• +Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Kesimpta den Immunstatus des Patienten zu beurteilen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik Zusammensetzung aufgeführten Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik Zusammensetzung aufgeführten Hilfsstoffe. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vor Therapiebeginn
• -Injektionsbedingte Reaktionen
• +Injektionsbedingte Reaktionen und Ueberempfindlichkeitsreaktionen
• -Zu den in klinischen Studien festgestellten (lokalen) Symptomen einer Reaktion an der Injektionsstelle gehörten Erythem, Schwellung, Juckreiz und Schmerzen.
• -Die in klinischen Studien beobachteten systemischen injektionsbedingten Reaktionen traten überwiegend bei der ersten Injektion auf. Zu den beobachteten Symptomen gehörten Fieber, Kopfschmerz, Myalgie, Schüttelfrost und Ermüdung, und diese waren überwiegend (99,7 %) nicht schwerwiegend und von leichter bis mässiger Ausprägung. In den klinischen Studien zur RMS gab es keine lebensbedrohlichen Injektionsreaktionen.
• +Zu den in klinischen Studien festgestellten lokalen) Symptomen einer Reaktion an der Injektionsstelle gehörten Erythem, Schwellung, Juckreiz und Schmerzen.
• +Die in klinischen Studien beobachteten systemischen injektionsbedingten Reaktionen (systemic injection-related reactions, SIRR), traten überwiegend bei der ersten Injektion auf. Zu den beobachteten Symptomen gehörten Fieber, Kopfschmerz, Myalgie, Schüttelfrost und Ermüdung, und diese waren überwiegend (99,7 %) nicht schwerwiegend und von leichter bis mässiger Ausprägung. In den klinischen Studien zur RMS gab es keine lebensbedrohlichen Injektionsreaktionen.
• +Weitere systemische injektionsbedingte Reaktionen, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, umfassen Ausschlag, Urtikaria, Atemnot, Angioödem (z.B. Zungen-, Rachen- oder Kehlkopfschwellung) und in seltenen Fällen wurde von einer Anaphylaxie oder einer anaphylaktoiden Reaktion berichtet. Die meisten Fälle waren nicht schwerwiegend und traten bei der ersten Injektion auf. Der Schweregrad der SIRR nimmt im Allgemeinen mit nachfolgenden Injektionen ab. In einigen schwerwiegenden Fällen musste die Behandlung mit Kesimpta abgebrochen werden.
• +Nach Marktzulassung wurde auch über akute Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Eine klare Abgrenzung von einigen SIRR-Symptomen kann mitunter klinisch schwierig sein. So kann eine akute Überempfindlichkeitsreaktion grundsätzlich bei jeder Injektion auftreten, typischerweise jedoch nicht bei der ersten Verabreichung. Sollten bei nachfolgenden Injektionen schwerwiegendere Symptome als zuvor oder neue schwere Symptome auftreten, kann dies auch ein Hinweis auf eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion sein. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Kesimpta dürfen nicht mit Kesimpta behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»)
• +
• -Ungefähr 1500 Patienten mit RMS haben Ofatumumab in klinischen Studien erhalten. In den beiden Zulassungsstudien der Phase III wurden 1882 Patienten mit RMS randomisiert, 946 davon wurden über eine mediane Dauer von 85 Wochen mit Ofatumumab behandelt; 33 % der Patienten, die Ofatumumab erhielten, wurden über mehr als 96 Wochen behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Ungefähr 3294 Patienten mit RMS haben Ofatumumab in klinischen Studien erhalten. In den beiden Zulassungsstudien der Phase III wurden 1882 Patienten mit RMS randomisiert, 946 davon wurden über eine mediane Dauer von 85 Wochen mit Ofatumumab behandelt; 33 % der Patienten, die Ofatumumab erhielten, wurden über mehr als 96 Wochen behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die im Zusammenhang mit der Anwendung von Ofatumumab in klinischen Studien zur RMS gemeldet wurden, sind untenstehend nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die im Zusammenhang mit der Anwendung von Ofatumumab in klinischen Studien zur RMS und nach der Markteinführung gemeldet wurden, sind untenstehend nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100); selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege1(39%), Harnwegsinfektion (12%)
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege1(39%), Harnwegsinfektion (12%).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: verminderte Immunglobulin M (IgM)-Serumspiegel.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktion2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%)
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%).
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (lokal) (11%)
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Sehr häufig: injektionsbedingte Reaktionen (systemisch) (21%)
• -Untersuchungen
• -Häufig: verminderte Immunglobulin M (IgM)-Serumspiegel
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (lokal) (11%), systemische injektionsbedingte Reaktionen (systemic injection-related reactions, SIRR) (21%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +2 Nach der Markteinführung beobachtet (Post-Marketing Spontanmeldungen und Literatur).
• -Daten aus klinischen RMS-Studien weisen darauf hin, dass die B-Zellen bei mindestens 50 % der Patienten nach 24 bis 36 Wochen nach Absetzen der Behandlung wieder Werte oberhalb des LLN erreichen. In Modellen und Simulationen der B-Zell-Repletion werden diese Daten bestätigt, und es wird eine mittlere Dauer von 40 Wochen bis zur Normalisierung der B-Zell-Zahlen nach dem Absetzen der Behandlung vorausgesagt.
• +Daten aus den Phase 3 RMS-Studien weisen darauf hin, dass die mediane Zeit bis zum Wiedererreichen des unteren Normwerts (LLN) oder des Ausgangswertes der B-Zellen nach Absetzen der Behandlung 24,6 Wochen beträgt.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kesimpta wurde in zwei zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien mit identischem Design (G2301 [ASCLEPIOS I] und G2302 [ASCLEPIOS II]) bei Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht, bei denen eine schubförmige MS (RMS), ein Wert für den MS-bedingten Behinderungsstatus von 0 bis 5,5 auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) beim Screening sowie mindestens ein dokumentierter Schub im Vorjahr oder zwei Schübe in den beiden Vorjahren oder ein positiver MRT-Befund mit Gadolinium-anreichernden Läsionen im Vorjahr vorlag.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kesimpta wurde in zwei zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien mit identischem Design (G2301 [ASCLEPIOS I] und G2302 [ASCLEPIOS II]) bei Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht, bei denen eine schubförmige MS (RMS), ein Wert für den MS-bedingten Behinderungsstatus von 0 bis 5,5 auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) beim Screening sowie mindestens ein dokumentierter Schub im Vorjahr oder zwei Schübe in den beiden Vorjahren oder ein positiver MRT-Befund mit Gadolinium-anreichernden Läsionen im Vorjahr vorlag. Es wurden sowohl neu diagnostizierte Patienten als auch Patienten, die von ihrer derzeitigen Behandlung umgestellt wurden, in die Studie aufgenommen.
• -Die Demografie und die Ausgangsmerkmale waren in den Behandlungsarmen und bei beiden Studien ausgewogen (siehe Tabelle 1). Das mittlere Alter betrug 38 Jahre, die mittlere Krankheitsdauer seit dem Auftreten des ersten Symptoms lag bei 8,2 Jahren und der mittlere EDSS-Wert bei 2,9; 40 % der Patienten waren zuvor nicht mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie (disease-modifying therapy, DMT), behandelt worden und bei 40 % fanden sich bei Gadolinium- (Gd)-anreichernde T1-Läsionen im Baseline-MRT.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war die jährliche Rate der bestätigten Schübe (annualised rate of confirmed relapses, ARR). Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörte die Zeit bis zur Verschlimmerung der Behinderung auf der EDSS-Skala (bestätigt nach 3 Monaten und nach 6 Monaten), die definiert war als eine Zunahme des EDSS-Werts von ≥1,5 (bei Baseline-EDSS 0); ≥1 (bei Baseline-EDSS 1 bis 5) oder ≥0,5 (bei Baseline-EDSS≥5,5). Weitere wichtige sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur Besserung der Behinderung auf der EDSS-Skala (bestätigt nach 6 Monaten), die Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro MRT-Aufnahme, die annualisierte Rate neuer oder vergrösserter T2-Läsionen, und die Rate der Abnahme des Hirnvolumens (brain volume loss, BVL). Die wichtigsten auf die Behinderung bezogenen sekundären Endpunkte wurden in einer Meta-Analyse der kombinierten Daten aus den Studien G3201 und G2302 ausgewertet, wie es in den Prüfplänen festgelegt war.
• -Tabelle 1: Demographische Daten und Baseline-Charakteristika
• +Die Demografie und die Ausgangsmerkmale waren in den Behandlungsarmen und bei beiden Studien ausgewogen (siehe Tabelle 1).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war die jährliche Rate der bestätigten Schübe (annualised rate of confirmed relapses, ARR). Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörte die Zeit bis zur Verschlimmerung der Behinderung auf der EDSS-Skala (bestätigt nach 3 Monaten und nach 6 Monaten), die definiert war als eine Zunahme des EDSS-Werts von ≥1,5 (bei Baseline-EDSS 0), ≥1 (bei Baseline-EDSS 1 bis 5) oder ≥0,5 (bei Baseline-EDSS ≥5,5). Weitere wichtige sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur Besserung der Behinderung auf der EDSS-Skala (bestätigt nach 6 Monaten), die Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro MRT-Aufnahme, die annualisierte Rate neuer oder vergrösserter T2-Läsionen, und die Rate der Abnahme des Hirnvolumens (brain volume loss, BVL). Die wichtigsten auf die Behinderung bezogenen sekundären Endpunkte wurden in einer Meta-Analyse der kombinierten Daten aus den Studien G2301 und G2302 ausgewertet, wie es in den Prüfplänen festgelegt war.
• +Tabelle 1 Demographische Daten und Baseline-Charakteristika
• -In beiden Phase-III-Studien (G2301 und G2302) zeigte Kesimpta im Vergleich mit Teriflunomid eine signifikante Verringerung der jährlichen Schubrate von 50,5 % bzw. 58,5 % (beide p < 0,001).
• -Die vorab festgelegte Meta-Analyse der kombinierten Daten ergab, dass durch Kesimpta das Risiko einer über 3 Monate anhaltenden bestätigten Verschlimmerung der Behinderung (confirmed disability worsening, CDW) (Risikoreduktion = 34,4 %, p = 0,002) und das einer über 6 Monate anhaltenden CDW (Risikoreduktion = 32,5 %, p = 0,012) im Vergleich mit Teriflunomid signifikant reduziert wurde (siehe Abbildung 1).
• -
• +In den beiden Phase-III-Studien (G2301 und G2302) zeigte Kesimpta im Vergleich mit Teriflunomid eine signifikante Verringerung der jährlichen Schubrate von 50,5 % bzw. 58,4 % (beide p < 0,001).
• -Tabelle 2: Überblick über die Ergebnisse der Phase-III-Studien zur RMS
• +Tabelle 2 Überblick über die Ergebnisse der Phase-III-Studien zur RMS
• -Reduzierung der Rate 50,5 % (p < 0,001) 58,5 % (p < 0,001)
• -Mittlere Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro MRT-Aufnahme 0,0115 0,4523 0,0317 0,5141
• +Reduzierung der Rate 50,5 % (p < 0,001) 58,4 % (p < 0,001)
• +Mittlere Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro MRT-Aufnahme 0,0115 0,4555 0,0317 0,5172
• -Anzahl der neuen oder sich vergrössernden T2-Läsionen pro Jahr 0,72 4,00 0,64 4,15
• -Relative Reduzierung 81,9 % (p < 0,001) 84,5 % (p < 0,001)
• +Anzahl der neuen oder sich vergrössernden T2-Läsionen pro Jahr 0,72 4,00 0,64 4,16
• +Relative Reduzierung 81,9 % (p < 0,001) 84,6 % (p < 0,001)
• -Risikoreduktion 34,4 % (p = 0,002)
• +Risikoreduktion 34,3 % (p = 0,003)
• -Risikoreduktion 32,5 % (p = 0,012)
• -1Bestätigte Schübe (begleitet von einer klinisch relevanten Veränderung beim EDSS-Wert). 2 Kaplan-Meier in Monat 24. Progression der Behinderung wurde definiert als eine Zunahme im EDSS-Wert um mindestens 1,5, 1, oder 0,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0, 1 bis 5, bzw. 5,5 oder mehr.
• +Risikoreduktion 32,4 % (p = 0,012)
• +1Bestätigte Schübe (begleitet von einer klinisch relevanten Veränderung beim EDSS-Wert). 2 Kaplan-Meier in Monat 24. Progression der Behinderung wurde definiert als eine Zunahme im EDSS-Wert um mindestens 1,5, 1 oder 0,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0, 1 bis 5, bzw. 5,5 oder mehr.
• -Abbildung 1: Zeit bis zur ersten CDW im Laufe von 3 Monaten in Abhängigkeit von der Behandlung (G2301 und G2302 kombiniert, vollständiger Analysensatz)
• -(image)
• -1 The numbers shown on the curves represent Kaplan-Meier estimates of the risk of the event at 24 months (marked by the vertical dashed line).
• -Insgesamt waren die Werte für das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von Ofatumumab niedrig (3 bis 8 Liter) und konsistent mit den Werten für andere monoklonale Antikörper. Nach zwei intravenösen Infusionen von Ofatumumab (100, 300 oder 700 mg in der ersten oder zweiten Behandlungsphase) bei Patienten mit schubförmig wiederkehrender Multipler Sklerose (RRMS) lag das geometrische Mittel des Vss-Werts nach der zweiten Infusion von Ofatumumab zwischen 2,15 und 2,74 Litern. Auf der Grundlage der pharmakokinetischen Modellierung von Daten aus den Studien mit subkutaner Verabreichung und wiederholter Gabe von 20-mg-Dosen wurde ein zentrales Volumen (Vc) von 2,8 Litern geschätzt.
• +Das Verteilungsvolumen im Steady-State wurde nach wiederholter subkutaner Verabreichung von Kesimpta in einer Dosis von 20 mg auf 5,42 Liter geschätzt.
• -Die Halbwertszeit im Steady-State wurde auf etwa 16 Tage nach wiederholter subkutaner Gabe von 20 mg Ofatumumab geschätzt. Basierend auf den Ergebnissen des Berichts des PopPK-Modells betrug die geschätzte Clearance (CL) von Ofatumumab nach initialer B-Zell-Depletion in einer Patientenpopulation mit schubförmig verlaufender Multipler Sklerose 0,156 l/Tag.
• +Die Halbwertszeit im Steady-State wurde auf etwa 16 Tage nach wiederholter subkutaner Gabe von 20 mg Ofatumumab geschätzt. Basierend auf den Ergebnissen des Berichts des PopPK-Modells betrug die geschätzte Clearance (CL) von Ofatumumab nach initialer B-Zell-Depletion in einer Patientenpopulation mit schubförmig verlaufender Multipler Sklerose 0,34 l/Tag.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil 6343 Rotkreuz
• -Januar 2024
• +Februar 2024