• -> 2 Monate: Wiederaufnahme mit Einmalinjektion von 3 ml (600 mg), anschliessend Fortsetzung des Dosierungsschemas mit 2 ml (400 mg) Injektionen einmal monatlich
• +>2 Monate: Wiederaufnahme mit Einmalinjektion von 3 ml (600 mg), anschliessend Fortsetzung des Dosierungsschemas mit 2 ml (400 mg) Injektionen einmal monatlich
• - > 2 Monate: Re-Initiierung mit 3 ml-Dosis (600 mg), gefolgt von einer zweiten 3 ml-Einleitungsinjektion (600 mg) einen Monat später und anschliessend Fortsetzung des Dosierungsschemas mit Injektionen alle 2 Monate.
• + >2 Monate: Re-Initiierung mit 3 ml-Dosis (600 mg), gefolgt von einer zweiten 3 ml-Einleitungsinjektion (600 mg) einen Monat später und anschliessend Fortsetzung des Dosierungsschemas mit Injektionen alle 2 Monate.
• - > 3 Monate: Re-Initiierung mit 3 ml-Dosis (600 mg), gefolgt von einer zweiten 3 ml-Einleitungsinjektion (600 mg) einen Monat später und anschliessend Fortsetzung des Dosierungsschemas mit Injektionen alle 2 Monate.
• + >3 Monate: Re-Initiierung mit 3 ml-Dosis (600 mg), gefolgt von einer zweiten 3 ml-Einleitungsinjektion (600 mg) einen Monat später und anschliessend Fortsetzung des Dosierungsschemas mit Injektionen alle 2 Monate.
• -Bei einer begrenzen Anzahl von Patienten mit oder ohne bekannter Lebervorerkrankung wurde unter Cabotegravir eine Lebertoxizität festgestellt (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
• +Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit oder ohne bekannter Lebervorerkrankung wurde unter Cabotegravir eine Lebertoxizität festgestellt (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
• -Cmax AUC Cτ or C24
• +Cmax AUC Cτ oder C24
• -Cmax AUC Cτ or C24
• +Cmax AUC Cτ oder C24
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Ausschlag2
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Ausschlag2
• -Laut gepoolter Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug in Woche 48 die mediane Gewichtszunahme 1.5 kg bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Patienten respektive 1,0 kg in der CAR-Gruppe (CAR = current antiretroviral regimen). Einzeln betrachtet betrug die mediane Gewichtszunahme in den Studien FLAIR und ATLAS im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin 1.3 kg respektive 1.8 kg sowie im CAR-Arm 1.5 kg respektive 0.3 kg. In der ATLAS-2M Studie betrug zu Woche 48 die mediane Gewichtszunahme in den CAB+RPV Armen sowohl mit monatlicher Dosierung als auch mit Dosierung alle 2 Monate 1.0 kg.
• +Laut gepoolter Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug in Woche 48 die mediane Gewichtszunahme 1.5 kg bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Patienten respektive 1.0 kg in der CAR-Gruppe (CAR = current antiretroviral regimen). Einzeln betrachtet betrug die mediane Gewichtszunahme in den Studien FLAIR und ATLAS im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin 1.3 kg respektive 1.8 kg sowie im CAR-Arm 1.5 kg respektive 0.3 kg. In der ATLAS-2M Studie betrug zu Woche 48 die mediane Gewichtszunahme in den CAB+RPV Armen sowohl mit monatlicher Dosierung als auch mit Dosierung alle 2 Monate 1.0 kg.
• -In-vitro-Tests- ergaben bei MT4-Zellen eine Verschiebung der IC50 von Cabotegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 408 (Extrapolation) und daraus eine geschätzte proteinkorrigierte IC50 (PA-IC50) von 102 nM in PBMC.
• +In-vitro-Tests ergaben bei MT4-Zellen eine Verschiebung der IC50 von Cabotegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 408 (Extrapolation) und daraus eine geschätzte proteinkorrigierte IC50 (PA-IC50) von 102 nM in PBMC.
• -Die drei CVF in Studie 201585 (ATLAS) wiesen die Subtypen A, A1 und AG auf. Die zwei CVF mit den Subtypen A und A1 hatten beide eine IN-Substitution L74I, und zwar in PBMC HIV-1-DNA zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt SVF in der HIV-1-RNA. Ferner zeigte ein Drittel der CVF die INI-Resistenz-assoziierte Substitution N155H zum Zeitpunkt SVF. Alle drei CVF zeigten behandlungsbedingte Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitutionen (E138A, E138E/K oder E138K) sowie eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin, während ein Drittel auch eine phänotypische Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufwies. Bei zwei Dritteln der CVF wurden die bei SVF festgestellten Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Substitutionen auch zu Studienbeginn in der HIV-1-DNA von PBMC nachgewiesen.
• +Die drei CVF in Studie 201585 (ATLAS) wiesen die Subtypen A, A1 und AG auf. Die zwei CVF mit den Subtypen A und A1 hatten beide eine IN-Substitution L74I, und zwar in PBMC HIV-1-DNA zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt SVF in der HIV-1-RNA. Ferner zeigte ein Drittel der CVF die INI-Resistenz-assoziierte Substitution N155H zum Zeitpunkt SVF. Alle drei CVF zeigten behandlungsbedingte Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitutionen (E138A, E138E/K oder E138K) sowie eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin, während ein Drittel auch eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufwies. Bei zwei Dritteln der CVF wurden die bei SVF festgestellten Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Substitutionen auch zu Studienbeginn in der HIV-1-DNA von PBMC nachgewiesen.
• -Im Q4W Arm zeigte keiner der beiden Patienten mit CVF RPV- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen zu Studienbeginn. Ein Patient wies eine NNRTI Substitution auf, G190Q in Kombination mit dem NNRTI Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt SVF wies ein Patient unter Behandlung die Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Mutationen K101E + M230L auf und der andere Patient behielt die NNRTI-Substitutionen G190Q + V189I bei mit Zusatz von V179V/I. Beide Patienten zeigten reduzierte Suszeptibilität gegenüber CAB. Keiner der beiden Patienten wies die INSTI-Substitution L74I auf. Alle Patienten blieben sensitiv gegenüber Dolutegravir und Bictegravir.
• +Im Q4W Arm zeigte keiner der beiden Patienten mit CVF RPV- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen zu Studienbeginn. Ein Patient wies eine NNRTI Substitution auf, G190Q in Kombination mit dem NNRTI Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt SVF wies ein Patient unter Behandlung die Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Mutationen K101E + M230L auf und der andere Patient behielt die NNRTI-Substitutionen G190Q + V189I bei mit Zusatz von V179V/I. Beide Patienten zeigten reduzierte Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin. Beide Patienten hatten auch INSTI-Resistenz assoziierte Mutationen, entweder Q148R + E138E/K oder N155N/H beim SVF und 1 Patient hatte eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. Keiner der beiden Patienten wies die INSTI-Substitution L74I auf. Alle Patienten blieben sensitiv gegenüber Dolutegravir und Bictegravir.
• -Tabelle 9: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten(«Baseline»-Faktoren) (Snapshot-Ergebnisse)
• +Tabelle 9: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten («Baseline»-Faktoren) (Snapshot-Ergebnisse)
• -Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Cabotegravir wird von der Resorptionsrate limitiert und beträgt nach einmaliger IM-Injektion schätzungsweise 5,6 bis 11,5 Wochen. Die signifikant längere scheinbare Halbwertszeit gegenüber der oralen Verabreichung widerspiegelt die Absorption aus der Injektionsstelle in den Blutkreislauf. Die scheinbare CL/F betrug 0,151 l/Std basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• +Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Cabotegravir wird von der Resorptionsrate limitiert und beträgt nach einmaliger intramuskulärer Injektion schätzungsweise 5,6 bis 11,5 Wochen. Die signifikant längere scheinbare Halbwertszeit gegenüber der oralen Verabreichung widerspiegelt die Absorption aus der Injektionsstelle in den Blutkreislauf. Die scheinbare CL/F betrug 0,151 l/Std basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• -Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cabotegravir nicht untersucht.
• +Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cabotegravir nicht untersucht.
• -In einer 3-monatigen Studie mit Ratten wurde Cabotegravir als einmal monatliche subkutane Injektion (bis 100 mg/kg/Dosis), einmal monatliche intramuskuläre Injektion (bis 75 mg/kg/Dosis) oder einmal wöchentliche subkutane Injektion (100 mg/kg/Dosis) verabreicht (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM). Dabei wurden keine systemischen unerwünschten Wirkungen und keine Zielorgan-Toxizität festgestellt. Bei Tieren, denen 75 mg/kg/Dosis (monatliche IM-Injektionen, >30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM) verabreicht wurden, wurden lokale Entzündungsreaktionen (Erytheme und Ödeme, die als sehr leicht bis schwer eingestuft wurden) festgestellt. Die behandlungsbedingten histologischen Befunde beschränkten sich auf granulomatöse Entzündungen und gemischte entzündliche Zellinfiltrationen an den entsprechenden Injektionsstellen mit korrelierenden makroskopischen Veränderungen.
• +In einer 3-monatigen Studie mit Ratten wurde Cabotegravir als einmal monatliche subkutane Injektion (bis 100 mg/kg/Dosis), einmal monatliche intramuskuläre Injektion (bis 75 mg/kg/Dosis) oder einmal wöchentliche subkutane Injektion (100 mg/kg/Dosis) verabreicht (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg i.m.). Dabei wurden keine systemischen unerwünschten Wirkungen und keine Zielorgan-Toxizität festgestellt. Bei Tieren, denen 75 mg/kg/Dosis (monatliche i.m.-Injektionen, >30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg i.m.) verabreicht wurden, wurden lokale Entzündungsreaktionen (Erytheme und Ödeme, die als sehr leicht bis schwer eingestuft wurden) festgestellt. Die behandlungsbedingten histologischen Befunde beschränkten sich auf granulomatöse Entzündungen und gemischte entzündliche Zellinfiltrationen an den entsprechenden Injektionsstellen mit korrelierenden makroskopischen Veränderungen.
• -8. Spritze aufsetzen ·Halten Sie den Adapter und die Durchstechflasche wie in der Abbildung gezeigt. ·Schrauben Sie die Spritze fest auf den Durchstechflaschen-adapter. ·Drücken Sie den Kolben ganz herunter, um die Luft in die Durchstechflasche zu drücken. (image)
• -9. Dosis langsam aufziehen ·Drehen Sie Spritze und Durchstechflasche um und ziehen Sie so viel Flüssigkeit wie möglich in die Spritze. Ggf. enthält die Durchstech-flasche mehr Flüssigkeit als der Dosis entspricht. (image)
• +8. Spritze aufsetzen ·Halten Sie den Adapter und die Durchstechflasche wie in der Abbildung gezeigt. ·Schrauben Sie die Spritze fest auf den Durchstechflaschenadapter. ·Drücken Sie den Kolben ganz herunter, um die Luft in die Durchstechflasche zu drücken. (image)
• +9. Dosis langsam aufziehen ·Drehen Sie Spritze und Durchstechflasche um und ziehen Sie so viel Flüssigkeit wie möglich in die Spritze. Ggf. enthält die Durchstechflasche mehr Flüssigkeit als der Dosis entspricht. (image)
• -8. Spritze aufsetzen ·Halten Sie Adapter und Durchstechflasche wie in der Abbildung gezeigt. ·Schrauben Sie die Spritze fest auf den Durchstechflaschen-adapter. ·Drücken Sie den Kolben ganz herunter, um die Luft in die Durchstechflasche zu drücken. (image)
• +8. Spritze aufsetzen ·Halten Sie Adapter und Durchstechflasche wie in der Abbildung gezeigt. ·Schrauben Sie die Spritze fest auf den Durchstechflaschenadapter. ·Drücken Sie den Kolben ganz herunter, um die Luft in die Durchstechflasche zu drücken. (image)