• -Zur Auswahl von Patienten für die Behandlung mit Tabrecta sollte eine MET-Exon-14-Skipping-Mutation durch einen validierten Test in den Tumorproben nachgewiesen werden.
• +Zur Auswahl von Patienten für die Behandlung mit Tabrecta sollte eine MET-Exon-14-Skipping-Mutation durch einen validierten Test in den Tumor- oder Plasmaproben nachgewiesen werden. Wenn in einer Plasmaprobe keine MET-Exon-14-Skipping-Mutation nachgewiesen wird, sollte, wann immer möglich, Tumorgewebe getestet werden, da dieses Testverfahren eine höhere Sensitivität aufweist.
• -Tabelle 1 Tabrecta Dosisreduktionsplan
• +Tabelle 1: Tabrecta Dosisreduktionsplan
• -Tabrecta sollte bei Patienten, die zweimal täglich 200 mg nicht vertragen, abgesetzt werden.
• +Tabrecta sollte bei Patienten, die zweimal täglich 200 mg oral nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt werden.
• -Tabelle 2 Tabrecta Dosisänderungen für das Management unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• +Tabelle 2: Tabrecta Dosisänderungen für das Management unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• -Kombinierte Erhöhungen der ALT- und/oder AST-Werte bei gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins, wenn keine Cholestase oder Hämolyse vorliegt Wenn ein ALT- und/oder AST-Wert >3.0 x ULN zusammen mit einem Gesamtbilirubin >2.0 x ULN auftritt, unabhängig vom Ausgangswert, Tabrecta dauerhaft absetzen
• +Kombinierte Erhöhungen der ALT- und/oder AST-Werte bei gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins, wenn keine Cholestase oder Hämolyse vorliegt Wenn ein ALT- und/oder AST-Wert >3 x ULN zusammen mit einem Gesamtbilirubin >2 x ULN auftritt, unabhängig vom Ausgangswert, Tabrecta dauerhaft absetzen
• -Spezielle Patientengruppen
• +Besondere Patientengruppen
• -Tabrecta sollte zweimal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Tabrecta sollte unzerteilt eingenommen werden und darf nicht zerbrochen, zerkaut oder zerstossen werden. Wenn eine Dosis Tabrecta ausgelassen wurde oder Erbrechen auftritt, sollte der Patient die Dosis nicht nachholen, sondern die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen.
• +Tabrecta sollte zweimal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten sollten unzerteilt eingenommen werden und dürfen nicht zerbrochen, zerkaut oder zerstossen werden. Wenn eine Dosis Tabrecta ausgelassen wurde oder Erbrechen auftritt, sollte der Patient die Dosis nicht nachholen, sondern die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen.
• -Eine ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, ist bei Patienten aufgetreten, die mit Tabrecta behandelt wurden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer Verschlechterung der pulmonalen Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten (z.B. Atemnot, Husten, Fieber) sollte eine entsprechende Untersuchung durchgeführt werden. Tabrecta sollte bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis sofort vorübergehend abgesetzt werden. Das Arzneimittel muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn keine anderen möglichen Ursachen der ILD/Pneumonitis identifiziert werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, ist bei Patienten aufgetreten, die mit Tabrecta behandelt wurden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit neu auftretenden pulmonalen Symptomen oder einer Verschlechterung der pulmonalen Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten (z.B. Atemnot, Husten, Fieber) sollte eine entsprechende Untersuchung durchgeführt werden. Tabrecta sollte bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis sofort vorübergehend abgesetzt werden. Das Arzneimittel muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn keine anderen möglichen Ursachen der ILD/Pneumonitis identifiziert werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Erhöhungen der Pankreasenzyme
• +Bei Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, sind Erhöhungen der Amylase- und Lipasespiegel aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Amylase- und Lipasespiegel sollten zu Beginn und regelmässig während der Behandlung mit Tabrecta überwacht werden. Je nach dem Schweregrad der unerwünschten Arzneimittelwirkung sollte die Behandlung mit Tabrecta vorübergehend unterbrochen, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Begleitende onkogene Treibermutationen (driver mutations)
• +Begleitende onkogene Treibermutationen (driver mutations )
• -Bei Krebspatienten erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Koffein (CYP1A2-Prüfsubstrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) die AUCinf von Koffein um 134 %, ohne dass es zu einem Anstieg der Cmax von Koffein im Vergleich zur Verabreichung von Koffein allein kam. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Tabrecta mit empfindlichen CYP1A2-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite, insbesondere Theophyllin und Tizanidin. Senken Sie die Dosis von CYP1A2-Substraten gemäss der jeweiligen Fachinformation.
• -Bei Krebspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A-Substrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu keiner klinisch signifikanten Erhöhung der Midazolam-Exposition (9 % Anstieg der AUCinf und 22 % Anstieg der Cmax) im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam allein. Daher ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Capmatinib und CYP3A-Substraten auftreten.
• -Substrate von Transportern
• -Bei Krebspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin (P-gp-Substrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu einem Anstieg der Digoxin AUCinf um 47 % und der Cmax um 74 % im Vergleich zur Verabreichung von Digoxin allein. Bei Krebspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin (BCRP-Substrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu einem Anstieg der AUCinf von um 108 % und der Cmax um 204 % im Vergleich zur Verabreichung von Rosuvastatin allein. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verwendung von Tabrecta mit P-gpund BCRP-Substraten geboten. Senken Sie die Dosis von P-gp- and/oder BCRP-Substraten gemäss der jeweiligen Fachinformation.
• +Bei Krebspatienten erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Koffein (CYP1A2-Prüfsubstrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) die AUCinf von Koffein um 134 %, ohne dass es zu einer Veränderung der Cmax von Koffein im Vergleich zur Verabreichung von Koffein allein kam. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tabrecta mit einem CYP1A2-Substrat kann es zu einer Erhöhung der Häufigkeit und des Schweregrades von Nebenwirkungen dieser Substrate kommen. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung von Tabrecta und CYP1A2-Substraten, bei denen minimale Änderungen der Konzentration zu schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen können, wie z.B. bei Theophyllin und Tizanidin, unvermeidlich ist, muss die Dosis des CYP1A2-Substrats gemäss der jeweiligen Fachinformation verringert werden. Bei Krebspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A-Substrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu keiner klinisch signifikanten Erhöhung der Midazolam-Exposition (9 % Anstieg der AUCinf und 22 % Anstieg der Cmax) im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam allein. Ein Auftreten klinisch relevanter Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Capmatinib und CYP3A-Substraten ist unwahrscheinlich, da die gleichzeitige Verabreichung von Capmatinib keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Exposition von Midazolam (ein CYP3A-Substrat) aufwies.
• +Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP)
• +Bei Krebspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin (P-gp-Substrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu einem Anstieg der Digoxin AUCinf um 47 % und der Cmax um 74 % im Vergleich zur Verabreichung von Digoxin allein. Bei Krebspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin (BCRP-Substrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu einem Anstieg der AUCinf von um 108 % und der Cmax um 204 % im Vergleich zur Verabreichung von Rosuvastatin allein. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verwendung von Tabrecta mit P-gp- und BCRP-Substraten geboten. Senken Sie die Dosis von P-gp- oder BCRP-Substraten gemäss der jeweiligen Fachinformation.
• -Capmatinib ist kein Inhibitor der renalen Transporter OAT1 oder OAT3. Basierend auf in vitro Daten ist Capmatinib ein P-gp-Substrat und kein BCRP- und MRP2-Substrat. Capmatinib ist kein Substrat von Transportern, die an der aktiven hepatischen Aufnahme in primären menschlichen Hepatozyten beteiligt sind.
• +Capmatinib ist kein Inhibitor der renalen Transporter OAT1 oder OAT3. Basierend auf in vitro Daten ist Capmatinib ein P-gp-Substrat jedoch kein BCRP- oder MRP2-Substrat. Capmatinib ist kein Substrat von Transportern, die an der aktiven hepatischen Aufnahme in primären menschlichen Hepatozyten beteiligt sind.
• -Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 200 mg Dosis Capmatinib mit dem starken CYP3A-Inhibitor Itraconazol (200 mg einmal täglich über 10 Tage) die AUCinf von Capmatinib um 42 %, ohne dass die Cmax von Capmatinib im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein zunahm. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Tabrecta mit starken CYP3A-Inhibitoren, insbesondere Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil und Voriconazol.
• +Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 200 mg Dosis Capmatinib mit dem starken CYP3A-Inhibitor Itraconazol (200 mg einmal täglich über 10 Tage) die AUCinf von Capmatinib um 42 %, ohne Veränderung der Cmax von Capmatinib im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein. Die gleichzeitige Verabreichung von Tabrecta mit einem starken CYP3A-Inhibitor kann die Häufigkeit und den Schweregrad von unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Tabrecta erhöhen. Patienten sollten während der gleichzeitigen Verabreichung von Tabrecta mit starken CYP3A-Inhibitoren, insbesondere Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil und Voriconazol, engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden.
• -Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 400 mg Dosis Capmatinib mit dem starken CYP3A-Induktor Rifampicin (600 mg einmal täglich über 9 Tage) die AUCinf von Capmatinib um 67 % und die Cmax um 56 % im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein. Die gleichzeitige Anwendung von Tabrecta mit starken CYP3A-Induktoren, insbesondere Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte vermieden werden. Eine alternative Begleitmedikation mit keinem oder minimalem Potenzial zur Induktion von CYP3A sollte in Betracht gezogen werden.
• +Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 400 mg Dosis Capmatinib mit dem starken CYP3A-Induktor Rifampicin (600 mg einmal täglich über 9 Tage) die AUCinf von Capmatinib um 67 % und die Cmax um 56 % im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein. Eine Verringerung der Exposition von Capmatinib kann die Antitumorwirkung von Tabrecta verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Tabrecta mit starken CYP3A-Induktoren, insbesondere Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte vermieden werden. Eine alternative Begleitmedikation mit keinem oder minimalem Potenzial zur Induktion von CYP3A sollte in Betracht gezogen werden.
• -Simulationen mit physiologisch-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen sagten voraus, dass die gleichzeitige Verabreichung einer 400 mg Dosis Capmatinib mit dem moderaten CYP3A-Induktor Efavirenz (600 mg einmal täglich über 20 Tage) im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein zu einer 44%igen Abnahme der AUC0-12h von Capmatinib und einer 34%igen Abnahme der Cmax im Steady-State führen würde. Die gleichzeitige Anwendung von Tabrecta mit moderaten CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden. Eine alternative Begleitmedikation mit keinem oder minimalem Potenzial zur Induktion von CYP3A sollte in Betracht gezogen werden.
• +Simulationen mit physiologisch-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen sagten voraus, dass die gleichzeitige Verabreichung einer 400 mg Dosis Capmatinib mit dem moderaten CYP3A-Induktor Efavirenz (600 mg einmal täglich über 20 Tage) im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein zu einer 44%igen Abnahme der AUC0-12h von Capmatinib und einer 34%igen Abnahme der Cmax im Steady-State führen würde. Eine Verringerung der Exposition von Capmatinib kann die Antitumorwirkung von Tabrecta verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Tabrecta mit moderaten CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden. Eine alternative Begleitmedikation mit keinem oder minimalem Potenzial zur Induktion von CYP3A sollte in Betracht gezogen werden.
• -Capmatinib zeigt eine pH-abhängige Löslichkeit und wird schlecht löslich, wenn der pH-Wert in vitro ansteigt. Arzneimittel, die die Säuremenge im Magen reduzieren, z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Capmatinib verändern und die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels verringern. Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 600 mg Dosis Capmatinib zusammen mit dem Protonenpumpenhemmer Rabeprazol (20 mg einmal täglich über 4 Tage) die AUCinf von Capmatinib um 25 % und die Cmax um 38 % im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verwendung von Tabrecta mit Protonenpumpeninhibitoren geboten. Als Alternative kann ein H2-Rezeptor-Antagonist oder ein Antazidum eingenommen werden. Tabrecta sollte mindestens 3 Stunden vor oder 6 Stunden nach einem H2-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden. Tabrecta sollte mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einem Antazidum eingenommen werden.
• +Capmatinib zeigt eine pH-abhängige Löslichkeit und wird schlecht löslich, wenn der pH-Wert in vitro ansteigt. Arzneimittel, die die Säuremenge im Magen reduzieren, z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida, können die Löslichkeit von Capmatinib verändern und die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels verringern. Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 600 mg Dosis Capmatinib zusammen mit dem Protonenpumpenhemmer Rabeprazol (20 mg einmal täglich über 4 Tage) die AUCinf von Capmatinib um 25 % und die Cmax um 38 % im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verwendung von Tabrecta mit Protonenpumpeninhibitoren geboten. Als Alternative kann ein H2-Rezeptor-Antagonist oder ein Antazidum eingenommen werden. Tabrecta sollte mindestens 3 Stunden vor oder 6 Stunden nach einem H2-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden. Tabrecta sollte mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einem Antazidum eingenommen werden.
• -Die Sicherheit von Tabrecta wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in der pivotalen, globalen, prospektiven, nicht randomisierten, offenen Phase-II-Studie mit mehreren Kohorten A2201 (GEOMETRY mono-1) über alle Kohorten (N = 334) hinweg untersucht, unabhängig von der vorherigen Behandlung oder dem Status der MET-Dysregulation (Mutation und/oder Amplifikation). Die Sicherheit von Tabrecta wurde zusätzlich in einem Pool von allen NSCLC-Patienten (N = 419; davon N = 334 Patienten aus der Studie A2201) beurteilt.
• -Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Tabrecta über alle Kohorten betrug 13.1 Wochen (Bereich: 0.1bis 187.0 Wochen). Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UE) unabhängig von deren Ursache traten bei 78 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (18.6 %) auf, und Behandlungsunterbrechungen aufgrund von UE unabhängig von deren Ursache traten bei 231 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (55.1 %) auf. Bei den Patienten, bei denen aufgrund von UE die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt. Ein dauerhaftes Absetzen von Tabrecta aufgrund von UE unabhängig von deren Ursache wurde bei 69 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (16.5 %) gemeldet. Die häufigsten UE (≥0.5 %), die zu einem dauerhaften Absetzen von Tabrecta führten, waren peripheres Ödem (1.9 %), Pneumonitis (1.4 %), Ermüdung/Fatigue (1.2 %), erhöhte ALT (1.0 %), erhöhte AST (0.7 %), Übelkeit (0.7 %), Erbrechen (1.0 %), Bilirubin im Blut erhöht (0.5 %), Kreatinin im Blut erhöht (0.7 %), allgemeine Verschlechterung des körperlichen Gesundheitszustandes (0.7 %), ILD (0.5 %), organisierende Pneumonie (0.5 %) und Pneumonie (0.5 %), Hypalbuminämie (0.5%) und Überempfindlichkeitsreaktionen (0.5%).
• -Bei 211 aller mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (50,4 %) wurde über schwerwiegende UE jeglicher Ursache berichtet. Zu den schwerwiegenden UE jeglicher Ursache, die bei ≥2 % der Patienten auftraten, gehörten Dyspnoe (6,7 %), Pneumonie (4,8 %), Pleuraerguss (3,3 %), Verschlechterung des körperlichen Allgemeinzustands (3,1 %), Erbrechen (2,6 %), Übelkeit (2,4 %) und Lungenembolie (2,1 %). Bei 53 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (12.6 %), die mit Tabrecta behandelt wurden, wurden schwerwiegende behandlungsbedingte UE berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden behandlungsbedingten UE (≥1.0 %) bei Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, waren Übelkeit (1.4 %) und Erbrechen (1.7 %).
• -15 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (3.6 %) starben während der Behandlung mit Tabrecta aus anderen Gründen als der zugrundeliegenden malignen Erkrankung. Bei 4 unter der Behandlung aufgetretenen Todesfällen wurde vom Prüfarzt ein Zusammenhang mit der Behandlung vermutet (Pneumonitis, Herzstillstand, Hepatitis, organisierende Pneumonie).
• -Die am häufigsten berichteten UAW mit einer Inzidenz von ≥20 % (alle Grade) bei allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten, waren peripheres Ödem, Übelkeit, Ermüdung/Fatigue, Erbrechen, Dyspnoe, Kreatinin im Blut erhöht, und verminderter Appetit. Die am häufigsten berichteten UAW vom Grad 3/4 mit einer Inzidenz von ≥5 % bei allen NSCLC Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, waren Ermüdung/Fatigue, peripheres Ödem, Dyspnoe, erhöhte Alaninaminotransferase und erhöhte Lipase.
• +Die Sicherheit von Tabrecta wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in der pivotalen, globalen, prospektiven, nicht randomisierten, offenen Phase-II-Studie mit mehreren Kohorten A2201 (GEOMETRY mono-1) über alle Kohorten (N = 373) hinweg untersucht, unabhängig von der vorherigen Behandlung oder dem Status der MET-Dysregulation (Mutation und/oder Amplifikation). Die Sicherheit von Tabrecta wurde zusätzlich in einem Pool von allen NSCLC-Patienten (N = 458; davon N = 373 Patienten aus der Studie A2201) beurteilt.
• +Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Tabrecta über alle Kohorten betrug 33,0 Wochen (Bereich: 0,1 bis 281,0 Wochen). Bei den Patienten, die Tabrecta erhielten, dauerte die Exposition bei 33,6 % mindestens 6 Monate und bei 19,2 % mindestens ein Jahr. Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UE) unabhängig von deren Ursache traten bei 100 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (21,8 %) auf, und Behandlungsunterbrechungen aufgrund von UE unabhängig von deren Ursache traten bei 261 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (57,0 %) auf. Bei den Patienten, bei denen aufgrund von UE die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt. Ein dauerhaftes Absetzen von Tabrecta aufgrund von UE unabhängig von deren Ursache wurde bei 80 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (17,5 %) gemeldet. Die häufigsten UE (≥0,5 %), die zu einem dauerhaften Absetzen von Tabrecta führten, waren peripheres Ödem (2,2 %), Pneumonitis (1,3 %), Ermüdung/Fatigue (1,1 %), erhöhte ALT (0,9 %), erhöhte AST (0.7 %), Übelkeit (0,9 %), Erbrechen (0,7 %), Kreatinin im Blut erhöht (0,9 %), allgemeine Verschlechterung des körperlichen Gesundheitszustandes (0.7 %), und Pneumonie (0.7 %).
• +Bei 240 aller mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (52,4 %) wurde über schwerwiegende UE jeglicher Ursache berichtet. Zu den schwerwiegenden UE jeglicher Ursache, die bei ≥2 % der Patienten auftraten, gehörten Dyspnoe (6,6 %), Pneumonie (5,7 %), Pleuraerguss (3,9 %), Verschlechterung des körperlichen Allgemeinzustands (3,1 %), Erbrechen (2,6 %), Übelkeit (2,2 %) und Lungenembolie (2,2 %). Bei 61 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (13.3 %), die mit Tabrecta behandelt wurden, wurden schwerwiegende behandlungsbedingte UE berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden behandlungsbedingten UE (≥1,0 %) bei Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, waren Übelkeit (1,3 %) und Erbrechen (1,7 %).
• +19 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (4,1 %) starben während der Behandlung mit Tabrecta aus anderen Gründen als der zugrundeliegenden malignen Erkrankung. Bei 4 unter der Behandlung aufgetretenen Todesfällen wurde vom Prüfarzt ein Zusammenhang mit der Behandlung vermutet (Pneumonitis, Herzstillstand, Hepatitis, organisierende Pneumonie).
• +Die am häufigsten berichteten UAW mit einer Inzidenz von ≥20 % (alle Grade) bei allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten, waren peripheres Ödem, Übelkeit, Ermüdung/Fatigue, Erbrechen, Dyspnoe, Kreatinin im Blut erhöht, und verminderter Appetit. Die am häufigsten berichteten UAW vom Grad 3/4 mit einer Inzidenz von ≥5 % bei allen NSCLC-Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, waren Ermüdung/Fatigue, peripheres Ödem, Dyspnoe, erhöhte Alaninaminotransferase und erhöhte Lipase.
• -Tabelle 3 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (n = 419), die mit Tabrecta behandelt wurden
• +Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (n = 458)
• -Zellulitis 11(2.6) Häufig 3 (0.7)* Gelegentlich
• +Zellulitis 13 (2,6) Häufig 4 (0,9)* Gelegentlich
• -Appetit vermindert 91 (21.7) Sehr häufig 5 (1.2)* Häufig
• -Hypophosphatämie 27 (6.4) Häufig 11 (2.6) Häufig
• -Hyponatriämie 22 (5.3) Häufig 14 (3.3) Häufig
• +Appetit vermindert 102 (22,3) Sehr häufig 6 (1,3)* Häufig
• +Hypophosphatämie 30 (6,6) Häufig 12 (2,6) Häufig
• +Hyponatriämie 27 (5,9) Häufig 17 (3,7) Häufig
• -Embolie7 28 (6.7) Häufig 17 (4.1) Häufig
• -Tiefe Venenthrombose 7 (1.7) Häufig 1 (0.2)* Gelegentlich
• +Embolie1 30 (6,6) Häufig 19 (4,1) Häufig
• +Tiefe Venenthrombose 10 (2,2) Häufig 1 (0,2)* Gelegentlich
• -Dyspnoe 106 (25.3) Sehr häufig 28 (6.7) Häufig
• -Husten 68 (16.2) Sehr häufig 2 (0.5)* Gelegentlich
• -ILD/Pneumonitis 15 (3.6) Häufig 6 (1.4)* Häufig
• +Dyspnoe 118 (25,8) Sehr häufig 31 (6,8) Häufig
• +Husten 76 (16,6) Sehr häufig 2 (0,4)* Gelegentlich
• +ILD/Pneumonitis 17 (3,7) Häufig 7 (1,5)* Häufig
• -Übelkeit 190 (45.3) Sehr häufig 12 (2.9)* Häufig
• -Erbrechen 124 (29.6) Sehr häufig 11 (2.6)* Häufig
• -Diarrhö 80 (19.1) Sehr häufig 3 (0.7)* Gelegentlich
• -Obstipation 73 (17.4) Sehr häufig 4 (1.0)* Häufig
• -Amylase erhöht 39 (9.3) Häufig 18 (4.3 Häufig
• -Lipase erhöht 35 (8.4) Häufig 22 (5.3) Häufig
• -Akute Pankreatitis 2(0.5) Gelegentlich 1 (0.2)* Gelegentlich
• +Übelkeit 213 (46,5) Sehr häufig 12 (2,6)* Häufig
• +Erbrechen 136 (29,7) Sehr häufig 12 (2,6)* Häufig
• +Diarrhö 88 (19,2) Sehr häufig 4 (0,9)* Gelegentlich
• +Obstipation 83 (18,1) Sehr häufig 4 (0,9)* Gelegentlich
• +Lipase erhöht 46 (10,0) Sehr häufig 29 (6,3) Häufig
• +Amylase erhöht 46 (10,0) Sehr häufig 21 (4,6) Häufig
• +Akute Pankreatitis 2(0,4) Gelegentlich 1 (0,2)* Gelegentlich
• -Alaninaminotransferase erhöht 52 (12.4) Sehr häufig 24 (5.7) Häufig
• -Hypoalbuminämie 56 (13.4) Sehr häufig 8 (1.9)* Häufig
• -Aspartataminotransferase erhöht 36 (8.6) Häufig 13 (3.1)* Häufig
• -Bilirubin im Blut erhöht 13 (3.1) Häufig 2 (0.5* Gelegentlich
• +Alaninaminotransferase erhöht 63 (13,8) Sehr häufig 31 (6,8) Häufig
• +Hypoalbuminämie 65 (14,2) Sehr häufig 9 (2,0)* Häufig
• +Aspartataminotransferase erhöht 45 (9,8) Häufig 16 (3,5)* Häufig
• +Bilirubin im Blut erhöht 16 (3,5) Häufig 3 (0,7)* Gelegentlich
• -Pruritus1 41 (9.8) Häufig 1 (0.2)* Gelegentlich
• -Ausschlag 35 (8.4) Häufig 4 (1.0) Häufig
• -Urtikaria 4 (1.0) Häufig 2 (0.5)* Gelegentlich
• +Pruritus2 44 (9,6) Häufig 1 (0,2)* Gelegentlich
• +Ausschlag3 43 (9,4) Häufig 4 (0,9) Gelegentlich
• +Urtikaria 5 (1,1) Häufig 2 (0,4)* Gelegentlich
• -Kreatinin im Blut erhöht 102 (24.3) Sehr häufig 0 --
• -Akute Nierenschädigung2 8 (1.9) Häufig 1 (0.2)* Gelegentlich
• +Kreatinin im Blut erhöht 118 (25,8) Sehr häufig 1 (0,2) Gelegentlich
• +Akute Nierenschädigung4 8 (1,7) Häufig 1 (0,2)* Gelegentlich
• -Ödem peripher3 212 (50.6) Sehr häufig 32 (7.6)* Häufig
• -Ermüdung4 148 (35.3) Sehr häufig 34 (8.1)* Häufig
• -Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs5 60 (14.3) Sehr häufig 8 (1.9)* Häufig
• -Rückenschmerzen 60 (14.3) Sehr häufig 4 (1.0)* Häufig
• -Pxyrexia6 59 (14.1) Sehr häufig 4 (1.0)* Häufig
• -Gewicht erniedrigt 37 (8.8) Häufig 3 (0.7) Gelegentlich
• -1Pruritus umfasst die bevorzugten Begriffe Pruritus, allergischer Pruritus und Pruritus generalisiert. 2 Die akute Nierenschädigung umfasst die bevorzugten Begriffe akute Nierenschädigung und Nierenversagen. 3 Ödem peripher umfasst die bevorzugten Begriffe periphere Schwellung, Ödem peripher und Überwässerung. 4 Ermüdung umfasst die bevorzugten Begriffe Ermüdung und Asthenie. 5 Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs umfasst die bevorzugten Begriffe Brustkorbbeschwerden, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Brustkorbschmerz. 6 Pyrexia umfasst die bevorzugten Begriffe Pyrexia und Körpertemperatur erhöht. 7) Embolie umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Lungenembolie und Embolie. 8) Ausschlag umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag makulös, Ausschlag erythematös * Keine UAW von Grad 4 gemeldet in allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten.
• +Ödem peripher5 251 (54,8) Sehr häufig 42 (9,2)* Häufig
• +Ermüdung6 167 (36,5) Sehr häufig 34 (8,1)* Häufig
• +Rückenschmerzen 76 (16,6) Sehr häufig 4 (0,9)* Gelegentlich
• +Fieber7 64 (14,0) Sehr häufig 5 (1,1)* Häufig
• +Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs8 63 (13,8) Sehr häufig 8 (1,7)* Häufig
• +Gewicht erniedrigt 44 (9,6) Häufig 3 (0,7) Gelegentlich
• +1Embolie umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Lungenembolie und Embolie. 2 Pruritus umfasst die bevorzugten Begriffe Pruritus und allergischer Pruritus. 3 Ausschlag umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Ausschlag, Ausschlag makulös, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag erythematös und vesikulärer Ausschlag. 4 Die akute Nierenschädigung umfasst die bevorzugten Begriffe akute Nierenschädigung und Nierenversagen. 5 Ödem peripher umfasst die bevorzugten Begriffe periphere Schwellung, Ödem peripher und Überwässerung. 6 Ermüdung umfasst die bevorzugten Begriffe Ermüdung und Asthenie. 7 Fieber umfasst die bevorzugten Begriffe Fieber und Körpertemperatur erhöht. 8 Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs umfasst die bevorzugten Begriffe Brustkorbbeschwerden, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Brustkorbschmerz. * Keine UAW von Grad 4 gemeldet in allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten.
• -Bei 15 von 419 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (3.6 %), die mit Tabrecta behandelt wurden, wurde eine ILD/Pneumonitis jeden Grades gemeldet. ILD/Pneumonitis vom Grad 3 wurde bei 6 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (1.4 %) gemeldet, wobei ein tödlicher Fall von Pneumonitis bei 1 Patient (0.2 %) gemeldet wurde. ILD/Pneumonitis trat bei 8 von 208 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (3.8 %) mit einer Vorgeschichte von vorhergehender Strahlentherapie und bei 7 von 211 von allen mit Tabrecta behandelten Patienten (3.3 %) auf, die keine vorherige Strahlentherapie erhielten. Acht von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (1.9 %) setzten die Behandlung mit Tabrecta aufgrund von ILD/Pneumonitis ab. ILD/Pneumonitis trat meist innerhalb der ersten 3 Monate nach der Behandlung auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer ILD/Pneumonitis des Grades 3 oder höher betrug 6.0 Wochen (Zeitspanne: 0.7 bis 64.4 Wochen).
• +Bei 17 von 458 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (3,7 %) wurde eine ILD/Pneumonitis jeden Grades gemeldet. ILD/Pneumonitis vom Grad 3 wurde bei 7 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (1,5 %) gemeldet, wobei ein tödlicher Fall von Pneumonitis bei 1 Patient (0,2 %) gemeldet wurde. ILD/Pneumonitis trat bei 9 von 220 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (4,1 %) mit einer Vorgeschichte von vorhergehender Strahlentherapie und bei 8 von 238 von allen mit Tabrecta behandelten Patienten (3,4 %) auf, die keine vorherige Strahlentherapie erhielten. Acht von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (1,7 %) setzten die Behandlung mit Tabrecta aufgrund von ILD/Pneumonitis ab. ILD/Pneumonitis trat meist innerhalb der ersten 3 Monate nach der Behandlung auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer ILD/Pneumonitis des Grades 3 oder höher betrug 7,9 Wochen (Zeitspanne: 0,7 bis 88,4 Wochen).
• -Bei 54 von 419 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (12.9 %), die mit Tabrecta behandelt wurden, wurden ALT/AST-Erhöhungen beliebigen Grades gemeldet. Bei 24 von 419 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (5.7 %), die mit Tabrecta behandelt wurden, wurden ALT/AST-Erhöhungen vom Grad 3/4 beobachtet. Vier von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (1.0 %) brachen die Behandlung mit Tabrecta aufgrund von ALT/AST-Erhöhungen ab. ALT/AST-Erhöhungen traten meist innerhalb der ersten 3 Monate nach der Behandlung auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von ALT/AST-Erhöhungen vom Grad 3 oder höher betrug 6.1 Wochen (Zeitspanne: 2.1 bis 36.0 Wochen).
• +Bei 66 von 458 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (14,4 %) wurden ALT/AST-Erhöhungen beliebigen Grades gemeldet. Bei 31 von 458 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (6,8 %) wurden ALT/AST-Erhöhungen vom Grad 3/4 beobachtet. Vier von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (0,9 %) brachen die Behandlung mit Tabrecta aufgrund von ALT/AST-Erhöhungen ab. ALT/AST-Erhöhungen traten meist innerhalb der ersten 3 Monate nach der Behandlung auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von ALT/AST-Erhöhungen vom Grad 3 oder höher betrug 8,9 Wochen (Zeitspanne: 2,1 bis 201,6 Wochen).
• +Erhöhungen der Pankreasenzyme
• +Bei 68 von allen 458 mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (14,8 %) wurden erhöhte Amylase-/Lipasespiegel beliebigen Grades gemeldet. Bei 41 von allen 458 mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (9,0 %) wurden erhöhte Amylase-/Lipasespiegel des Grades 3/4 gemeldet. Drei von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (0,7 %) brachen die Behandlung mit Tabrecta aufgrund von erhöhten Amylase-/Lipasespiegeln ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von erhöhten Amylase-/Lipasespiegeln des Grades 3 oder höher betrug 7,7 Wochen (Zeitspanne: 0,1 bis 135,0 Wochen).
• -Capmatinib ist ein oraler hochselektiver und potenter Inhibitor der MET-Rezeptor-Tyrosinkinase. Die hohe MET-Selektivität von Capmatinib wurde in zwei verschiedenen Screening-Panels nachgewiesen, welche auf einen Selektivitätsfaktor von etwa dem 1000-Fachen oder mehr im Vergleich zu mehr als 400 anderen Kinasen oder mutierten Kinasevarianten hinweist. Bei verträglichen Dosen führt die Behandlung mit Capmatinib zu einer Regression von Tumor-Xenotransplantat-Modellen, die vom Lungenkrebs mit u.a. MET-Exon-14-Skipping-Mutationen oder MET-Amplifikation abgeleitet sind. Capmatinib hemmt die MET-Phosphorylierung (sowohl die Autophosphorylierung als auch die durch den Liganden Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) ausgelöste Phosphorylierung), die MET-vermittelte Phosphorylierung von nachgeschalteten Signalproteinen sowie die Proliferation und das Überleben von MET-abhängigen Krebszellen.
• +Capmatinib ist ein hochselektiver und potenter Inhibitor der MET-Rezeptor-Tyrosinkinase. Die hohe MET-Selektivität von Capmatinib wurde in zwei verschiedenen Screening-Panels nachgewiesen, welche auf einen Selektivitätsfaktor von etwa dem 1000-Fachen oder mehr im Vergleich zu mehr als 400 anderen Kinasen oder mutierten Kinasevarianten hinweist. Bei verträglichen Dosen führt die Behandlung mit Capmatinib zu einer Regression von Tumor-Xenotransplantat-Modellen, die vom Lungenkrebs mit u.a. MET-Exon-14-Skipping-Mutationen oder MET-Amplifikation abgeleitet sind. Capmatinib hemmt die MET-Phosphorylierung (sowohl die Autophosphorylierung als auch die durch den Liganden Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) ausgelöste Phosphorylierung), die MET-vermittelte Phosphorylierung von nachgeschalteten Signalproteinen sowie die Proliferation und das Überleben von MET-abhängigen Krebszellen.
• -Die Wirksamkeit von Tabrecta für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation wurde in der zentralen, globalen, prospektiven, nicht randomisierten, offenen Phase-II-Studie A2201 (GEOMETRY- mono-1) nachgewiesen. Die Patienten (n = 334) wurden aufgrund ihrer vorherigen Behandlung und ihres Status der MET-Dysregulation (Mutation und/oder Amplifikation) in Studienkohorten aufgenommen. Patienten mit MET-Mutationen (n = 97) wurden unabhängig von der MET-Amplifikation in die MET-mutierten Kohorten aufgenommen. Patienten ohne MET-Mutationen wurden auf der Grundlage des Grades ihrer MET-Amplifikation in die MET-amplifizierten Kohorten aufgenommen.
• -In den MET-mutierten Kohorten mussten die Patienten den Wildtyp-Status des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (für Exon-19-Deletionen und Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen), anaplastische Lymphom-Kinase (ALK)-negatives Rearrangement und MET-mutierten NSCLC mit mindestens einer messbaren Läsion gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 sowie den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1 aufweisen. Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die neurologisch instabil waren oder innerhalb der letzten zwei Wochen erhöhte Dosen von Steroiden benötigten, um die ZNS-Symptome in den Griff zu bekommen, Patienten mit klinisch signifikanter unkontrollierter Herzerkrankung und Patienten, die mit einem MET- oder HGF-Inhibitor vorbehandelt wurden, durften nicht in die Studie eingeschlossen werden.
• -In den MET-mutierten Kohorten wurden insgesamt 97 erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem (2 vorbehandelte Probanden) oder metastasierendem (95 Probanden) NSCLC mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation, die mit einem RNA-basierten klinischen Studien-Assay in einem zentralen Labor bestimmt wurde, aufgenommen und mit Tabrecta behandelt. Die unbehandelte Kohorte nahm 28 Patienten auf. In die vorbehandelte Kohorte wurden 69 Patienten aufgenommen, die zuvor mit 1 oder 2 Linien systemischer Therapie bei fortgeschrittener Krankheit behandelt worden waren.
• +Die Wirksamkeit von Tabrecta für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation wurde in der zentralen, globalen, prospektiven, nicht randomisierten, offenen Phase-II-Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) nachgewiesen. Die Patienten (n = 373) wurden aufgrund ihrer vorherigen Behandlung und ihres Status der MET-Dysregulation (Mutation und/oder Amplifikation) in Studienkohorten aufgenommen. Patienten mit MET-Mutationen (n = 160) wurden unabhängig von der MET-Amplifikation in die MET-mutierten Kohorten aufgenommen. Patienten ohne MET-Mutationen wurden auf der Grundlage des Grades ihrer MET-Amplifikation in die MET-amplifizierten Kohorten aufgenommen.
• +In den MET-mutierten Kohorten mussten die Patienten den Wildtyp-Status des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (für Exon-19-Deletionen und Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen), anaplastische Lymphom-Kinase (ALK)-negatives Rearrangement und MET-mutierten NSCLC mit mindestens einer messbaren Läsion gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 sowie den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1 aufweisen. Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die neurologisch instabil waren oder innerhalb der letzten zwei Wochen erhöhte Dosen von Steroiden benötigten, um die ZNS-Symptome in den Griff zu bekommen, Patienten mit klinisch signifikanter unkontrollierter Herzerkrankung oder Patienten, die mit einem MET- oder HGF-Inhibitor vorbehandelt wurden, durften nicht in die Studie eingeschlossen werden.
• +Die Patienten setzten die Behandlung so lange fort, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine Unverträglichkeit der Therapie dokumentiert wurde oder der Prüfer feststellte, dass die Behandlung dem Patienten keinen klinischen Nutzen mehr brachte.
• -Die Patienten setzten die Behandlung so lange fort, bis das Fortschreiten der Erkrankung dokumentiert war, eine Unverträglichkeit der Behandlung festgestellt wurde oder der Prüfarzt feststellte, dass der Patient keinen klinischen Nutzen mehr hatte.
• -Die demographischen Merkmale der Studienpopulation mit MET-mutiertem Karzinom Studienpopulation waren 60 % weiblich, medianes Alter 71 Jahre (Altersbereich: 49 bis 90 Jahre), 82 % 65 Jahre oder älter, 75 % weiss, 24 % asiatisch, 0 % schwarz, 60 % haben nie geraucht, 80 % hatten ein Adenokarzinom, 99 % hatten den ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1, 12 % hatten ZNS-Metastasen. In der vorbehandelten Kohorte (n = 69) hatten 94 % eine vorherige Chemotherapie, 28 % eine vorherige Immuntherapie und 23 % zuvor zwei systemische Therapien erhalten.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie A2201 (GEOMETRY- mono -1) sowohl für unbehandelte als auch für bereits behandelte Patienten mit MET-mutiertem NSCLC sind in den Tabellen 4 und 5 zusammengefasst. Der primäre Endpunkt der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), wie er durch Beurteilung eines BIRC bewertet wurde, wurde unabhängig von der Behandlungslinie erreicht und zeigte somit, dass Tabrecta sowohl bei unbehandelten als auch bei vorbehandelten Patienten mit MET-mutiertem NSCLC wirksam ist.
• -Tabelle 4 Zuvor unbehandelte Patienten mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastatischem NSCLC – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in Studie A2201 (GEOMETRY-mono -1) mit Tabrecta behandelt wurden
• +Wirksamkeitsanalyse (Stichtag: 15. April 2019)
• +In den MET-mutierten Kohorten wurden insgesamt 97 erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem (2 vorbehandelte Probanden) oder metastasierendem (95 Probanden) NSCLC mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation, die mit einem RNA-basierten klinischen Studien-Assay in einem zentralen Labor bestimmt wurde, aufgenommen und mit Tabrecta behandelt. Die unbehandelte Kohorte (Kohorte 5b) nahm 28 Patienten auf. In die vorbehandelte Kohorte (Kohorte 4) wurden 69 Patienten aufgenommen, die zuvor mit 1 oder 2 Linien systemischer Therapie bei fortgeschrittener Krankheit behandelt worden waren.
• +Die demographischen Merkmale der Studienpopulation mit MET-mutiertem Karzinom waren 60 % weiblich, medianes Alter 71 Jahre (Altersbereich: 49 bis 90 Jahre), 82 % 65 Jahre oder älter, 75 % weiss, 24 % asiatisch, 0 % schwarz, 60 % haben nie geraucht, 80 % hatten ein Adenokarzinom, 24 % hatten den ECOG-Leistungsstatus 0, 75% hatten den ECOG-Leistungsstatus 1 und 12 % hatten ZNS-Metastasen. In der vorbehandelten Kohorte (n = 69) hatten 94 % eine vorherige Chemotherapie, 88% eine vorherige platinbasierte Chemotherapie, 28 % eine vorherige Immuntherapie und 23 % zuvor zwei systemische Therapien erhalten.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie A2201 (GEOMETRYmono-1) sowohl für unbehandelte als auch für bereits behandelte Patienten mit MET-mutiertem NSCLC sind in den Tabellen 4 und 5 zusammengefasst. Der primäre Endpunkt der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), wie er durch Beurteilung eines BIRC bewertet wurde, wurde unabhängig von der Behandlungslinie erreicht und zeigte somit, dass Tabrecta sowohl bei unbehandelten als auch bei vorbehandelten Patienten mit MET-mutiertem NSCLC wirksam ist.
• +Tabelle 4: Zuvor unbehandelte Patienten (Kohorte 5b) mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastatischem NSCLC – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in Studie A2201 (GEOMETRYmono-1) mit Tabrecta behandelt wurden
• -Gesamtansprechratea, % (95 % KI)b 67.9 (47.6; 84.1) 60.7 (40.6; 78.5)
• +Gesamtansprechratea, (95 % KI)b 67.9 % (47.6; 84.1) 60.7 % (40.6; 78.5)
• -Dauer des Ansprechensa
• +Dauer des Ansprechensa
• -% Responder mit DOR ≥6 Monate 68.4 76.5
• -% Responder mit DOR ≥12 Monate 36.8 47.1
• -Krankheitskontrollratea, % (95 % KI)b 96.4 (81.7; 99.9) 96.4 (81.7; 99.9)
• -Progressionsfreies Überlebena
• +Patienten mit DOR ≥6 Monate 68.4 % 76.5 %
• +Patienten mit DOR ≥12 Monate 36.8 % 47.1 %
• +Progressionsfreies Überlebena
• -Gesamtüberleben
• +Gesamtüberleben
• -Liste der Abkürzungen: BIRC, Blinded Independent Review Committee; KI, Konfidenzintervall; CR, vollständiges Ansprechen; DCR, Krankheitskontrollrate; MET, mesenchymaler-epithelialer Übergang; NE, nicht abschätzbar; NSCLC, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; PR, partielles Ansprechen RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, stabile Erkrankung ORR: CR+PR. DCR: CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD. a durch RECIST v1.1. bestimmt b Exaktes binomiales 95%iges Clopper-Pearson-Konfidenzintervall c auf Kaplan-Meier-Schätzung basierend.
• +Liste der Abkürzungen: BIRC, Blinded Independent Review Committee; KI, Konfidenzintervall; CR, vollständiges Ansprechen; DOR, Dauer des Ansprechens; MET, mesenchymaler-epithelialer Übergang; NE, nicht abschätzbar; NSCLC, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; OOR, Gesamtansprechen; PR, partielles Ansprechen RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, stabile Erkrankung ORR: CR+PR. adurch RECIST v1.1. bestimmt bExaktes binomiales 95%iges Clopper-Pearson-Konfidenzintervall cauf Kaplan-Meier-Schätzung basierend.
• -Tabelle 5 Vorbehandelte Patienten mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastatischem NSCLC – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in Studie A2201 (GEOMETRY- mono-1) mit Tabrecta behandelt wurden
• +Tabelle 5: Vorbehandelte Patienten (Kohorte 4) mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastatischem NSCLC – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) mit Tabrecta behandelt wurden
• -Gesamtansprechratea, % (95 % KI)b 40.6 (28.9; 53.1) 42.0 (30.2; 54.5)
• +Gesamtansprechratea, (95 % KI)b 40.6 % (28.9; 53.1) 42.0 % (30.2; 54.5)
• -Dauer des Ansprechensa
• +Dauer des Ansprechensa
• -% Responder mit DOR ≥6 Monate 64.3 58.6
• -% Responder mit DOR ≥12 Monate 21.4 27.6
• -Krankheitskontrollratea, % (95 % KI)b 78.3 (66.7; 87.3) 76.8 (65.1; 86.1)
• -Progressionsfreies Überlebena
• +Patienten mit DOR ≥6 Monate 64.3 % 58.6 %
• +Patienten mit DOR ≥12 Monate 21.4 % 27.6 %
• +Progressionsfreies Überlebena
• -Gesamtüberleben
• +Gesamtüberleben
• -Liste der Abkürzungen: BIRC, Blinded Independent Review Committee; KI, Konfidenzintervall; CR, vollständiges Ansprechen; DCR, Krankheitskontrollrate; MET, mesenchymaler-epithelialer Übergang; NSCLC, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; PD, fortschreitender Krankheitsverlauf; PR, partielles Ansprechen RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, stabile Erkrankung ORR: CR+PR. DCR: CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD. a durch RECIST v1.1. bestimmt b Exaktes binomiales 95%iges Clopper-Pearson-Konfidenzintervall c auf Kaplan-Meier-Schätzung basierend.
• +Liste der Abkürzungen: BIRC, Blinded Independent Review Committee; KI, Konfidenzintervall; CR, vollständiges Ansprechen; DOR, Dauer des Ansprechens; MET, mesenchymaler-epithelialer Übergang; NSCLC, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; PD, fortschreitender Krankheitsverlauf; ORR, Gesamtansprechrate; PR, partielles Ansprechen RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, stabile Erkrankung ORR: CR+PR. .adurch RECIST v1.1. bestimmt bExaktes binomiales 95%iges Clopper-Pearson-Konfidenzintervall cauf Kaplan-Meier-Schätzung basierend.
• +
• +Wirksamkeitsanalyse (Stichtag: 30. August 2021)
• +Diese Wirksamkeitsanalyse basiert auf den Daten von 60 unbehandelten Patienten mit NSCLC mit MET-Mutation, die in Kohorte 5b (28 Patienten), ergänzt durch Kohorte 7 (32 Patienten), eingeschlossen wurden, und von 100 bereits behandelten Patienten mit NSCLC mit MET-Mutation, die in Kohorte 4 (69 in der Zweit-/Drittlinie), ergänzt durch Kohorte 6 (31 Patienten in der Zweitlinie), eingeschlossen wurden.
• +Die Baseline-Charakteristika stimmten mit der initialen Analyse überein (siehe dort). In den vorbehandelten Kohorten (Kohorten 4 und 6) (n = 100) hatten 91 % eine vorherige Chemotherapie, 86 % eine vorherige platinbasierte Chemotherapie, 32 % eine vorherige Immuntherapie und 16 % zuvor zwei systemische Therapien erhalten.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) sowohl für unbehandelte als auch für bereits behandelte Patienten mit MET-mutiertem NSCLC sind in den Tabellen 6 und 7 zusammengefasst.
• +Tabelle 6: Zuvor unbehandelte Patienten mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in der Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) mit Tabrecta behandelt wurden (Stichtag: 30. August 2021)
• +Wirksamkeitsparameter Kohorte 5b (N=28) Kohorte 7 (N=32)
• +Tabrecta nach BIRC Tabrecta nach Prüfarzt Tabrecta nach BIRC Tabrecta nach Prüfarzt
• +Gesamtansprechratea (95% KI)b 67.9 % (47.6, 84.1) 60.7 % (40.6, 78.5) 68.8 % (50.0, 83.9) 56.3 % (37.7, 73.6)
• +Vollständiges Ansprechen, n (%) 2 (7.1) 0 (0.0) 1 (3.1) 1 (3.1)
• +Partielles Ansprechen, n (%) 17 (60.7) 17 (60.7) 21 (65.6) 17 (53.1)
• +Dauer des Ansprechensa
• +Anzahl der Responder, n 19 17 22 18
• +Median, Monate (95% KI)c 12.58 (5.55, NE) 13.83 (4.27, 25.33) 16.59 (8.34, NE) 15.21 (6.77, NE)
• +Patienten mit DOR ≥6 Monate 68.4 % 76.5 % 72.7 % 77.8 %
• +Patienten mit DOR ≥12 Monate 47.4 % 52.9 % 50.0 % 61.1 %
• +Progressionsfreies Überlebena
• +Anzahl der Ereignisse, n (%) 18 (64.3) 23 (82.1) 19 (59.4) 22 (68.8)
• +Fortschreitender Krankheitsverlauf, n (%) 15 (53.6) 22 (78.6) 15 (46.9) 18 (56.3)
• +Tod, n (%) 3 (10.7) 1 (3.6) 4 (12.5) 4 (12.5)
• +Median, Monate (95% KI)c 12.42 (8.21, 23.39) 11.99 (5.52, 16.92) 12.45 (6.87, 20.50) 9.79 (5.75, 16.36)
• +Gesamtüberleben
• +Anzahl der Ereignisse, n (%) 17 (60.7) 13 (40.6)
• +Median, Monate (95% KI)c 20.76 (12.42, NE) NE (12.85, NE)
• +Liste der Abkürzungen: BIRC, Blinded Independent Review Committee; KI, Konfidenzintervall; CR, vollständiges Ansprechen; DOR, Dauer des Ansprechens; MET, mesenchymaler-epithelialer Übergang; NSCLC, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; PD, fortschreitender Krankheitsverlauf; ORR, Gesamtansprechrate; PR, partielles Ansprechen RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, stabile Erkrankung ORR: CR+PR. adurch RECIST v1.1. bestimmt bExaktes binomiales 95%iges Clopper-Pearson-Konfidenzintervall cauf Kaplan-Meier-Schätzung basierend.
• +
• +Tabelle 7: Vorbehandelte Patienten mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastatischem NSCLC – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) mit Tabrecta behandelt wurden (Stichtag: 30. August 2021)
• +Wirksamkeitsparameter Kohorte 4 (2/3L) N = 69 Kohorte 6 (2L) N = 31
• +Tabrecta nach BIRC Tabrecta nach Prüfarzt Tabrecta nach BIRC Tabrecta nach Prüfarzt
• +Gesamtansprechena (95% KI)b 40.6 % (28.9, 53.1) 43.5 % (31.6, 56.0) 51.6 % (33.1, 69.8) 45.2 % (27.3, 64.0)
• +Vollständiges Ansprechen (CR), n (%) 1 (1.4) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0)
• +Partielles Ansprechen (PR), n (%) 27 (39.1) 29 (42.0) 16 (51.6) 14 (45.2)
• +Dauer des Ansprechensa
• +Anzahl der Responder, n 28 30 16 14
• +Median, Monate (95% KI)c 9.72 (5.55, 12.98) 8.31 (5.45, 12.06) 9.05 (4.17, NE) 15.75 (4.17, 27.60)
• +Patienten mit DOR ≥6 Monate 64.3 % 60.0 % 62.5 % 64.3 %
• +Patienten mit DOR ≥12 Monate 32.1 % 33.3 % 43.8 % 50.0 %
• +Progressionsfreies Überlebena
• +Anzahl der Ereignisse, n (%) 60 (87.0) 63 (91.3) 23 (74.2) 23 (74.2)
• +Fortschreitender Krankheitsverlauf, n (%) 54 (78.3) 55 (79.7) 21 (67.7) 21 (67.7)
• +Tod, n (%) 6 (8.7) 8 (11.6) 2 (6.5) 2 (6.5)
• +Median, Monate (95% KI)c 5.42 (4.17, 6.97) 4.80 (4.11, 7.75) 6.93 (4.17, 13.34) 6.90 (5.55, 17.31)
• +Gesamtüberleben
• +Anzahl der Ereignisse, n (%) 53 (76.8) 17 (54.8)
• +Median, Monate (95% KI)c 13.57 (8.61, 22.24) 24.28 (13.54, NE)
• +Liste der Abkürzungen: BIRC, Blinded Independent Review Committee; KI, Konfidenzintervall; CR, vollständiges Ansprechen; DOR, Dauer des Ansprechens; MET, mesenchymaler-epithelialer Übergang; NSCLC, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; PD, fortschreitender Krankheitsverlauf; ORR, Gesamtansprechrate; PR, partielles Ansprechen RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, stabile Erkrankung ORR: CR+PR. adurch RECIST v1.1. bestimmt bExaktes binomiales 95%iges Clopper-Pearson-Konfidenzintervall cauf Kaplan-Meier-Schätzung basierend.
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Tabrecta befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Beim Menschen erfolgt die Absorption nach oraler Verabreichung von Capmatinib schnell. Die Spitzenplasmaspiegel von Capmatinib werden bei Krebspatienten nach einer oralen Dosis von 400 mg Capmatinib-Tabletten etwa nach 1 bis 2 Stunden (Tmax) erreicht. Die orale Absorption von Capmatinib-Tabletten wird auf mehr als 70 % geschätzt. Capmatinib zeigte dosisproportionale Erhöhungen der systemischen Exposition (AUCinf und Cmax) über den Dosisbereich von 200 bis 400 mg zweimal täglich.
• +Beim Menschen erfolgt die Absorption nach oraler Verabreichung von Capmatinib schnell. Die Spitzenplasmaspiegel (Cmax) von Capmatinib wurden bei Krebspatienten nach einer oralen Dosis von 400 mg Capmatinib-Tabletten etwa nach 1 bis 2 Stunden (Tmax) erreicht. Die Absorption nach oraler Verabreichung von Capmatinib-Tabletten wird auf mehr als 70 % geschätzt. Capmatinib zeigte dosisproportionale Erhöhungen der systemischen Exposition (AUCinf und Cmax) über den Dosisbereich von 200 bis 400 mg zweimal täglich.
• -Wenn Capmatinib bei gesunden Probanden zusammen mit Nahrung verabreicht wurde, erhöhte die orale Verabreichung einer einzelnen 600 mg Dosis mit einer fettreichen Mahlzeit die AUCinf von Capmatinib um 46 % und die Cmax um 15 % im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib auf nüchternen Magen. Eine fettarme Mahlzeit erhöhte AUCinf um 20 % und Cmax um 11 %.
• +Wenn Capmatinib bei gesunden Probanden zusammen mit Nahrung verabreicht wurde, erhöhte die orale Verabreichung einer einzelnen 600 mg Dosis mit einer fettreichen Mahlzeit die AUCinf von Capmatinib um 46 % im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib auf nüchternen Magen. Die Cmax blieb unverändert. Eine fettarme Mahlzeit hatte bei gesunden Probanden keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Capmatinib-Exposition.
• -Die geometrische mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit (T1/2) von Capmatinib im Plasma lag bei Krebspatienten zwischen 3.5 und 6.3 Stunden. Es wird erwartet, dass etwa 3 Tage nach der oralen Verabreichung von Capmatinib 400 mg zweimal täglich mit einem geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnis von 1.39 (Variationskoeffizient (CV: 42.9 %) ein Steady-State erreicht wird. Die effektive Halbwertszeit (berechnet auf der Grundlage des geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnisses) von Capmatinib beträgt 6.54 Stunden. Der geometrische Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance im Steady-State (CLss/F) von Capmatinib betrug 19.8 l/h.
• -Capmatinib wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel und die anschliessende Ausscheidung im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einzigen oralen Verabreichung von [14C]-Capmatinib an gesunde Probanden wurden 78 % der gesamten Radioaktivität im Stuhl, davon 42% als unverändertes Capmatinib und 22 % im Urin wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Capmatinib im Urin ist vernachlässigbar.
• +Es wird erwartet, dass etwa 3 Tage nach der oralen Verabreichung von Capmatinib 400 mg zweimal täglich mit einem geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnis von 1.39 (Variationskoeffizient (CV): 42.9 %) ein Steady-State erreicht wird. Die effektive Eliminationshalbwertszeit (berechnet auf der Grundlage des geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnisses) von Capmatinib beträgt 6.54 Stunden. Der geometrische Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance im Steady-State (CLss/F) von Capmatinib betrug 19.8 l/h.
• +Capmatinib wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel und die anschliessende Ausscheidung im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einzigen oralen Verabreichung von [14C]-Capmatinib an gesunde Probanden wurden 78 % der gesamten Radioaktivität im Stuhl, davon 42 % als unverändertes Capmatinib und 22 % im Urin wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Capmatinib im Urin ist vernachlässigbar.
• -Es wurde eine Studie mit Teilnehmern ohne Krebserkrankung und mit verschiedenen Graden von Leberfunktionsstörungen auf der Grundlage der Child-Pugh-Klassifikation durchgeführt, die jeweils eine Einzeldosis von 200 mg Capmatinib erhielten. Die geometrische mittlere systemische Exposition (AUCinf) von Capmatinib war bei Teilnehmern mit leichter (n = 6) bzw. mässiger (n = 8) Leberfunktionsstörung um etwa 23 % bzw. 9 % vermindert und bei Teilnehmern mit schwerer (n = 6) Leberfunktionsstörung um etwa 24 % erhöht im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler (n = 9) Leberfunktion. Die Cmax war bei Teilnehmern mit leichter bzw. mässiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion um etwa 28 % bzw. 17 % verringert, während die Cmax bei Teilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion ähnlich (um 2 % erhöht) war (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Es wurde eine Studie mit Teilnehmern ohne Krebserkrankung und mit verschiedenen Graden von Leberfunktionsstörungen auf der Grundlage der Child-Pugh-Klassifikation durchgeführt, die jeweils eine Einzeldosis von 200 mg Capmatinib erhielten. Die geometrische mittlere systemische Exposition (AUCinf) von Capmatinib war bei Teilnehmern mit leichter (n = 6) bzw. mässiger (n = 8) Leberfunktionsstörung um etwa 23 % bzw. 9 % vermindert und bei Teilnehmern mit schwerer (n = 6) Leberfunktionsstörung um etwa 24 % erhöht im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler (n = 9) Leberfunktion. Die Cmax war bei Teilnehmern mit leichter bzw. mässiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion um etwa 28 % bzw. 17 % verringert, während die Cmax bei Teilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion ähnlich (um 2 % erhöht) war (s. «Dosierung/Anwendung»). Eine leichte, mässige oder schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition von Capmatinib.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 207 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥90 ml/min), 200 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis 89 ml/min) und 94 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 59 ml/min) umfasste, hatte eine leichte oder mässige Nierenfunktionsstörung keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition von Capmatinib. Tabrecta wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 207 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥90 ml/min), 200 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis 89 ml/min) und 94 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 59 ml/min) umfasste, hatte eine leichte oder mässige Nierenfunktionsstörung keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition von Capmatinib. Tabrecta wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis 29 ml/min) untersucht (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -In der Studie A2201 (GEOMETRY- mono -1) waren 57 % der 334 Patienten 65 Jahre oder älter, und 16 % waren 75 Jahre oder älter. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter/Geschlecht/ethnischer Herkunft/Körpergewicht auf die systemische Exposition von Capmatinib gibt.
• +In der Studie A2201 (GEOMETRY mono-1) waren 61 % der 373 Patienten 65 Jahre oder älter, und 18 % waren 75 Jahre oder älter. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter/Geschlecht/ethnischer Herkunft/Körpergewicht auf die systemische Exposition von Capmatinib gibt.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -In embryo-fötalen Entwicklungsstudien mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Capmatinib von bis zu 30 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag. Bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag bei Ratten und 60 mg/kg/Tag bei Kaninchen betrug die maternale systemische Exposition (AUC) etwa das 1.4- bzw. 1.5-fache der Exposition beim Menschen bei der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis (MHRD) von 400 mg zweimal täglich.
• +In embryo-fötalen Entwicklungsstudien mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Capmatinib von bis zu 30 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag. Bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag bei Ratten und 60 mg/kg/Tag bei Kaninchen betrug die maternale systemische Exposition (AUC) etwa das 1.4- bzw. 1.5-fache der Exposition beim Menschen bei der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis (MRHD) von 400 mg zweimal täglich.
• -Bei Ratten wurde bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag eine maternale Toxizität (verringerte Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) beobachtet. Zu den Auswirkungen auf den Fötus gehörten ein vermindertes fötales Gewicht, unregelmässige/unvollständige Verknöcherung und eine erhöhte Inzidenz fötaler Fehlbildungen (z.B. abnormale Beugung/einwärts gerichtete Malrotation der Hinterpfoten/Vorderpfoten, Dünnheit der Vordergliedmassen, fehlende/verminderte Beugung an den Humerus-/Ulnagelenken) bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag (mit maternaler systemischer Exposition bei der 0.56-fachen Exposition des Menschen bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich).
• -Bei Kaninchen wurden bei Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (1.5-fache Humanexposition) keine Auswirkungen auf das Muttertier festgestellt. Zu den Auswirkungen auf den Fötus gehörten kleine Lungenlappen bei ≥5 mg/kg/Tag (mit einer systemischen Exposition bei 0.016-facher Exposition bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich und ein vermindertes fötales Gewicht, unregelmässige/unvollständige Verknöcherung und eine erhöhte Inzidenz fötaler Fehlbildungen (z.B. abnormale Beugung/Malrotation der Hinterpfoten/Vorderpfoten, Dünnheit der Vordergliedmassen/Hintergliedmassen, fehlende/verminderte Beugung an den Humerus-/Ulnagelenken, kleine Lungenlappen, schmalere und/oder kleine Zunge) bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (mit systemischer Exposition des Muttertiers, die der 1.5-fachen Exposition des Menschen bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich entspricht).
• +Bei Ratten wurde bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag eine maternale Toxizität (verringerte Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) beobachtet. Zu den Auswirkungen auf den Fötus gehörten ein vermindertes fötales Gewicht, unregelmässige/unvollständige Verknöcherung und eine erhöhte Inzidenz fötaler Fehlbildungen (z.B. abnormale Beugung/einwärts gerichtete Malrotation der Hinterpfoten/Vorderpfoten, Dünnheit der Vordergliedmassen, fehlende/verminderte Beugung an den Humerus-/Ulnagelenken, schmalere oder kleine Zunge) bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag (mit maternaler systemischer Exposition bei der 0.56-fachen Exposition des Menschen bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich).
• +Bei Kaninchen wurden bei Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (1.5-fache Humanexposition) keine Auswirkungen auf das Muttertier festgestellt. Zu den Auswirkungen auf den Fötus gehörten kleine Lungenlappen bei ≥5 mg/kg/Tag (mit einer systemischen Exposition bei 0.016-facher Exposition bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich) und ein vermindertes fötales Gewicht, unregelmässige/unvollständige Verknöcherung und eine erhöhte Inzidenz fötaler Fehlbildungen (z.B. abnormale Beugung/Malrotation der Hinterpfoten/Vorderpfoten, Dünnheit der Vordergliedmassen/Hintergliedmassen, fehlende/verminderte Beugung an den Humerus-/Ulnagelenken, kleine Lungenlappen, schmalere oder kleine Zunge) bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (mit systemischer Exposition des Muttertiers, die der 1.5-fachen Exposition des Menschen bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich entspricht).
• -In vitro und in vivo Photosensibilisierungstests mit Capmatinib lassen vermuten, dass Capmatinib das Potenzial für eine Photosensibilisierung hat. Der NOAEL für die in vivo Photosensibilisierung beträgt 30 mg/kg/Tag (Cmax von 14000 ng/mL), etwa das 2.9-Fache des Cmax beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg zweimal täglich.
• +In vitro und in vivo Photosensibilisierungstests mit Capmatinib lassen vermuten, dass Capmatinib das Potenzial für eine Photosensibilisierung hat. Der NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) für die in vivo Photosensibilisierung betrug 30 mg/kg/Tag (Cmax von 14000 ng/ml), etwa das 2.9-Fache des Cmax beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg zweimal täglich.
• -Nicht über 25°C lagern.
• +Nicht über 25 °C lagern.
• -April 2021
• +Dezember 2022