• -Tabelle 6 zeigt unerwünschte Wirkungen, die unter Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor, unter Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie beobachtet wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Trikafta sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 6 zeigt unerwünschte Wirkungen, die unter Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor, unter Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie beobachtet wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Trikafta sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -·Eine noch nicht abgeschlossene 192-wöchige offene klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) an Patienten, die von Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden; eine Interimsanalyse wurde bei 506 Patienten in Woche 96 durchgeführt.
• +·Eine 192-wöchige offene klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) an Patienten, die von Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden.
• +Eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-107) untersuchte Patienten im Alter ab 6 Jahren, die aus der Studie 445-106 übernommen wurden; eine Interimsanalyse wurde bei 64 Patienten in Woche 96 durchgeführt. Das Sicherheitsprofil war ähnlich wie das in Studie 445-106 beobachtete.
• -In der Studie 445-106 Teil B an 66 mit Trikafta behandelten Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren lag die Inzidenz von Hautausschlägen (z.B. Ausschlag, juckender Ausschlag) bei 24,2 % (n=16). Die spezifischen unerwünschten Ereignisse umfassten Hautausschlag n=8 (12,1%), erythematöser Hautausschlag n=3 (4,5%), makulo-papulöser Hautausschlag n=2 (3,0%), papulärer Hautausschlag n=2 (3,0%), Hautexfoliation n=1 (1,5%), Urtikaria n=1 (1,5%). Ein Patient (1,5 %) hatte einen Ausschlag, der zum Absetzen von Trikafta führte. Die übrigen Patienten hatten Ausschläge, die sich während der Fortsetzung der Behandlung mit Trikafta zurückbildeten.
• +In der Studie 445-106 Teil B an 66 mit Trikafta behandelten Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren lag die Inzidenz von Hautausschlägen (z.B. Ausschlag, juckender Ausschlag) bei 24,2 % (n=16). Die spezifischen unerwünschten Ereignisse umfassten Hautausschlag n=8 (12,1 %), erythematöser Hautausschlag n=3 (4,5 %), makulo-papulöser Hautausschlag n=2 (3,0 %), papulärer Hautausschlag n=2 (3,0 %), Hautexfoliation n=1 (1,5 %), Urtikaria n=1 (1,5 %). Ein Patient (1,5 %) hatte einen Ausschlag, der zum Absetzen von Trikafta führte. Die übrigen Patienten hatten Ausschläge, die sich während der Fortsetzung der Behandlung mit Trikafta zurückbildeten.
• -VX17-445-105 Extensionsstudie über 192 Wochen, Interimsanalyse nach 96 Wochen
• -In der offenen, unkontrollierten Langzeitstudie VX17-445-105 wurden 399 (78,9%) Patienten mit einer F508del-Mutation/MF-Mutation und 107 (21,1%) Patienten mit einer homozygoten F508del-Mutation über 96 Wochen weiterverfolgt. Bis zur Woche 96 blieben 464 (91,7%) Patienten in der Studie, 42 (8,3%) Patienten brachen aus verschiedenen Gründen vorzeitig ab. Davon brachen 11 (2,2%) Patienten die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen ab, inklusive 4 (0,8%) Patienten wegen ALT-, AST- und/oder γ-GT-Erhöhung und ein (0,2%) Patient wegen hepatischer Enzephalopathie.
• -ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3, > 5 und > 8 x ULN wurde in 50 (9,9%), 25 (4,9%) und 9 (1,8%) Patienten festgestellt, davon waren 2 (0,4%) Patienten mit ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3 x ULN mit gleichzeitiger neu aufgetretener Erhöhung des Gesamtbilirubins > 2x ULN, wobei ein Patient schon zuvor einen Morbus Meulengracht hatte.
• -Erhöhungen der CK ≥2,5- ≤5, > 5- ≤10 und >10 x ULN wurden bei 57 (11,3%), 34 (6,7%) und 30 (5,9%) ( Patienten festgestellt. Eine CK-Erhöhung wurde als unerwünschtes Ereignis bei 55 (10,9%) Patienten festgestellt. 2 (0,4%) Patienten erlitten eine Rhabdomyolyse ohne Nierenbeteiligung oder Myoglobinurie.
• -Hautausschläge traten bei 74 (14,6%) Patienten auf. Ein (0,2%) Patient brach die Behandlung wegen Hautausschlag ab.
• -Der mittlere systolische Blutdruck stieg zwischen 2,7-4,9 mmHg an, der mittlere diastolische Blutdruck stieg zwischen 1,5-3,5 mmHg an. In 12 (2,4%) Fällen wurde das unerwünschte Ereignis erhöhter Blutdruck festgestellt.
• -Es gab einen nicht schwerwiegenden Katarakt, der zu keiner Änderung der Dosierung führte.
• +VX17-445-105 Verlängerungsstudie über 192 Wochen
• +In der offenen, unkontrollierten Langzeitstudie VX17-445-105 wurden 400 (78,9 %) Patienten mit einer F508del-Mutation/MF-Mutation und 107 (21,1 %) Patienten mit einer homozygoten F508del-Mutation über bis zu 192 Wochen weiterverfolgt. Bis zur Woche 192 erhielt ein Patient keine einzige Dosis, 356 (70,4 %) Patienten schlossen die Behandlung ab und 150 (29,6 %) Patienten brachen aus verschiedenen Gründen vorzeitig ab. Davon brachen 13 (2,6 %) Patienten die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen ab, inklusive 8 (1,6 %) Patienten wegen leberbezogener Ereignisse und 1 (0,2 %) Patient wegen hepatischer Enzephalopathie.
• +ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3, > 5 und > 8 x ULN wurde bei 63 (12,5 %), 36 (7,1 %) und 11 (2,2 %) Patienten festgestellt, davon hatten 2 (0,4 %) Patienten eine ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3 x ULN mit gleichzeitiger neu aufgetretener Erhöhung des Gesamtbilirubins > 2x ULN, wobei ein Patient schon zuvor einen Morbus Meulengracht hatte.
• +Erhöhungen der CK ≥2,5- ≤5, > 5- ≤10 und > 10 x ULN wurden bei 69 (13,6 %), 38 (7,5 %) und 47 (9,3 %) Patienten festgestellt. Eine CK-Erhöhung wurde als unerwünschtes Ereignis bei 72 (14,2 %) Patienten festgestellt. 3 (0,6 %) Patienten erlitten eine Rhabdomyolyse ohne Nierenbeteiligung oder Myoglobinurie.
• +Hautausschläge traten bei 89 (17,6 %) Patienten auf. Ein (0,2 %) Patient brach die Behandlung wegen Hautausschlag ab.
• +Der mittlere systolische Blutdruck stieg zwischen 2,7 und 5,6 mmHg an und der mittlere diastolische Blutdruck stieg zwischen 1,5 und 3,6 mmHg an. Bei 20 (4,0 %) Patienten wurden unerwünschte Ereignisse in Verbindung mit erhöhtem Blutdruck festgestellt.
• +Bei 5 (1,0 %) Patienten traten unerwünschte Ereignisse in Verbindung mit Katarakten auf, die nicht zu einer Änderung der Dosierung führten.
• +VX19-445-107 Verlängerungsstudie über 192 Wochen
• +Eine noch nicht abgeschlossene 192-wöchige unverblindete Studie, VX19-445-107, mit zwei Teilen (Teil A und Teil B) untersuchte Patienten im Alter ab 6 Jahren, die von Studie 445-106 übernommen wurden. Bei 64 Patienten wurde in Woche 96 eine Interimsanalyse durchgeführt. Insgesamt 28 Patienten (43,8 %) waren homozygot für die F508del-Mutation und 36 Patienten (56,3 %) hatten den F508del/MF-Genotyp. In Teil A erhielten 61 der 64 Patienten (95,3 %) mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments und beendeten die Behandlung.
• +Anstiege von ALT oder AST von > 3 ×, > 5 × und > 8 × ULN traten bei 4 (6,3 %), 1 (1,6 %) bzw. 0 Patienten auf. Kein Patient zeigte Anstiege von ALT oder AST > 3 × ULN, die gleichzeitig mit einem neu aufgetretenen Anstieg des Gesamtbilirubins auf >2 x ULN assoziiert waren.
• +Die meisten Patienten zeigten CK-Anstiege, die innerhalb des Normalbereichs blieben. Vier Patienten (6,3 %) hatten CK-Spiegel von > 2,5 × ULN und kein Patient hatte CK-Spiegel von > 5 × ULN. Kein Patient erlitt eine Rhabdomyolyse.
• +Ein Hautausschlag trat bei 3 Patienten (4,7 %) auf. Keiner dieser Hautausschläge hatte eine Unterbrechung der Behandlung oder ein Absetzen des Studienmedikaments zur Folge.
• +Es kam zu keinen klinisch relevanten Blutdruckanstiegen.
• +Bei 6 Patienten (9,4 %) traten Katarakt-Ereignisse auf, die jedoch zu keiner Dosisänderung führten. Diese Katarakte/Linsentrübungen hatten keine Auswirkungen auf das Sehvermögen und wurden bei 3 dieser Patienten zu Studienende nicht mehr beobachtet.
• -Die Wirksamkeit von Trikafta bei Patienten mit CF wurde in drei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 445-102, Studie 445-103 und 445-104) statistisch nachgewiesen. In diese Studien wurden jeweils CF-Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation aufgenommen. Drei offene, unkontrollierte Phase 3-Studien (Studie 445-105, Studie 445-106 Teil B und Studie 445-111) unterstützen die Wirksamkeit zusätzlich. Trikafta wurde als Kombinationstherapie mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor entwickelt. Der Nutzen von Elexacaftor allein und von Tezacaftor allein im Vergleich zur Kombinationstherapie wurde in klinischen Studien nicht untersucht und diese Wirkstoffe allein sind nicht als Arzneimittel verfügbar.
• +Die Wirksamkeit von Trikafta bei Patienten mit CF wurde in drei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 445-102, Studie 445-103 und 445-104) statistisch nachgewiesen. In diese Studien wurden jeweils CF-Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation aufgenommen. Vier offene, unkontrollierte Phase 3-Studien (Studie 445-105, Studie 445-106 Teil B, Studie 445-111 und Studie 445-107) unterstützen die Wirksamkeit zusätzlich. Trikafta wurde als Kombinationstherapie mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor entwickelt. Der Nutzen von Elexacaftor allein und von Tezacaftor allein im Vergleich zur Kombinationstherapie wurde in klinischen Studien nicht untersucht und diese Wirkstoffe allein sind nicht als Arzneimittel verfügbar.
• -In Studie 445-102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 14,3 Prozentpunkten im Vergleich zu Placebo (95 % KI: 12,7; 15,8; p<0,0001) (Tabelle 7). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an (Abbildung 1). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Insgesamt hatten 18 Patienten, die mit Trikafta behandelt wurden, ein ppFEV1 < 40 bei Baseline. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war vergleichbar mit den Ergebnissen in der Gesamtstudienpopulation. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 7 zu entnehmen.
• +In Studie 445-102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 14,3 Prozentpunkten im Vergleich zu Placebo (95 % KI: 12,7; 15,8; p<0,0001) (siehe Tabelle 7). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an (siehe Abbildung 1). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Insgesamt hatten 18 Patienten, die mit Trikafta behandelt wurden, ein ppFEV1 < 40 bei Baseline. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war vergleichbar mit den Ergebnissen in der Gesamtstudienpopulation. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 7 zu entnehmen.
• -In Studie 445-103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 des doppelblinden Behandlungszeitraums. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten im Vergleich zum Behandlungsschema mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor (Tezacaftor/Ivacaftor) (95 % KI: 7,4; 12,6; p<0,0001) (Tabelle 8). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1 und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 8 zu entnehmen.
• +In Studie 445-103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 des doppelblinden Behandlungszeitraums. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten im Vergleich zum Behandlungsschema mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor (Tezacaftor/Ivacaftor) (95 % KI: 7,4; 12,6; p<0,0001) (siehe Tabelle 8). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1 und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 8 zu entnehmen.
• -ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SE: Standardfehler; N.a.: nicht anwendbar; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose. * Die Baseline für den primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte ist definiert als das Ende der 4-wöchigen Einlaufphase mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor. # Behandlungsschema von Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor
• +ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SE: Standardfehler; N.a.: nicht anwendbar; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose. * Die Baseline für den primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte ist definiert als das Ende der 4-wöchigen Einlaufphase mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor. # Behandlungsschema von Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor.
• -Study 445-105
• -Eine noch nicht abgeschlossene, unverblindete Verlängerungsstudie von 192 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Trikafta wird derzeit an Patienten durchgeführt, die aus den Studien 445-102 (N=399) und 445-103 (N=107) übernommen wurden. In dieser unverblindeten Verlängerungsstudie haben alle Patienten Trikafta über die gesamte Dauer der Studie erhalten. Eine Interimsanalyse bezüglich der Wirksamkeit wurde an 464 Patienten durchgeführt, nachdem diese Patienten einen Zeitraum von 96 Wochen in Studie 445-105 abgeschlossen hatten.
• -In Studie 445-105 zeigten Patienten aus den Kontrollarmen der Hauptstudien Verbesserungen der Wirksamkeitsendpunkte, die mit denen von Patienten übereinstimmten, die Trikafta in den Hauptstudien erhielten. Die Patienten aus dem Kontrollarm sowie die Patienten, die in den Hauptstudien Trikafta erhielten, zeigten eine anhaltende Verbesserung des ppFEV1 (siehe Abbildung 3 und Abbildung 4) und anderer Wirksamkeitsendpunkte (siehe Tabelle 9) während der ersten 96 Wochen der unverblindeten Verlängerung. Der BMI und BMI-z-Score nach 96 Wochen kumulativer Behandlung (Woche 96 in Studie 445-105) waren ähnlich, wie bei Patienten mit den in Studie 445-102 untersuchten Genotypen.
• -Abbildung 3: Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt in Studie 445-102 und in Studie 445-105 bei Patienten, die aus Studie 445-102 übernommen wurden*
• +Studie 445-105
• +Die Studie 445-105 war eine unverblindete Verlängerungsstudie von 192 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Trikafta an Patienten, die aus den Studien 445-102 (N=399) und 445-103 (N=107) übernommen wurden. In dieser unverblindeten Verlängerungsstudie haben alle Patienten Trikafta über die gesamte Dauer der Studie erhalten. In Studie 445-105 zeigten Patienten aus den Kontrollarmen der Hauptstudien Verbesserungen der Wirksamkeitsendpunkte, die mit denen von Patienten übereinstimmten, die Trikafta in den Hauptstudien erhielten. Die Patienten aus dem Kontrollarm sowie die Patienten, die in den Hauptstudien Trikafta erhielten, zeigten eine anhaltende Verbesserung des ppFEV1 (siehe Abbildung 3 und Abbildung 4) und anderer Wirksamkeitsendpunkte (siehe Tabelle 9). Der BMI und BMI-z-Score nach 96 Wochen kumulativer Behandlung (Woche 96 in Studie 445-105) waren ähnlich, wie bei Patienten mit den in Studie 445-102 untersuchten Genotypen.
• +Abbildung 3: Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt in Studie 445-102 und in Studie 445-105 bei Patienten, die aus Studie 445-102 übernommen wurden
• -* Das Woche-96-Zeitfenster der Verlängerung schloss Daten des Untersuchungszeitpunkts in Woche 96 ein sowie Daten von geplanten oder ungeplanten Untersuchungszeitpunkten, die nach Woche 96 bei Patienten mit fehlenden Daten in Woche 96 durchgeführt wurden
• -Abbildung 4: Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt in Studie 445-103 und in Studie 445-105 bei Patienten, die aus Studie 445-103 übernommen wurden*
• +Abbildung 4: Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt in Studie 445-103 und in Studie 445-105 bei Patienten, die aus Studie 445-103 übernommen wurden
• -ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate ; SE = Standardfehler; OL = unverblindet
• -* Das Woche-96-Zeitfenster der Verlängerung schloss Daten des Untersuchungszeitpunkts in Woche 96 ein sowie Daten von geplanten oder ungeplanten Untersuchungszeitpunkten, die nach Woche 96 bei Patienten mit fehlenden Daten in Woche 96 durchgeführt wurden.
• -Tabelle 9: Studie 445-105 sekundäre unkontrollierte Wirksamkeitsanalyse in Woche 96 der Verlängerung (F/MF und F/F Patienten)
• -Analyse Statistik Studie 445-105 Woche 96 der Verlängerung*
• -PBO in 445-102 N = 203 ELX/TEZ/IVA in 445-102 N = 196 TEZ/IVA in 445-103 N = 52 ELX/TEZ/IVA in 445-103 N = 55
• -Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert† (Prozentpunkte) n 161 169 45 45
• - LS-Mittelwert 15,2 14,3 12,4 11,5
• - 95%-KI (13,6; 16,7) (12,7; 15,8) (9,6; 15,1) (8,8; 14,2)
• -Absolute Veränderung der Schweisschlorid konzentration gegenüber dem Ausgangswert† (mmol/l) n 157 166 42 45
• - LS-Mittelwert -48,6 -45,8 -48,3 -49,7
• - 95%-KI (-51,3; -45,8) (-48,5; -43,0) (-53,7; -42,8) (-55,0; -44,4)
• -Anzahl PEx während des kumulativen TC-Wirksamkeitszeitraums‡ Anzahl der Ereignisse 253 53
• - Geschätzte Ereignisrate pro Jahr (95%-KI) 0,21 (0,17; 0,26) 0,21 (0,14; 0,30)
• -ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SwCl = Schweisschloridkonzentration; PEx = pulmonale Exazerbation; LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; KI = Konfidenzintervall; PBO = Placebo * Das Woche-96-Zeitfenster der Verlängerung schloss Daten des Untersuchungszeitpunkts in Woche 96 ein sowie Daten von geplanten oder ungeplanten Untersuchungszeitpunkten, die nach Woche 96 bei Patienten mit fehlenden Daten in Woche 96 durchgeführt wurden. † Ausgangswert = Ausgangswert der Hauptstudie ‡ Bei Patienten, die auf die ELX/TEZ/IVA-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-Wirksamkeitszeitraum Daten aus den Hauptstudien bis 96 Behandlungswochen in Studie 445-105. Bei Patienten, die auf die Placebo- oder TEZ/IVA-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-Wirksamkeitszeitraum nur Daten für einen Behandlungszeitraum von 96 Wochen in Studie 445-105.
• -
• +ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; SE = Standardfehler; OL = unverblindet
• +Tabelle 9: Studie 445-105 sekundäre unverblindete Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (F/MF und F/F Patienten)
• +Analyse Statistik Studie 445-105 Woche 192
• +PBO in 445-102 N = 203 ELX/TEZ/IVA in 445-102 N = 196 TEZ/IVA in 445-103 N = 52 ELX/TEZ/IVA in 445-103 N = 55
• +Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert* (Prozentpunkte) n 136 133 32 36
• +LS-Mittelwert 15,3 13,8 10,9 10,7
• +95 %-KI (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6) (8,1; 13,3)
• +Absolute Veränderung der Schweisschlorid-konzentration gegenüber dem Ausgangswert* (mmol/l) n 133 128 31 38
• +LS-Mittelwert -47,0 -45,3 -48,2 -48,2
• +95 %-KI (-50,1; -43,9) (-48,5; -42,2) (-55,8; -40,7) (-55,1; -41,3)
• +Anzahl PEx während des kumulativen TC-Wirksamkeitszeitraums† Anzahl der Ereignisse 385 71
• +Geschätzte Ereignisrate pro Jahr (95 %-KI) 0,21 (0,17; 0,25) 0,18 (0,12; 0,25)
• +ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SwCl = Schweisschloridkonzentration; PEx = pulmonale Exazerbation; LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; KI = Konfidenzintervall; PBO = Placebo; TC = Dreifachkombination * Ausgangswert = Ausgangswert der Hauptstudie † Bei Patienten, die auf die ELX/TEZ/IVA-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-Wirksamkeitszeitraum Daten aus den Hauptstudien bis 192 Behandlungswochen in Studie 445-105 (N=255, einschliesslich 4 Patienten, die nicht in 445-105 übernommen wurden). Bei Patienten, die auf die Placebo- oder TEZ/IVA-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-Wirksamkeitszeitraum nur Daten für einen Behandlungszeitraum von 192 Wochen in Studie 445-105 (N=255).
• +Studie 445-107
• +Eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Verlängerungsstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Trikafta wird bei Patienten durchgeführt, welche die Studie 445-106 abgeschlossen hatten. Die Analyse von Teil A (96 Wochen) wurde bei 64 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren und älter durchgeführt und zeigte anhaltende Verbesserungen des ppFEV1-Werts und der Schweisschloridkonzentration, die mit den in der Studie 445-106 beobachteten Ergebnissen übereinstimmen. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte der Interimsanalyse sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
• +Tabelle 12: Sekundäre Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (N=64) (Studie 445-107 Teil A)
• +Analyse Statistik Absolute Veränderung von Baseline bis Woche 96
• +ppFEV1 (Prozentpunkte) n 45
• + LS-Mittelwert 11,2
• + 95 %-KI (8,3; 14,2)
• +Schweisschloridkonzentration (mmol/l) n 56
• + LS-Mittelwert -62,3
• + 95 %-KI (-65,9; -58,8)
• +PEx während des kumulativen TC-Wirksamkeitszeitraums† Anzahl der Ereignisse 7
• + Beobachtete Ereignisrate pro Jahr 0,04
• +ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; PEx = pulmonale Exazerbation; LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; KI = Konfidenzintervall; TC = Dreifachkombination * Ausgangswert = Ausgangswert der Hauptstudie † Der kumulative TC-Wirksamkeitszeitraum umfasst die Daten der 66 Patienten, die in die Hauptstudie (Studie 445-106 Teil B) aufgenommen wurden und mindestens eine Behandlungsdosis erhielten und/oder während der Studie 445-107 mindestens eine Dosis erhielten.
• +
• +
• -In Studie 445-111 wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und die Wirksamkeitsendpunkte der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration (siehe «Pharmakodynamik») und des LCI2.5 von der Baseline bis einschliesslich Woche 24. Tabelle 12 enthält eine Zusammenfassung der sekundären Wirksamkeitsergebnisse.
• -Tabelle 12: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-111)
• +In Studie 445-111 wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und die Wirksamkeitsendpunkte der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration (siehe «Pharmakodynamik») und des LCI2.5 von der Baseline bis einschliesslich Woche 24. Tabelle 13 enthält eine Zusammenfassung der sekundären Wirksamkeitsergebnisse.
• +Tabelle 13: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-111)
• -Absolute Veränderung des LCI2.5 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 N LS-Mittelwert (95 % KI) N = 63‡ -0,83 (-1,01; -0,66)
• +Absolute Veränderung des LCI2.5 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 N LS-Mittelwert (95 % KI) 63‡ -0,83 (-1,01; -0,66)
• -Die Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 13 gezeigt.
• -Tabelle 13: Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta
• +Die Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 14 gezeigt.
• +Tabelle 14: Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta
• -Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 14 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 14 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 14 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 14 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, und die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M1-Tezacaftor und M23-Elexacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 14 nach Altersgruppen und angewendeter Dosis aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.
• -Tabelle 14. Mittlere (SD) AUC0-24h,ss von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• +Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, und die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M1-Tezacaftor und M23-Elexacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 15 nach Altersgruppen und angewendeter Dosis aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.
• +Tabelle 15. Mittlere (SD) AUC0-24h,ss von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• -Juni 2024
• +Juli 2024