• -DARZALEX SC ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens drei frühere Therapielinien erhalten haben, einschliesslich >1 Proteasomen-Inhibitors (PI) und >1 immunmodulatorischen Wirkstoffs (IMiD) oder welche gegenüber >1 PI und IMiD doppel-refraktär waren.
• -DARZALEX SC ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapielinie erhalten haben.
• -DARZALEX SC ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung von bisher unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
• +DARZALEX SC ist indiziert
• +·als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens drei frühere Therapielinien erhalten haben, einschliesslich >1 Proteasomen-Inhibitors (PI) und >1 immunmodulatorischen Wirkstoffs (IMiD) oder welche gegenüber >1 PI und IMiD doppel-refraktär waren.
• +·in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, welche mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und Lenalidomid vorbehandelt wurden und bei denen während oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression auftrat (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +·in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapielinie erhalten haben.
• +·in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung von bisher unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
• -Dosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid (4-wöchige Dosierzyklen) und für Monotherapie
• +Dosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid (4-wöchige Dosierzyklen) und für Monotherapie
• -Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX SC als Monotherapie und in Kombination mit Lenalidomid (4-wöchige Dosierzyklen)
• +Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX SC als Monotherapie und in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid (4-wöchige Dosierzyklen)
• -Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib (Dosierungsschema mit 3-wöchentlichen Dosierzyklen)
• +Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib (Dosierungsschema mit 3-wöchigen Dosierzyklen)
• -Über IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr 10% (66/683) der Patienten berichtet.
• +Über IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr 9% (74/832) der Patienten berichtet.
• -Im Falle einer geplanten Bluttransfusion sind die Bluttransfusions-Zentren über diese Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests zu informieren (siehe «Interaktionen»). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhDkompatible RBCs ohne Kreuzprobe gemäss den lokalen Standards der Blutbanken gegeben werden.
• +Im Falle einer geplanten Bluttransfusion sind die Bluttransfusions-Zentren über diese Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests zu informieren (siehe «Interaktionen»). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible RBCs ohne Kreuzprobe gemäss den lokalen Standards der Blutbanken gegeben werden.
• +Verminderte Wirksamkeit bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde in den klinischen Studien MMY3008 und MMY3013 beim Multiplen Myelom eine verminderte Wirksamkeit von Darzalex in Kombinationstherapie gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion soll eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung des Einsatzes von Darzalex durch den Behandelnden vorgenommen werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +
• -Da es keine Überlagerung von Eliminationswegen gibt, werden keine PK-Interaktionen zwischen Daratumumab und gleichzeitig angewendeten niedermolekularen Arzneimitteln wie Bortezomib, Lenalidomid, Cyclophosphamid, Dexamethason, Melphalan und Prednison erwartet.
• +Da es keine Überlagerung von Eliminationswegen gibt, werden keine PK-Interaktionen zwischen Daratumumab und gleichzeitig angewendeten niedermolekularen Arzneimitteln wie Bortezomib, Lenalidomid, Pomalidomid, Cyclophosphamid, Dexamethason, Melphalan und Prednison erwartet.
• -Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) bei 490 Patienten mit multiplem Myelom (MM) wider, darunter 260 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3012), die DARZALEX SC als Monotherapie erhielten, und aus drei unverblindeten klinischen Studien, in denen DARZALEX SC entweder als Monotherapie (N=31, MMY1004 und MMY1008) oder in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n=67), Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n=65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd, n=67) angewendet wurde (MMY2040). Die Daten spiegeln zudem die Exposition bei 193 Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose wieder, die in einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AMY3001) die subkutane Darreichungsform von DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) erhielten.
• +Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) bei 639 Patienten mit multiplem Myelom (MM) wider, darunter 260 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3012), die DARZALEX SC als Monotherapie erhielten, und 149 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3013), die Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (D-Pd) erhielten. Die Daten spiegeln überdies drei unverblindete klinische Studien wider, in denen DARZALEX SC entweder als Monotherapie (n = 31, MMY1004 und MMY1008) oder in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n = 67), Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n = 65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd, n = 67) angewendet wurde (MMY2040). Die Daten spiegeln zudem die Exposition bei 193 Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose wieder, die in einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AMY3001) die subkutane Darreichungsform von DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) erhielten.
• -Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Anwendung von Daratumumab (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) als Mono- oder als Kombinationstherapie waren IRRs (IV: 39%, SC: 11%), Neutropenie (38%), Infektion der oberen Atemwege (37%), Thrombozytopenie (29%), Diarrhö (29%), Verstopfung (28%), Anämie (27%), periphere sensorische Neuropathie (27%), Übelkeit (23%), Fatigue (23%), periphere Ödeme (23%), Husten (22%) and Pyrexie (21%).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie (9%), Sepsis (3%), Pyrexie (3%), Bronchitis (2%), Infektion der oberen Atemwege (2%), Influenza (1%), Dehydrierung (1%), Diarrhö (1%), Vorhofflimmern (1%) and Lungenödem (<1%).
• -Mit Ausnahme der IRRs (siehe nachstehende Auflistung) war das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (bewertet bei 260 und 258 Patienten unter Behandlung mit der subkutanen bzw. intravenösen Darreichungsform) in der Phase-III-Studie MMY3012 ähnlich dem bekannten Sicherheitsprofil der intravenösen Darreichungsform. Neutropenie ist die einzige unerwünschte Wirkung, die im Zusammenhang mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit berichtet wurde als bei Anwendung von intravenösem Daratumumab (Grad 3 oder 4: 13% vs. 8%).
• +Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Anwendung von Daratumumab (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) als Mono- oder als Kombinationstherapie waren IRRs (IV: 39%, SC: 11%), Neutropenie (39%), Infektion der oberen Atemwege (37%), Thrombozytopenie (29%), Diarrhö (29%), Verstopfung (28%), Anämie (27%), periphere sensorische Neuropathie (26%), Fatigue (23%), periphere Ödeme (22%), Übelkeit (22%), Husten (21%) and Pyrexie (21%).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie (11%), Sepsis (3%), Pyrexie (3%), Bronchitis (2%), Infektion der oberen Atemwege (2%), Influenza (1%), Dehydrierung (1%), Diarrhö (1%), Vorhofflimmern (1%), Synkope (1%) und Lungenödem (<1%).
• +Das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (bewertet bei 260 und 258 Patienten unter Behandlung mit der subkutanen bzw. intravenösen Darreichungsform in der Phase-III-Studie MMY3012) war dem Sicherheitsprofil der intravenösen Darreichungsform ähnlich mit Ausnahme einer geringeren Rate von IRRs. In der Phase-III-Studie MMY3012 war Neutropenie die einzige unerwünschte Wirkung, die im Zusammenhang mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit berichtet wurde als bei Anwendung von intravenösem Daratumumab (Grad 3 oder 4: 13% vs. 8%).
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (37%, Grade 3-4: 2%), Bronchitis (14%, Grade 3-4: 1%), Pneumonie (16%, Grade 3-4: 10%).
• -Häufig: Infektion der Harnwege, Influenza, Sepsis, Zytomegalievirus-Infektion.
• -Gelegentlich: Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus*.
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (37%, Grade 3-4: 2%), Pneumonie (17%, Grade 3-4: 10%), Bronchitis (14%, Grade 3-4: 1%).
• +Häufig: Infektion der Harnwege, Influenza, Sepsis.
• +Gelegentlich: Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus*.
• -Sehr häufig: Neutropenie (38%, Grade 3-4: 32%), Thrombozytopenie (29%, Grade 3-4: 17%), Anämie (27%, Grade 3-4: 11%), Lymphopenie (13%, Grade 3-4: 11%), Leukopenie (10%, Grade 3-4: 5%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (39%, Grade 3-4: 33%), Thrombozytopenie (29%, Grade 3-4: 17%), Anämie (27%, Grade 3-4: 12%), Lymphopenie (14%, Grade 3-4: 11%), Leukopenie (11%, Grade 3-4: 6%).
• -Psychatrische Erkrankungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (27%, Grade 3-4: 3%), Kopfschmerzen (11%, Grade 3: <1%).
• -Häufig: Schwindel, Parästhesie.
• +Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (26%, Grade 3-4: 3%), Kopfschmerzen (10%, Grade 3: <1%).
• +Häufig: Schwindel, Parästhesie, Synkope.
• -Sehr häufig: Husten (22%, Grad 3: <1%), Dyspnoe (19%, Grade 3-4: 2%).
• +Sehr häufig: Husten (21%, Grad 3: <1%), Dyspnoe (18%, Grade 3-4: 2%).
• -Sehr häufig: Diarrhö (29%, Grade 3-4: 3%), Verstopfung (28%, Grade 3-4: 1%), Übelkeit (23%, Grad 3: 1%), Erbrechen (14%, Grade 3: 1%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (29%, Grade 3-4: 4%), Verstopfung (28%, Grade 3-4: 1%), Übelkeit (22%, Grad 3: 1%), Erbrechen (14%, Grade 3: 1%).
• -Sehr häufig: Hautausschlag (11%, Grade 3: 1%).
• +Sehr häufig: Hautausschlag (10%, Grade 3: 1%).
• -Sehr häufig: Rückenschmerz (17%, Grade 3-4: 2%), Muskelspasmen (12%, Grad 3: <1%), Arthralgie (10%, Grade 3: <1%).
• +Sehr häufig: Rückenschmerz (16%, Grade 3-4: 2%), Muskelspasmen (11%, Grad 3: <1%), Arthralgie (10%, Grade 3: <1%).
• -Sehr häufig: Fatigue (23%, Grade 3-4: 3%), periphere Ödem (23%, Grad 3-4: 1%), Pyrexie (21%, Grad 3-4: 1%), Asthenie (18%, Grade 3-4: 2%).
• -Häufig: Schüttelfrost, Reaktionen an der Injektionsstelle (basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., N=683), einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als injektionsbedingt definiert werden.
• +Sehr häufig: Fatigue (23%, Grade 3-4: 4%), periphere Ödem (22%, Grad 3-4: 1%), Pyrexie (21%, Grad 3-4: 1%), Asthenie (18%, Grade 3-4: 2%).
• +Häufig: Schüttelfrost, Reaktionen an der Injektionsstelle (basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., n = 832), einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als injektionsbedingt definiert werden.
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen bei Daratumumab i. v. (N=2324) (39%, Grad 3: 5%) sowie bei Daratumumab s. c. (N=683) (10%, Grad 3: 1%) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusions-/injektionsbedingt definiert werden (siehe unten).
• +Infusionsbedingte Reaktionen einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusions-/injektionsbedingt definiert werden: sehr häufig bei Daratumumab i. v. (n = 2324) (39%, Grad 3: 5%) sowie häufig bei Daratumumab s. c. (n = 832).
• -In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (N=683) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 9,1% bei der ersten Injektion von DARZALEX SC (1800 mg, Woche 1), 0,4% bei der Woche 2 Injektion und 1,0% bei nachfolgenden Injektionen. Bei 1,4% der Patienten traten IRRs vom Grad 3 auf. Kein Patient entwickelte IRRs vom Grad 4.
• +In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 832) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 8,2% bei der ersten Injektion von DARZALEX SC (1800 mg, Woche 1), 0,4% bei der Woche 2 Injektion und 1,1% bei nachfolgenden Injektionen. Bei 0,8% der Patienten traten IRRs vom Grad 3 auf. Kein Patient entwickelte IRRs vom Grad 4.
• -In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (N=683) betrug die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle jeglichen Grades 8,9%. Es gab keine ISRs vom Grad 3 oder 4. Die häufigsten (≥1%) ISRs waren Erythem, Schmerzen, Kontusion, Exanthem, Blutung und Juckreiz.
• +In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 832) betrug die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle jeglichen Grades 7,7%. Es gab keine ISRs vom Grad 3 oder 4. Die häufigsten (>1%) ISR war Erythem.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom unter Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX war die Inzidenz von Infektionen ähnlich wie in der Gruppe, die Daratumumab in der intravenösen Darreichungsform erhielt (52,9% bzw. 50,0%). Auch Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei Anwendung subkutaner sowie intravenöser Darreichungsform von DARZALEX mit ähnlicher Häufigkeit (11,7% bzw. 14,3%) auf. Die meisten Infektionen waren beherrschbar und führten selten zum Abbruch der Behandlung. Die am häufigsten gemeldete schwere Infektion (Grad 3 oder 4) in allen Studien war Pneumonie.
• -Bei den Patienten mit multiplem Myelom, die Daratumumab in einer Kombinationstherapie erhielten, wurden tödliche Infektionen, die hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis waren, bei 2,3% der rezidiviert/refrakären Patienten und bei 1% der bisher nicht behandelten Patienten berichtet.
• -Bei intravenöser Daratumumab Kombinationstherapie wurden G3-4 Infektionen in Höhe von 21-36% bei rezidiviert/refraktären Patienten und von 23-32% bei nicht vorbehandelten Patienten beobachtet, wobei Pneumonie die am häufigsten berichtete G3-4 Infektion war. Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen wurden in 1-4% der Patienten beobachtet, tödlich verlaufende Infektionen bei 1-5% der rezidiviert/refraktären Patienten und bei 1-2% der bisher unbehandelten Patienten.
• +DARZALEX als Monotherapie
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Daratumumab-Monotherapie erhielten, war die Inzidenz von Infektionen zwischen Patienten, die DARZALEX in der subkutanen Darreichungsform oder Daratumumab in der intravenösen Darreichungsform erhielten, ähnlich (52,9% bzw. 50,0%). Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei Anwendung subkutaner sowie intravenöser Darreichungsform von DARZALEX mit ähnlicher Häufigkeit (11,7% bzw. 14,3%) auf. Die meisten Infektionen waren beherrschbar und führten selten zum Abbruch der Behandlung. Die am häufigsten gemeldete Infektion (Grad 3 oder 4) in allen Studien war Pneumonie. In den aktiv kontrollierten Studien betrugen die Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen 1-4%; tödliche Infektionen waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis und wurden bei 2,3% der Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom und bei 1% der bisher nicht behandelten Patienten des aktiven Kontrollarms klinischer Studien mit DARZALEX berichtet.
• +DARZALEX in Kombinationstherapien
• +Bei den Patienten mit multiplem Myelom, die intravenöses Daratumumab in einer Kombinationstherapie erhielten, wurden tödliche Infektionen, die hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis waren, bei 2,3% der rezidivierten/refraktären Patienten und bei 1% der bisher nicht behandelten Patienten berichtet.
• +Bei intravenöser Daratumumab Kombinationstherapie wurden Grad 3 oder 4 Infektionen in Höhe von 21-36% bei rezidivierten/refraktären Patienten und von 23-32% bei nicht vorbehandelten Patienten beobachtet, wobei Pneumonie die am häufigsten berichtete Grad 3 oder 4 Infektion war. Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen wurden in 1-4% der Patienten beobachtet, tödlich verlaufende Infektionen bei 1-5% der rezidivierten/refraktären Patienten und bei 1-2% der bisher unbehandelten Patienten.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom, welche die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in einer Kombinationstherapie erhielten, wurde Folgendes berichtet:
• +·Grad 3 oder Grad 4 Infektionen: D-Pd: 28%, Pd: 23%;
• +·Grad 5 (tödliche) Infektionen: D-Pd: 5%, Pd: 3%.
• +Anmerkung: D-Pd = Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason, Pd = Pomalidomid-Dexamethason.
• +
• -Anmerkung: D-VCd = Daratumumab-Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason; VCd= Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason.
• +Anmerkung: D-VCd = Daratumumab-Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason; VCd = Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason.
• -Von den 3400 Patienten, die Daratumumab in der empfohlenen Dosis erhielten (s.c., n=683; i.v., n=2717), waren 38% 65 bis 75 Jahre alt und 16% waren 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren (siehe «klinische Studien»).
• -Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (n=1827) waren Lungenentzündung (11%) und Sepsis (4%) die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftraten. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n=777), war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Menschen (≥75 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung (16%).
• -Bei Patienten mit neu diagnostiziertem AL-Amyloidosis (n=193) war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung.
• +Von den 3549 Patienten, die Daratumumab in der empfohlenen Dosis erhielten (s.c., n = 832; i.v., n = 2717), waren 38% 65 bis 75 Jahre alt und 16% waren 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (n=1976) waren Lungenentzündung (11%) und Sepsis (4%) die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftraten. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 777), war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Menschen (≥75 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung (16%).
• +Bei Patienten mit neu diagnostiziertem AL-Amyloidosis (n = 193) war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung.
• -In den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX behandelt wurden, entwickelte bei 2 von 259 (0,8%) der Patienten unter Monotherapie und bei 0 von 374 (0,0%) der Patienten unter Kombinationstherapie therapiebedingte Antikörper gegen Daratumumab.
• -Bei den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit DARZALEX SC als Mono- bzw. Kombinationstherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz therapiebedingter nicht-neutralisierender Anti-rHuPH20-Antikörper 7,5% (bei 19 von 255 Patienten) bzw. 7,2% (bei 27 von 373 Patienten). Die Anti-rHuPH20-Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt. Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
• +In den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX als Mono- oder Kombinationstherapie behandelt wurden, entwickelte <1% der Patienten therapiebedingte Antikörper gegen Daratumumab. Die Inzidenz therapiebedingter Antikörper gegen Daratumumab betrug 0,8% (2 von 259 Patienten) bei Patienten unter Monotherapie und 0,4% (2 von 497 Patienten) bei Patienten unter Kombinationstherapie.
• +Bei den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit DARZALEX SC als Mono- bzw. Kombinationstherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz therapiebedingter nicht-neutralisierender Anti-rHuPH20-Antikörper 7,5% (bei 19 von 255 Patienten) bzw. 7,3% (bei 36 von 495 Patienten). Die Anti-rHuPH20-Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt. Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
• +Kombinationstherapie mit Pomalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom
• +Studie MMY3013 war eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie, in der die Behandlung mit DARZALEX SC (1800 mg) in Kombination mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (D-Pd) mit der Behandlung mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Pd) bei Patienten mit multiplem Myelom verglichen wurde, die mindestens eine vorgängige Therapie mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor (PI) erhalten hatten. Eine Vorbehandlung mit einem CD38 Antikörper war nicht gestattet. Pomalidomid (4 mg einmal täglich oral an den Tagen 1–21 von wiederholten 28-tägigen [4-wöchigen] Zyklen) wurde mit einer Dosis von oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten im Alter von >75 Jahren) gegeben. An den Tagen der DARZALEX SC Verabreichung wurden 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der Injektion gegeben, der Rest am Tag nach der Verabreichung. Bei Patienten, welche die reduzierte Dexamethason-Dosis erhielten, wurde die gesamte 20-mg-Dosis als Prämedikation vor der Verabreichung von DARZALEX SC gegeben. Anpassungen der Dosis von Pomalidomid und Dexamethason wurden gemäss den entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• +Insgesamt wurden 304 Patienten randomisiert: 151 in den D-Pd-Arm und 153 in den Pd-Arm. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 35 bis 90 Jahre), 18% waren ≥75 Jahre alt, 53% waren männlich und 89% Kaukasier. Die Patienten hatten im Durchschnitt (Median) 2 vorgängige Therapielinien erhalten. Eine vorgängige Therapielinie erhalten hatten 11% der Patienten, wovon 16 Patienten in den D-Pd-Arm randomisiert wurden. Patienten, die nur eine Therapielinie erhalten hatten, mussten auf Lenalidomid refraktär sein, definiert als Progression unter oder innerhalb von 60 Tagen nach Lenalidomid. Alle anderen Patienten mussten mindestens eine partielle Remission auf eine vorangegangene Therapielinie gehabt haben. Alle erhielten vorgängig eine Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und Lenalidomid und 56% der Patienten erhielten vorgängig eine Stammzellentransplantationen (ASZT). Die Mehrheit der Patienten war refraktär gegenüber Lenalidomid (80%), gegenüber einem PI (48%) oder sowohl gegenüber einem immunmodulatorischen Wirkstoff als auch einem PI (42%). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS nach den Kriterien der IMWG.
• +Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,9 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der Studie MMY3013 im D-Pd-Arm eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zum Pd-Arm; das mediane PFS betrug im D-Pd-Arm 12,4 Monate und 6,9 Monate im Pd-Arm (HR: 0,63; 95% KI: 0,47 - 0,85; p-Wert = 0,0018). Das mediane OS wurde in keiner der Behandlungsgruppen erreicht. Insgesamt wurden 98 Todesfälle beobachtet (n = 47 (31,5%) im D-Pd-Arm vs. n = 51 (34%) im Pd-Arm).
• +Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) auf der Grundlage des Intent-to-Treat-Kollektivs wurde bei 68,9% Patienten im D-Pd-Arm und bei 46,4% Patienten im Pd-Arm erreicht. Im D-Pd-Arm erzielten 9,3% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 1,3% der Patienten im Pd-Arm. 15,2% der Patienten im D-Pd-Arm erreichten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 2,6% der Patienten im Pd-Arm. Im D-Pd-Arm hatten 26,5% der Patienten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 15,7% der Patienten im Pd-Arm. Die Rate der Patienten ohne minimale Resterkrankung (MRD) betrug 8,7% im D-Pd-Arm und 2,0% im Pd-Arm. Die Beurteilung auf MRD erfolgte mit dem NGS basierten clonoSEQ® assay und beruhte auf einem Schwellenwert von 10-5 gemäss den IMWG-Konsenskriterien. In Subgruppenanalysen wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (deren Status definiert gemäss NCI Organ Dysfunction) kein Vorteil im PFS im DPd-Arm (n = 5) gegenüber dem Pd-Arm (n = 26) beobachtet (HR: 1,72; 95%-KI: 0,84 - 3,5). Aufgrund der geringen Stichprobengrösse sollten diese Ergebnisse jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.
• +
• -Insgesamt wurden 388 Patienten randomisiert, wobei 195 dem D-VCd-Arm und 193 dem VCd-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und Krankheits-Charakteristika zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Grossteil (79%) der Patienten wies eine lambda(λ)-Leichtketten-Amyloidose auf. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 34 bis 87), wobei 47% der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58% waren Männer. 76% waren Kaukasier, 17% Asiaten und 3% Afroamerikaner. Gemäss dem System zur klinischen Einteilung der kardialen Stadien bei AL-Amyloidose waren 23% in Stadium I, 40% in Stadium II, 35% in Stadium IIIA und 2% in Stadium IIIB. Patienten mit früherer oder aktueller Diagnose eines multiplen Myeloms sowie mit signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen waren ausgeschlossen (Herzinsuffizienz NYHA Stadium IIIB bis IV, NT-ProBNP> 8500 ng/l, signifikante nicht-Amyloidose assoziierte Kardiomyopathie, unkontrollierte instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, signifikante Herzrhythmusstörungen, QTcF-Zeit Verlängerung über 500ms, systolischer Blutdruck <90 mm Hg, symptomatische orthostatische Hypotonie). Median waren 2 Organe betroffen (Bereich: 1 bis 6), wobei bei 66% der Patienten 2 oder mehr Organe betroffen waren. Waren lebenswichtige Organe betroffen, so war dies in 71% der Fälle das Herz, in 59% der Fälle die Niere und in 8% der Fälle die Leber.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte Rate des kompletten hämatologischen Ansprechens (hematologic complete response, HemCR) laut der auf internationalen Konsenskriterien beruhenden Beurteilung durch eine unabhängige Prüfungskommission (negative Serumund Urin-Immunfixation, Konzentration der freien Leichtketten unter der oberen Grenze des Normbereichs und ein normales Verhältnis der freien Leichtketten).
• +Insgesamt wurden 388 Patienten randomisiert, wobei 195 dem D-VCd-Arm und 193 dem VCd-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und Krankheits-Charakteristika zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Grossteil (79%) der Patienten wies eine lambda(λ)-Leichtketten-Amyloidose auf. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 34 bis 87), wobei 47% der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58% waren Männer. 76% waren Kaukasier, 17% Asiaten und 3% Afroamerikaner. Gemäss dem System zur klinischen Einteilung der kardialen Stadien bei AL-Amyloidose waren 23% in Stadium I, 40% in Stadium II, 35% in Stadium IIIA und 2% in Stadium IIIB. Patienten mit früherer oder aktueller Diagnose eines multiplen Myeloms sowie mit signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen waren ausgeschlossen (Herzinsuffizienz NYHA Stadium IIIB bis IV, NT-ProBNP >8500 ng/l, signifikante nicht-Amyloidose assoziierte Kardiomyopathie, unkontrollierte instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, signifikante Herzrhythmusstörungen, QTcF-Zeit Verlängerung über 500ms, systolischer Blutdruck <90 mm Hg, symptomatische orthostatische Hypotonie). Median waren 2 Organe betroffen (Bereich: 1 bis 6), wobei bei 66% der Patienten 2 oder mehr Organe betroffen waren. Waren lebenswichtige Organe betroffen, so war dies in 71% der Fälle das Herz, in 59% der Fälle die Niere und in 8% der Fälle die Leber.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte Rate des kompletten hämatologischen Ansprechens (hematologic complete response, HemCR) laut der auf internationalen Konsenskriterien beruhenden Beurteilung durch eine unabhängige Prüfungskommission (negative Serum- und Urin-Immunfixation, Konzentration der freien Leichtketten unter der oberen Grenze des Normbereichs und ein normales Verhältnis der freien Leichtketten).
• -Ein HemCR wurde bei 53,3 % der Patienten im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 18,1% der Patienten im Behandlungsarm mit VCd erreicht (p-Wert: <0,0001). Ein sehr gutes partielles Ansprechen (very good partial response, VGPR) wurde bei 25,1% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 31,1% im Behandlungsarm mit VCd erreicht. Ein partielles Ansprechen (partial response, PR) wurde bei 13,3% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 27,5% im Behandlungsarm mit VCd erreicht. Ein hämatologisches sehr gutes partielles Ansprechen oder besser (HemCR + VGPR) wurde bei 78,5% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 49,2% im Behandlungsarm mit VCd erreicht.
• -Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 11,4 Monate. Als sekundärer Endpunkt wurde das MOD-PFS (Überleben bis zu schwerer Organschädigung oder Krankheitsprogression) evaluiert, welcher definiert war als hämatologische Progression, schwere (kardiale oder renale) Organschädigung oder Tod. Die Hazard Ratio für das MOD-PFS betrug HR 0,58; 95% KI: 0,363, 0,926 für die D-VCd-Gruppe im Vergleich zur VCd-Gruppe.
• -Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren noch nicht ausgereift. Insgesamt wurden 56 Todesfälle beobachtet (N=27 (13,8%) D-VCd vs. N=29 (15%) VCd Gruppe).
• +Ein HemCR wurde bei 53,3 % der Patienten im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 18,1% der Patienten im Behandlungsarm mit VCd erreicht (p-Wert <0,0001). Ein sehr gutes partielles Ansprechen (very good partial response, VGPR) wurde bei 25,1% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 31,1% im Behandlungsarm mit VCd erreicht. Ein partielles Ansprechen (partial response, PR) wurde bei 13,3% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 27,5% im Behandlungsarm mit VCd erreicht. Ein hämatologisches sehr gutes partielles Ansprechen oder besser (HemCR + VGPR) wurde bei 78,5% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 49,2% im Behandlungsarm mit VCd erreicht.
• +Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 11,4 Monate. Als sekundärer Endpunkt wurde das MOD-PFS (Überleben bis zu schwerer Organschädigung oder Krankheitsprogression) evaluiert, welcher definiert war als hämatologische Progression, schwere (kardiale oder renale) Organschädigung oder Tod. Die Hazard Ratio für das MOD-PFS betrug HR: 0,58; 95% KI: 0,363 - 0,926 für die D-VCd-Gruppe im Vergleich zur VCd-Gruppe.
• +Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren noch nicht ausgereift. Insgesamt wurden 56 Todesfälle beobachtet (n = 27 (13,8%) D-VCd vs. n = 29 (15%) VCd Gruppe).
• -Hinsichtlich der Daratumumab-Exposition bei Patienten mit multiplem Myelom wurde in einer Monotherapie-Studie (MMY3012) nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) im Vergleich zur Gabe von 16 mg/kg Daratumumab i. v. bei gleichem Dosierungsschema Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den co-primären Endpunkt der maximalen Talkonzentration CTal (Zyklus 3, Tag 1, vor Dosisgabe) festgestellt (Mittelwert ± Std.-Abw. von 593 ± 306 µg/ml gegenüber 522 ± 226 µg/ml für i. v. Daratumumab mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 107,93% (90% KI: 95,74-121,67)).
• +Hinsichtlich der Daratumumab-Exposition wurde in einer Monotherapie-Studie (MMY3012) bei Patienten mit multiplem Myelom nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) im Vergleich zur Gabe von 16 mg/kg Daratumumab i. v. bei gleichem Dosierungsschema Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den co-primären Endpunkt der maximalen Talkonzentration CTal (Zyklus 3, Tag 1, vor Dosisgabe) festgestellt (Mittelwert ± Std.-Abw. von 593 ± 306 µg/ml gegenüber 522 ± 226 µg/ml für i. v. Daratumumab mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 107,93% (90%-KI: 95,74-121,67)).
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom war die Daratumumab-Exposition in einer Kombinationstherapie-Studie mit Pomalidomid und Dexamethason (MMY3013) ähnlich wie bei der Monotherapie, wobei nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) die maximale Ctal (Zyklus 3, Tag 1 vor der Verabreichung – Mittelwert ± Std.-Abw.) 537 ± 277 µg/ml betrug.
• +
• -Eine Analyse der Populationspharmakokinetik (Populations-PK) im Zusammenhang mit der Anwendung von DARZALEX SC als Monotherapie und als Kombinationstherapie bei Patienten mit multiplem Myelom wurde durchgeführt mit Daten von 487 Patienten, die DARZALEX SC, und von 255 Patienten, die Daratumumab i. v. erhielten. Die vorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• -Tabelle 6: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit multiplem Myelom nach einer Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) oder Daratumumab i. v. (16 mg/kg)
• +Eine Analyse der Populationspharmakokinetik (Populations-PK) im Zusammenhang mit der Anwendung von DARZALEX SC als Monotherapie und als Kombinationstherapien bei Patienten mit multiplem Myelom wurde durchgeführt mit Daten von 487 Patienten, die DARZALEX SC, und von 255 Patienten, die Daratumumab i. v. erhielten. Die vorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit multiplem Myelom nach einer Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) oder Daratumumab i. v. (16 mg/kg)
• -Tabelle 7: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit AL-Amyloidose nach der Verabreichung von DARZALEX SC
• +Tabelle 6: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit AL-Amyloidose nach der Verabreichung von DARZALEX SC
• -Der im Modell ermittelte mittlere Schätzwert des Distributionsvolumens im zentralen Kompartiment (V1) beträgt bei Patienten mit multiplem Myelom 5,25 l (VK 36,9%) und im peripheren Kompartiment 3,78 l. Bei Patienten mit AL-Amyloidose beträgt der im Modell ermittelte Schätzwert des Distributionsvolumens nach subkutaner Verabreichung 10,8 l (VK 3,1%).
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom unter Daratumumab-Monotherapie beträgt der im Modell ermittelte mittlere Schätzwert des Distributionsvolumens im zentralen Kompartiment (V1) 5,25 l (VK 36,9%) und im peripheren Kompartiment (V2) 3,78 l. Wurde Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason verabreicht, betrug der im Modell ermittelte mittlere Schätzwert des Distributionsvolumens im V1 4,36 l (VK 28,0%) und im V2 2,80 l.
• +Bei Patienten mit AL-Amyloidose beträgt der im Modell ermittelte Schätzwert des Distributionsvolumens nach subkutaner Verabreichung 10,8 l (VK 3,1%).
• -Daratumumab wird parallel durch lineare und nichtlineare sättigbare zielvermittelte Clearance eliminiert. Der anhand eines populationspharmakokinetischen Modells geschätzte mittlere Clearance-Wert von Daratumumab beträgt bei Patienten mit multiplem Myelom 119 ml/Tag (VK 58,7%). Bei Patienten mit AL-Amyloidose beträgt die Clearance nach subkutaner Verabreichung 210 ml/Tag (VK 4,1%).
• -Der geometrische Mittelwert des modellbasierten Post-hoc-Schätzwerts für die mit einer linearen Elimination verbundene Halbwertszeit beträgt bei Patienten mit multiplem Myelom 20,4 Tage (VK 22,4%) und bei Patienten mit AL-Amyloidose 27,5 Tage (VK 74,0%). Bei Monotherapie und Kombinationsbehandlungen wird der Steady-State nach ungefähr 5 Monaten unter Dosierung alle 4 Wochen in der empfohlenen Dosis und nach dem empfohlenen Zeitplan (1800 mg einmal wöchentlich für 8 Wochen, dann alle 2 Wochen für 16 Wochen und danach alle 4 Wochen) erreicht.
• +Daratumumab wird parallel durch lineare und nichtlineare sättigbare zielvermittelte Clearance eliminiert. Bei Patienten mit multiplem Myelom unter Daratumumab-Monotherapie beträgt der anhand eines populationspharmakokinetischen Modells geschätzte mittlere Clearance-Wert von Daratumumab 119 ml/Tag (VK 58,7%) und 104 ml/Tag (VK 43,5%), wenn Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason verabreicht wurde. Bei Patienten mit AL-Amyloidose beträgt die Clearance nach subkutaner Verabreichung 210 ml/Tag (VK 4,1%).
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom unter Daratumumab-Monotherapie beträgt der geometrische Mittelwert des modellbasierten Post-hoc-Schätzwerts für die mit einer linearen Elimination verbundene Halbwertszeit 20,4 Tage (VK 22,4%) und 19,7 Tage (CK 15,3%), wenn Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason verabreicht wurde. Bei Patienten mit AL-Amyloidose beträgt der geometrische Mittelwert des modellbasierten Post-hoc-Schätzwerts für die mit einer linearen Elimination verbundene Halbwertszeit 27,5 Tage (VK 74,0%). Bei Monotherapie und Kombinationsbehandlungen wird der Steady-State nach ungefähr 5 Monaten unter Dosierung alle 4 Wochen in der empfohlenen Dosis und nach dem empfohlenen Zeitplan (1800 mg einmal wöchentlich für 8 Wochen, dann alle 2 Wochen für 16 Wochen und danach alle 4 Wochen) erreicht.
• -Populations-PK-Analysen bei Patienten bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Monotherapie mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX erhielten oder bei Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapien erhielten, umfassten 821 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 124 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion [(TB < ULN und AST > ULN) oder ULN < TB <1,5x ULN)] und 8 Patienten mit mittelgradig (1,5x ULN < TB <3x ULN), eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet. Die Anzahl der Patienten mit mittelgradig und stark eingeschränkter Leberfunktion war zu gering, um aussagekräftige Schlussfolgerungen für diese Personengruppen treffen zu können.
• +Populations-PK-Analysen wurden durchgeführt bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Monotherapie mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX erhielten oder bei Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapien erhielten. Es wurden dabei keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion beobachtet. Die Anzahl der Patienten mit mittelgradig und stark eingeschränkter Leberfunktion war zu gering, um aussagekräftige Schlussfolgerungen für diese Personengruppen treffen zu können.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten bei Patienten mit multiplem Myelom, die DARZALEX subkutane Darreichungsform für Monotherapie erhielten oder bei Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt: Sie umfassten 295 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 340 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 274 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.) und 43 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <30 und >15 ml/Min). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten mit multiplem Myelom, die DARZALEX subkutane Darreichungsform für Monotherapie erhielten, oder der Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt, und es wurden dabei keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
• -Karzinogenität und Mutagenität
• +Kanzerogenität und Genotoxizität
• -Fortpflanzungstoxikologie
• +Reproduktionstoxizität
• -Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit den in Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung erwähnten.
• +Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit den in «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung» erwähnten.
• -Mai 2021.
• +September 2021.