten waren refraktär gegenüber Lenalidomid als letzte Behandlungslinie.
• -Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Studie ICARIA-MM der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Das PFS war in der Isa-Pd-Gruppe signifikant länger als in der Pd-Gruppe. Das mediane PFS betrug 11,53 Monate (95-%-KI: 8,936–13,897) in der Isa-Pd-Gruppe vs. 6,47 Monate (95-%-KI: 4,468–8,279) in der Pd-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,596; 95-%-KI: 0,436–0,814, p = 0,0010), was einer Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 40,4% bei den mit Isa-Pd behandelten Patienten entspricht. Die PFS-Ergebnisse laut M-Protein und zentral erfasster Bildgebung wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
• +Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Studie ICARIA-MM der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Das PFS war in der Isa-Pd-Gruppe signifikant länger als in der Pd-Gruppe. Das mediane PFS betrug 11,53 Monate (95%-KI: 8,936–13,897) in der Isa-Pd-Gruppe vs. 6,47 Monate (95%-KI: 4,468–8,279) in der Pd-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,596; 95%-KI: 0,436–0,814, p = 0,0010), was einer Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 40,4 % bei den mit Isa-Pd behandelten Patienten entspricht. Die PFS-Ergebnisse laut M-Protein und zentral erfasster Bildgebung wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
• -Beurteilungskriterium SARCLISA + Pomalidomid + Dexamethason N = 154 Pomalidomid + Dexamethason N = 153
• -Gesamtansprechratea Patienten mit Ansprechen (CRs+CR+VGPR+PR), n (%) [95-%-Kl]b 93 (60,4) [0,5220–0,6817] 54 (35,3) [0,2775–0,4342]
• +Endpunkt SARCLISA + Pomalidomid + Dexamethason N = 154 Pomalidomid + Dexamethason N = 153
• +Gesamtansprechratea Patienten mit Ansprechen (CRs + CR + VGPR + PR), n (%) [95%-Kl]b 93 (60,4) [0,5220–0,6817] 54 (35,3) [0,2775–0,4342]
• -vollständiges Ansprechen nach strengen Kriterien (CRs) + vollständiges Ansprechen (CR) n (%) 7 (4,5) 3 (2,0)
• +vollständiges Ansprechen nach strengen Kriterien (CRs) + vollständiges Ansprechen (CR), n (%) 7 (4,5) 3 (2,0)
• -VGPR oder besser, n (%) [95-%-Kl]b 49 (31,8) [0,2455–0,3980] 13 (8,5) [0,0460–0,1409]
• +VGPR oder besser, n (%) [95%-Kl]b 49 (31,8) [0,2455–0,3980] 13 (8,5) [0,0460–0,1409]
• -Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen bei den Patienten mit Ansprechen betrug 35 Tage in der Isa-Pd-Gruppe vs. 58 Tage in der Pd-Gruppe. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monaten betrug das endgültige mediane Gesamtüberleben 24,57 Monate in der Isa-Pd-Gruppe und 17,71 Monate in der Pd-Gruppe (HR = 0,776; 95-%-KI: 0,594 bis 1,015).
• -Von den Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min/1,73 m² zu Studienbeginn zeigten 71,9% der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe ein vollständiges renales Ansprechen (≥60 ml/min/1,73 m² bei ≥1 Untersuchungen nach Studienbeginn) gegenüber 38,1% in der Pd-Gruppe. Bei 31,3% der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 19,0% der Patienten in der Pd-Gruppe hielt das vollständige renale Ansprechen länger an (>60 Tage) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen bei den Patienten mit Ansprechen betrug 35 Tage in der Isa-Pd-Gruppe vs. 58 Tage in der Pd-Gruppe. In beiden Gruppen wurde das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monaten betrug das endgültige mediane Gesamtüberleben 24,57 Monate in der Isa-Pd-Gruppe und 17,71 Monate in der Pd-Gruppe (HR = 0,776; 95%-KI: 0,594 bis 1,015).
• +Von den Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min/1,73 m² zu Studienbeginn zeigten 71,9 % der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe ein vollständiges renales Ansprechen (≥60 ml/min/1,73 m² bei ≥1 Untersuchungen nach Studienbeginn) gegenüber 38,1 % in der Pd-Gruppe. Bei 31,3 % der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 19,0 % der Patienten in der Pd-Gruppe hielt das vollständige renale Ansprechen länger an (>60 Tage) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason wurden in der IKEMA-Studie (EFC15246) untersucht, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie mit Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom. Die Patienten waren mit 1 bis 3 Therapielinien vorbehandelt. Patienten mit primärer refraktärer Erkrankung, die zuvor Carfilzomib erhalten hatten, oder die refraktär gegenüber einer vorangegangenen Behandlung mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern waren, oder solche, bei denen sich in den 4 bis 6 Monaten vor der Behandlung akute kardiale Ereignisse manifestierten, oder deren linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter 40% lag, wurden ausgeschlossen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason wurden in der IKEMA-Studie (EFC15246) untersucht, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie mit Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplen Myelom. Die Patienten waren mit 1 bis 3 Therapielinien vorbehandelt. Patienten mit primärer refraktärer Erkrankung, die zuvor Carfilzomib erhalten hatten, oder die refraktär gegenüber einer vorangegangenen Behandlung mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern waren, oder solche, bei denen sich in den 4 bis 6 Monaten vor der Behandlung akute kardiale Ereignisse manifestiert hatten, oder deren linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter 40 % lag, wurden ausgeschlossen.
• -Insgesamt waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Einschluss in die Studie in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Patienten lag bei 64 Jahren (Bereich: 33–90), 8,9% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Der Anteil an Patienten mit Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) betrug 24,0% in der Isa-Kd-Gruppe gegenüber 14,6% in der Kd-Gruppe. Die Einstufung laut ISS (International Staging System, ISS) bei Einschluss in die Studie lautete bei 53,0% der Patienten Stadium I, bei 31,1% der Patienten Stadium II und bei 15,2% der Patienten Stadium III. Insgesamt wiesen 24,2% der Patienten bei Einschluss in die Studie ein hohes Risiko für chromosomale Anomalien auf.
• -Die mediane Anzahl der Vorbehandlungslinien lag bei 2 Therapieschemata (Bereich: 1–4), wobei 44,4% der Patienten eine vorherige Therapielinie erhalten hatten. Insgesamt hatten 89,7% der Patienten zuvor Proteasom-inhibitoren, 78,1% Immunmodulatoren (darunter 43,4% mit Lenalidomid vorbehandelte Patienten) erhalten und 61,3% der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Insgesamt waren 33,1% der Patienten refraktär gegenüber vorherigen Proteasom-Inhibitoren, 45,0% refraktär gegenüber vorherigen Immunmodulatoren (darunter 32,8%, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren) und 20,5% refraktär sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch einem Immunmodulator.
• +Insgesamt waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Einschluss in die Studie in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Patienten lag bei 64 Jahren (Bereich: 33–90), 8,9 % der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Der Anteil an Patienten mit Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) betrug 24,0 % in der Isa-Kd-Gruppe gegenüber 14,6 % in der Kd-Gruppe. Die Einstufung laut ISS (International Staging System, ISS) bei Einschluss in die Studie lautete bei 53,0 % der Patienten Stadium I, bei 31,1 % der Patienten Stadium II und bei 15,2 % der Patienten Stadium III. Insgesamt wiesen 24,2 % der Patienten bei Einschluss in die Studie ein hohes Risiko für chromosomale Anomalien auf.
• +Die mediane Anzahl der Vorbehandlungslinien lag bei 2 Therapieschemata (Bereich: 1–4), wobei 44,4 % der Patienten eine vorherige Therapielinie erhalten hatten. Insgesamt hatten 89,7 % der Patienten zuvor Proteasom-Inhibitoren, 78,1 % Immunmodulatoren (darunter 43,4 % mit Lenalidomid vorbehandelte Patienten) erhalten und 61,3 % der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Insgesamt waren 33,1 % der Patienten refraktär gegenüber vorherigen Proteasom-Inhibitoren, 45,0 % refraktär gegenüber vorherigen Immunmodulatoren (darunter 32,8 %, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren) und 20,5 % refraktär sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch einem Immunmodulator.
• -Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der IKEMA-Studie der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,73 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS eine statistisch signifikante Verbesserung beim PFS, die in einer Verringerung um 46,9% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei Patienten in der Isa-Kd-Gruppe im Vergleich zu Patienten in der Kd-Gruppe bestand.
• +Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der IKEMA-Studie der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,73 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS eine statistisch signifikante Verbesserung beim PFS, die in einer Verringerung um 46,9 % des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei Patienten in der Isa-Kd-Gruppe im Vergleich zu Patienten in der Kd-Gruppe bestand.
• -Tabelle 5 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib und Dexamethason bei der Behandlung des Multiplen Myeloms (Intention-to-treat-Analyse)
• -Beurteilungskriterium SARCLISA + Carfilzomib + Dexamethason N = 179 Carfilzomib + Dexamethason N = 123
• -Progressionsfreies Überlebena,* Median (Monate) [95-%-KI] Hazard Ratiob [99-%-KI] NE [NE-NE], 19,15 [15,77-NE]
• -p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test)b 0,531 [0,318 bis 0,889] 0,0013
• -Finales progressionsfreies Überleben** Median (Monate) [95-%-KI] Hazard Ratiob [95-%-KI] 35,65 (25,758 bis 43,959) 19,15 (15,770 bis 25,035)
• -p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test)b 0,576 [0,418 – 0,792] 0,0002
• -Gesamtansprechrate c,* Responder (CRs + CR + VGPR + PR) [95-%-KI]d 86,6% [0,8071 bis 0,9122] 82,9% [0,7509 bis 0,8911]
• +Tabelle 5 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib und Dexamethason bei der Behandlung des multiplen Myeloms (Intention-to-treat-Analyse)
• +Endpunkt SARCLISA + Carfilzomib + Dexamethason N = 179 Carfilzomib + Dexamethason N = 123
• +Progressionsfreies Überlebena,* Median (Monate) [95%-KI] NE [NE-NE], 19,15 [15,77-NE]
• +Hazard Ratiob [99%-KI] p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test)b 0,531 [0,318 bis 0,889] 0,0013
• +Finales progressionsfreies Überleben** Median (Monate) [95%-KI] 35,65 (25,758 bis 43,959) 19,15 (15,770 bis 25,035)
• +Hazard Ratiob [95%-KI] p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test)b 0,576 [0,418 – 0,792] 0,0002
• +Gesamtansprechrate c,* Responder (CRs + CR + VGPR + PR) [95%-KI]d 86,6 % [0,8071 bis 0,9122] 82,9 % [0,7509 bis 0,8911]
• -Vollständiges Ansprechen (CR) 39,7% 27,6%
• -VGPR oder besser (CRs+CR+VGPR + PR)* [95-%-KI]d 72,6% [0,6547 bis 0,7901] 56,1% [0,4687 bis 0,6503]
• +Vollständiges Ansprechen (CR) 39,7 % 27,6 %
• +VGPR oder besser (CRs + CR + VGPR + PR)* [95%-KI]d 72,6 % [0,6547 bis 0,7901] 56,1 % [0,4687 bis 0,6503]
• -CRe [95-%-KI]d 39,7% [0,3244 bis 0,4723] 27,6% [0,1996 bis 0,3643]
• -Minimale Resterkrankungen (MRD)-Negativitätsratef [95-%-KI]d 29,6% [0,2303 bis 0,3688] 13,0% [0,0762 bis 0,2026]
• +CRe [95%-KI]d 39,7 % [0,3244 bis 0,4723] 27,6 % [0,1996 bis 0,3643]
• +Minimale Resterkrankungen (MRD)-Negativitätsratef [95%-KI]d 29,6 % [0,2303 bis 0,3688] 13,0 % [0,0762 bis 0,2026]
• -a Die PFS-Ergebnisse wurden durch den unabhängigen Ausschuss zur Überprüfung des Ansprechens (Independent Response Committee, IRC) auf Grundlage der Daten des Zentrallabors für das M-Protein und anhand der zentral durchgeführten Auswertung der radiologischen Bildgebung nach den IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
• -b Stratifizierung nach Anzahl Vorbehandlungslinien (1 gegenüber >1) und R-ISS (I oder II gegenüber III gegenüber nicht klassifiziert) gemäss dem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens.
• -c Die Werte für CRs, CR, VGPR und PR wurden vom unabhängigen Beurteilungsgremium nach den IMWG-Kriterien ausgewertet.
• +a Die PFS-Ergebnisse wurden durch den unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des Ansprechens (Independent Response Committee, IRC) auf Grundlage der Daten des Zentrallabors für das M-Protein und anhand der zentral durchgeführten Auswertung der radiologischen Bildgebung nach den IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
• +b Stratifizierung nach Anzahl Vorbehandlungslinien (1 gegenüber >1) und R-ISS (I oder II gegenüber III gegenüber nicht klassifiziert) gemäss dem unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des Ansprechens.
• +c Die Werte für CRs, CR, VGPR und PR wurden vom unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des Ansprechens nach den IMWG-Kriterien ausgewertet.
• -Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten betrug das zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse mit Hilfe eines validierten Isatuximab-spezifischen IFE-Assays (Sebia Hydrashift) (siehe «Interaktionen») bestimmte mediane Gesamtansprechen 44,1% in der Isa-Kd-Gruppe im Vergleich zu 28,5% in der Kd-Gruppe mit einem Odds Ratio von 2,094 (95-%-KI: 1,259 bis 3,482, deskriptiver p-Wert = 0,0021).
• -Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,73 Monaten waren 17,3% der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe und 20,3% der Patienten in der Kd-Gruppe verstorben. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten waren 64 (35,8%) und 54 (43,9%) der Patienten in der Isa-Kd- bzw. Kd-Gruppe verstorben.
• +Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten betrug das zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse mit Hilfe eines validierten Isatuximab-spezifischen IFE-Assays (Sebia Hydrashift) (siehe «Interaktionen») bestimmte finale Gesamtansprechen 44,1 % in der Isa-Kd-Gruppe im Vergleich zu 28,5 % in der Kd-Gruppe mit einem Odds Ratio von 2,094 (95%-KI: 1,259 bis 3,482, deskriptiver p-Wert = 0,0021).
• +Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,73 Monaten waren 17,3 % der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe und 20,3 % der Patienten in der Kd-Gruppe verstorben. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten waren 64 (35,8 %) und 54 (43,9 %) der Patienten in der Isa-Kd- bzw. Kd-Gruppe verstorben.
• -In einer multizentrischen, unverblindeten, nicht vergleichenden, zweiteiligen Phase-Ib-Studie (TCD14079 Teil A und B) wurde SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom angewendet (gleiches Behandlungsschema und ähnliche Patientenpopulation und -merkmale wie in der Studie ICARIA-MM). Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen. Bei den 31 Patienten, bei denen in Teil A die Wirksamkeit beurteilt werden konnte, betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 64,5% und das mediane PFS 17,58 Monate (95-%-KI: 6,538 bis NR) bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,6 Monaten. In Teil B der Studie wurde ein festes Infusionsvolumen untersucht. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse deckten sich mit denen der Studie ICARIA-MM (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In einer multizentrischen, unverblindeten, nicht vergleichenden, zweiteiligen Phase-Ib-Studie (TCD14079 Teil A und B) wurde SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom angewendet (gleiches Behandlungsschema und ähnliche Patientenpopulation und Merkmale wie in der Studie ICARIA-MM). Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen. Bei den 31 Patienten, bei denen in Teil A die Wirksamkeit beurteilt werden konnte, betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 64,5 % und das mediane PFS 17,58 Monate (95%-KI: 6,538 bis NR) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,6 Monaten. In Teil B der Studie wurde ein festes Infusionsvolumen untersucht. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse deckten sich mit denen der Studie ICARIA-MM (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Exposition gegenüber Isatuximab (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC] während des Dosierungsintervalls) nimmt bei Dosen von 1 bis 20 mg/kg in einem zweiwöchentlichen Schema mehr als dosisproportional zu, während zwischen 5 und 20 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen keine Abweichung von der Dosisproportionalität zu beobachten ist. Nach Verabreichung von Isatuximab 10 mg/kg wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands 18 Wochen bei einer 3,1-fachen Akkumulation. In der Studie ICARIA-MM lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV%) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 351 µg/ml (36,0%) bzw. 72'600 µg∙h/ml (51,7%). In der IKEMA-Studie lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV %) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 637 μg/ml (30,9%) bzw. 152'000 μg∙h/ml (37,8%). Der Expositionsunterschied zwischen Isa-Kd und Isa-Pd ist hauptsächlich auf die veränderte Methode zur Konzentrationsbestimmung und einen grösseren Behandlungseffekt bei den mit Isa-Kd behandelten Patienten zurückzuführen, die im Vergleich zu den mit Isa-Pd behandelten Patienten ein weniger weit fortgeschrittenes Myelom aufwiesen.
• +Die Exposition gegenüber Isatuximab (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC] während des Dosierungsintervalls) nimmt bei Dosen von 1 bis 20 mg/kg in einem zweiwöchentlichen Schema mehr als dosisproportional zu, während zwischen 5 und 20 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen keine Abweichung von der Dosisproportionalität zu beobachten ist. Nach Verabreichung von Isatuximab 10 mg/kg wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands 18 Wochen bei einer 3,1-fachen Akkumulation. In der Studie ICARIA-MM lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV%) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 351 µg/ml (36,0 %) bzw. 72'600 µg∙h/ml (51,7 %). In der IKEMA-Studie lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV %) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 637 μg/ml (30,9 %) bzw. 152'000 μg∙h/ml (37,8 %). Der Expositionsunterschied zwischen Isa-Kd und Isa-Pd ist hauptsächlich auf die veränderte Methode zur Konzentrationsbestimmung und einen grösseren Behandlungseffekt bei den mit Isa-Kd behandelten Patienten zurückzuführen, die im Vergleich zu den mit Isa-Pd behandelten Patienten ein weniger weit fortgeschrittenes Myelom aufwiesen.
• -Isatuximab wird parallel über zwei Wege ausgeschieden – einen nichtlinearen, durch die Zielstruktur vermittelten Weg, der bei niedrigen Konzentrationen vorherrschend ist, und einen linearen, unspezifischen Weg, der bei höheren Konzentrationen dominiert. Im therapeutischen Plasmakonzentrationsbereich überwiegt der lineare Pfad bei einer Verringerung um 50% im Zeitverlauf bis auf einen Wert von 0,00955 l/h (0,229 l/Tag) im Gleichgewichtszustand. Dies entspricht einer Halbwertszeit von 28 Tagen.
• +Isatuximab wird parallel über zwei Wege ausgeschieden – einen nichtlinearen, durch die Zielstruktur vermittelten Weg, der bei niedrigen Konzentrationen vorherrschend ist, und einen linearen, unspezifischen Weg, der bei höheren Konzentrationen dominiert. Im therapeutischen Plasmakonzentrationsbereich überwiegt der lineare Pfad bei einer Verringerung um 50 % im Zeitverlauf bis auf einen Wert von 0,00955 l/h (0,229 l/Tag) im Gleichgewichtszustand (Steady State). Dies entspricht einer Halbwertszeit von 28 Tagen.
• -·Das dem für das benötigte SARCLISA-Konzentrat entsprechende Volumen an Verdünnungsmittel ist einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) als Injektionslösung oder 5-%-iger Glukose-Lösung zu entnehmen.
• -·Das benötigte Volumen SARCLISA-Konzentrat wird der Durchstechflasche entnommen und in einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) oder 5%iger Dextrose-Lösung verdünnt.
• -·Der Infusionsbeutel muss unbedingt aus Polyolefin (PO), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC) mit Diethylhexylphthalat (DEHP) oder Ethylvinylacetat (EVA) bestehen.
• +·Das dem für das benötigte SARCLISA-Konzentrat entsprechende Volumen an Verdünnungsmittel ist einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) als Injektionslösung oder 5-%iger Glukose-Lösung zu entnehmen.
• +·Das benötigte Volumen SARCLISA-Konzentrat wird der Durchstechflasche entnommen und in einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder 5%iger Dextrose-Lösung verdünnt.
• +·Der Infusionsbeutel muss unbedingt aus Polyolefin (PO), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC) mit Diethylhexylphthalat (DEHP) oder Ethylenvinylacetat (EVA) bestehen.
• -·Die Leitung der SARCLISA-Infusion darf nicht verwendet werden, um gleichzeitig noch weitere Arzneimittel zu verabreichen.
• +·Die Leitung der SARCLISA-Infusionslösung darf nicht verwendet werden, um gleichzeitig noch weitere Arzneimittel zu verabreichen.
• -SARCLISA 100 mg/5 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche aus Glas: Packung mit 1 oder 3 Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch (A)
• -SARCLISA 500 mg/25 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche aus Glas: Packung mit 1 Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (A)
• +SARCLISA 100 mg / 5 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche aus Glas: Packung mit 1 oder 3 Durchstechflasche(n) zum Einmalgebrauch (A)
• +SARCLISA 500 mg / 25 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche aus Glas: Packung mit 1 Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (A)
• -sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE
• -Juli 2023.
• +Juli 2023