• -Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor
• +Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor.
• -Hypromellose, Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumlaurylsulfat, Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat
• +Hypromellose, Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumlaurylsulfat, Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat.
• -Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid, rotes Eisenoxid
• -Jede Filmtablette enthält 2,68 mg Natrium.
• +Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid, rotes Eisenoxid.
• +Jede 50 mg/25 mg/37,5 mg-Tablette enthält 1,34 mg Natrium.
• +Jede 100 mg/50 mg/75 mg-Tablette enthält 2,68 mg Natrium.
• -Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat 167,2 mg, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat
• +Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat.
• -Carnaubawachs, Indigotin, Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid
• +Carnaubawachs, Indigotin, Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid.
• -Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid, Propylenglycol, Schellack
• -Jede Filmtablette enthält 1,82 mg Natrium.
• +Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid, Propylenglycol, Schellack.
• +Jede 75 mg-Tablette enthält 0,90 mg Natrium und 83,6 mg Lactosemonohydrat.
• +Jede 150 mg-Tablette enthält 1,82 mg Natrium und 167,2 mg Lactosemonohydrat.
• -Trikafta ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 12 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Trikafta ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 6 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
• -Die empfohlene Dosis ist zwei Tabletten (mit jeweils Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg) morgens und eine Tablette (mit Ivacaftor 150 mg) abends im Abstand von etwa 12 Stunden.
• +Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren
• +Tabelle 1: Dosisempfehlung für Patienten ab 6 Jahren
• +Alter Morgendosis Abenddosis
• +6 bis <12 Jahre mit einem Körpergewicht <30 kg Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 75 mg
• +6 bis <12 Jahre mit einem Körpergewicht ≥30 kg Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 150 mg
• +≥12 Jahre Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 150 mg
• +
• +Die Morgen- und Abenddosis sollen zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden (siehe «Art der Anwendung»).
• -Tabelle 1: Anwendungsempfehlungen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Tabelle 2: Anwendungsempfehlungen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei gleichzeitiger Gabe mit mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) muss die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Tabelle 2: Dosierungsschema für die gleichzeitige Anwendung von Trikafta mit mässigen und starken CYP3A-Inhibitoren
• +Bei gleichzeitiger Gabe mit mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) muss die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 3 reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Tabelle 3: Dosierungsschema für die gleichzeitige Anwendung von Trikafta mit mässigen und starken CYP3A-Inhibitoren
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trikafta bei Kindern unter 12 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trikafta bei Kindern unter 6 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von starken oder mässigen CYP3A-Inhibitoren erhöht. Daher ist eine Reduktion der Trikafta-Dosis erforderlich, wenn es gleichzeitig mit mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Interaktionen» und Tabelle 2 in «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von starken oder mässigen CYP3A-Inhibitoren erhöht. Daher ist eine Reduktion der Trikafta-Dosis erforderlich, wenn es gleichzeitig mit mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Interaktionen» und Tabelle 3 in «Dosierung/Anwendung»).
• -Die gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die AUC von Elexacaftor um das 2,8-Fache und die AUC von Tezacaftor um das 4,0- bis 4,5-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol und Ketoconazol erhöhte sich die AUC von Ivacaftor um das 15,6- resp. 8,5-Fache. Daher ist eine Reduktion der Trikafta-Dosis erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 2 in «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die AUC von Elexacaftor um das 2,8-Fache und die AUC von Tezacaftor um das 4,0- bis 4,5-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol und Ketoconazol erhöhte sich die AUC von Ivacaftor um das 15,6- resp. 8,5-Fache. Daher ist eine Reduktion der Trikafta-Dosis erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 3 in «Dosierung/Anwendung»).
• -Simulationen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren die Elexacaftor- und Tezacaftor-AUC um das etwa 1,9- bis 2,3-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 2,9-Fache. Die Trikafta-Dosis sollte reduziert werden, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 2 in «Dosierung/Anwendung»).
• +Simulationen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren die Elexacaftor- und Tezacaftor-AUC um das etwa 1,9- bis 2,3-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 2,9-Fache. Die Trikafta-Dosis sollte reduziert werden, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 3 in «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Wirkung gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf die Exposition von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor ist in Tabelle 3 gezeigt.
• -Tabelle 3: Einfluss anderer Arzneimittel auf Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor
• +Die Wirkung gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf die Exposition von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor ist in Tabelle 4 gezeigt.
• +Tabelle 4: Einfluss anderer Arzneimittel auf Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor
• -Die Wirkung von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor auf die Exposition gegenüber gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln ist in Tabelle 4 gezeigt.
• -Tabelle 4: Einfluss von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor auf andere Arzneimittel
• +Die Wirkung von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor auf die Exposition gegenüber gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln ist in Tabelle 5 gezeigt.
• +Tabelle 5: Einfluss von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor auf andere Arzneimittel
• -Tabelle 5 zeigt unerwünschte Wirkungen, die unter Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor, unter Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie beobachtet wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Trikafta sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor, Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein
• +Tabelle 6 zeigt unerwünschte Wirkungen, die unter Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor, unter Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie beobachtet wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Trikafta sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
• +Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor, Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein bei Jugendlichen >12 Jahre und Erwachsenen
• -Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien stimmten mit den in Studie 445-102 erhobenen Sicherheitsdaten überein.
• +Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien an Jugendlichen >12 Jahren und Erwachsenen stimmten mit den in Studie 445-102 erhobenen Sicherheitsdaten überein.
• +Eine 24-wöchige, offene Studie untersuchte 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie 445-106 Teil B). Details zu den die Leber und Haut betreffenden unerwünschten Ereignissen siehe unten.
• +
• -In Studie 445-102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Trikafta behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % resp. 7,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % resp. 5,5 %. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen als unerwünschte Wirkungen betrug 10,9 % bei den mit Trikafta behandelten Patienten und 4,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Von den mit Trikafta behandelten Patienten brach keiner die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Studie 445-102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Trikafta behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % resp. 7,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % resp. 5,5 %. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen als unerwünschte Wirkungen betrug 10,9 % bei den mit Trikafta behandelten Patienten und 4,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Von den mit Trikafta behandelten Patienten brach keiner die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab.
• +In Studie 445-106 Teil B bei 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 0 %, 1,5 % bzw.10,6 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab Bei den unerwünschten Ereignissen mit erhöhten Transaminasen betrug die mittlere (SD) Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 52,1 (62,2) Tage und die mittlere (SD) Dauer betrug 15,3 (9,0) Tage (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der Studie 445-106 Teil B an 66 mit Trikafta behandelten Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren lag die Inzidenz von Hautausschlägen (z.B. Ausschlag, juckender Ausschlag) bei 24,2 % (n=16). Die spezifischen unerwünschten Ereignisse umfassten Hautausschlag n=8 (12,1%), erythematöser Hautausschlag n=3 (4,5%), makulo-papulöser Hautausschlag n=2 (3,0%), papulärer Hautausschlag n=2 (3,0%), Hautexfoliation n=1 (1,5%), Urtikaria n=1 (1,5%). Ein Patient (1,5 %) hatte einen Ausschlag, der zum Absetzen von Trikafta führte. Die übrigen Patienten hatten Ausschläge, die sich während der Fortsetzung der Behandlung mit Trikafta zurückbildeten.
• +
• -In Studie 445-102 (Patienten mit einer F508del-Mutation in einem Allel und einer Mutation im zweiten Allel, die entweder zum Fehlen von CFTR-Protein oder zu einem CFTR-Protein führt, das nicht auf Ivacaftor und Tezacaftor/Ivacaftor anspricht [Minimalfunktionsmutation]) wurde eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Woche 4 beobachtet, die während des gesamten 24-wöchigen Behandlungszeitraums anhielt. Der Behandlungsunterschied von Trikafta im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 betrug -41,8 mmol/l (95 % KI: -44,4; -39,3; p<0,0001).
• -In Studie 445-103 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied von Trikafta im Vergleich zum Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor-Behandlungsschema (Tezacaftor/Ivacaftor) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Woche 4 -45,1 mmol/l (95 % KI: -50,1; -40,1; p<0,0001).
• +In Studie 445-102 (Patienten mit einer F508del-Mutation in einem Allel und einer Mutation im zweiten Allel, die entweder zum Fehlen von CFTR-Protein oder zu einem CFTR-Protein führt, das nicht auf Ivacaftor und Tezacaftor/Ivacaftor anspricht [Minimalfunktionsmutation]) wurde eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 4 beobachtet, die während des gesamten 24-wöchigen Behandlungszeitraums anhielt. Der Behandlungsunterschied von Trikafta im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 betrug -41,8 mmol/l (95 % KI: -44,4; -39,3; p<0,0001).
• +In Studie 445-103 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied von Trikafta im Vergleich zum Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor-Behandlungsschema (Tezacaftor/Ivacaftor) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 4 -45,1 mmol/l (95 % KI: -50,1; -40,1; p<0,0001).
• +In Studie 445-106 Teil B (Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -60,9 mmol/l (95 % KI: -63,7; -58,2). Die Messwerte für die Schweisschloridkonzentration wurden an den geplanten Messtagen bei folgender Anzahl Patienten erhoben: Baseline n=62, Tag 15 n=56, Woche 4 n=56, Woche 12 n=50, Woche 24 n=28.
• +
• -Die Wirksamkeit von Trikafta bei Patienten mit CF wurde in drei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 445-102, Studie 445-103 und Studie 445-104) sowie in einer unverblindeten Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie 445-105)) nachgewiesen. In diese Studien wurden jeweils CF-Patienten aufgenommen, welche mindestens eine F508del-Mutation aufwiesen. In allen Studien wurde ein signifikanter klinischer Nutzen nachgewiesen.
• -Trikafta wurde als Kombinationstherapie (mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor) entwickelt. Der Nutzen von Elexacaftor allein und von Tezacaftor allein im Vergleich zur Kombinationstherapie wurde in klinischen Studien nicht untersucht und diese Wirkstoffe allein sind nicht als Arzneimittel verfügbar.
• +Die Wirksamkeit von Trikafta bei Patienten mit CF wurde in drei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 445-102, Studie 445-103 und 445-104) statistisch nachgewiesen. In diese Studien wurden jeweils CF-Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation aufgenommen. Die beiden offenen, unkontrollierten Phase 3-Studien (Studie 445-105 und Studie 445-106 Teil B) unterstützen die Wirksamkeit zusätzlich. Trikafta wurde als Kombinationstherapie mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor entwickelt. Der Nutzen von Elexacaftor allein und von Tezacaftor allein im Vergleich zur Kombinationstherapie wurde in klinischen Studien nicht untersucht und diese Wirkstoffe allein sind nicht als Arzneimittel verfügbar.
• +Studie 445-106 war eine zweiteilige 24-wöchige offene, unkontrollierte Studie an 66 Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Baseline 9,3 Jahre), die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation waren. Teil A evaluierte die Pharmakokinetik und die vorläufigen Ergebnisse zur Sicherheit, Teil B untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik. Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg bei Baseline (36 Patienten, 54,5 %) erhielten zwei Tabletten Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg am Morgen und eine Tablette Ivacaftor 75 mg am Abend. Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg bei Baseline (30 Patienten, 45,5 %) erhielten zwei Tabletten Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg am Morgen und eine Tablette Ivacaftor 150 mg am Abend. Beim Screening hatten die Patienten einen ppFEV1-Wert von ≥40 % [mittlerer ppFEV1-Wert bei Baseline 88,8 % (Bereich: 39,0 %, 127,1 %)] und wogen ≥15 kg (verlangtes Einschlusskriterium).
• +
• -Patienten, die Lungeninfektionen mit Erregern aufwiesen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie u.a. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest (ALT, AST, ALP oder GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) aufwiesen, waren von den Studien ausgeschlossen. Patienten aus den Studien 445-102 und 445-103 waren für die Übernahme in die 96-wöchige unverblindete Verlängerungsstudie (Studie 445-105) qualifiziert. Die Patienten in Studie 445-104 waren für die Übernahme in gesonderte unverblindete Verlängerungsstudien qualifiziert.
• +Patienten, die Lungeninfektionen mit Erregern aufwiesen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie u.a. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest (ALT, AST, ALP oder GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) aufwiesen, waren von den Studien ausgeschlossen. Patienten aus den Studien 445-102 und 445-103 waren für die Übernahme in die 96-wöchige unverblindete Verlängerungsstudie (Studie 445-105) qualifiziert. Die Patienten in den Studien 445-104 und 445-106 Teil B waren für die Übernahme in gesonderte unverblindete Verlängerungsstudien qualifiziert.
• -In Studie 445-102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 14,3 Prozentpunkten im Vergleich zu Placebo (95 % KI: 12,7; 15,8; p<0,0001) (Tabelle 6). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an (Abbildung 1). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Insgesamt hatten 18 Patienten, die mit Trikafta behandelt wurden, ein ppFEV1 < 40 bei Baseline. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war vergleichbar mit den Ergebnissen in der Gesamtstudienpopulation. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 6 zu entnehmen.
• -Tabelle 6: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-102)
• +In Studie 445-102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 14,3 Prozentpunkten im Vergleich zu Placebo (95 % KI: 12,7; 15,8; p<0,0001) (Tabelle 7). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an (Abbildung 1). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Insgesamt hatten 18 Patienten, die mit Trikafta behandelt wurden, ein ppFEV1 < 40 bei Baseline. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war vergleichbar mit den Ergebnissen in der Gesamtstudienpopulation. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 7 zu entnehmen.
• +Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-102)
• -Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline zu Woche 4 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 13,7 (12,0; 15,3)
• +Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 13,7 (12,0; 15,3)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Punkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 20,2 (17,5; 23,0)
• +Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Punkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 20,2 (17,5; 23,0)
• -Absolute Veränderung des BMI von Baseline zu Woche 24 (kg/m²) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 1,04 (0,85; 1,23)
• +Absolute Veränderung des BMI gegenüber Baseline in Woche 24 (kg/m²) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 1,04 (0,85; 1,23)
• -Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline zu Woche 4 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -41,2 (-44,0; -38,5)
• +Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 4 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -41,2 (-44,0; -38,5)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R von Baseline zu Woche 4 (Punkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 20,1 (16,9; 23,2)
• +Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R gegenüber Baseline in Woche 4 (Punkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 20,1 (16,9; 23,2)
• -In Studie 445-103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Woche 4 des doppelblinden Behandlungszeitraums. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten im Vergleich zum Behandlungsschema mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor (Tezacaftor/Ivacaftor) (95 % KI: 7,4; 12,6; p<0,0001) (Tabelle 7). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1 und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 7 zu entnehmen.
• -Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-103)
• +In Studie 445-103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 des doppelblinden Behandlungszeitraums. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten im Vergleich zum Behandlungsschema mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor (Tezacaftor/Ivacaftor) (95 % KI: 7,4; 12,6; p<0,0001) (Tabelle 8). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1 und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 8 zu entnehmen.
• +Tabelle 8: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-103)
• -Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline zu Woche 4 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 10,0 (7,4; 12,6)
• +Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 10,0 (7,4; 12,6)
• -Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline zu Woche 4 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -45,1 (-50,1; -40,1)
• +Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 4 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -45,1 (-50,1; -40,1)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline zu Woche 4 (Punkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 17,4 (11,8; 23,0)
• +Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R gegenüber Baseline in Woche 4 (Punkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 17,4 (11,8; 23,0)
• -Im Anschluss an eine 4wöchige Einlaufphase mit Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor zeigte der primäre Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1-Werts innerhalb der Behandlungsgruppe von Baseline bis einschliesslich Woche 8 bei der Trikafta-Gruppe im Verlauf eine statistisch signifikante Verbesserung um 3,7 Prozentpunkte (95 % KI: 2,8; 4,6; p<0,0001) (siehe Tabelle 8). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 wurde bei der ersten Untersuchung an Tag 15 festgestellt. Die Gesamtverbesserungen des ppFEV1 waren unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert, geographischer Region und Genotyp-Gruppe (F/G oder F/RF) zu beobachten.
• -Eine Zusammenfassung der primären und sekundären Ergebnisse für die gesamte Studienpopulation ist Tabelle 8 zu entnehmen.
• -Tabelle 8: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-104)
• +Im Anschluss an eine 4wöchige Einlaufphase mit Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor zeigte der primäre Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1-Werts innerhalb der Behandlungsgruppe von Baseline bis einschliesslich Woche 8 bei der Trikafta-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung um 3,7 Prozentpunkte (95 % KI: 2,8; 4,6; p<0,0001) (siehe Tabelle 9). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 wurde bei der ersten Untersuchung an Tag 15 festgestellt. Die Gesamtverbesserungen des ppFEV1 waren unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert, geographischer Region und Genotyp-Gruppe (F/G oder F/RF) zu beobachten.
• +Eine Zusammenfassung der primären und sekundären Ergebnisse für die gesamte Studienpopulation ist Tabelle 9 zu entnehmen.
• +Tabelle 9: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-104)
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 9 gezeigt.
• -Tabelle 9: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor im Steady State bei Patienten mit CF ab 12 Jahren
• - Arzneimittel Cmax (μg/ml) AUC0-24h,ss bzw. AUC0-12h,ss (μg∙h/ml)*
• -Elexacaftor 200 mg und Tezacaftor 100 mg einmal täglich/ Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden Elexacaftor 9,15 (2,09) 162 (47,5)
• -Tezacaftor 7,67 (1,68) 89,3 (23,2)
• -Ivacaftor 1,24 (0,34) 11,7 (4,01)
• -*AUC0-24h für Elexacaftor und Tezacaftor und AUC0-12h für Ivacaftor SD: Standardabweichung; Cmax: beobachtete Höchstkonzentration; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State.
• +Studie 445-106 Teil B
• +In Studie 445-106 Teil B wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Wirksamkeit und Pharmakokinetik einschliesslich der absoluten Veränderung des ppFEV1-Werts (1. sekundärer Endpunkt) und der Schweisschloridkonzentration (2. sekundärer Endpunkt, siehe «Pharmakodynamik») gegenüber Baseline in Woche 24 und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Aufgrund der Durchführung der Studie 445-106 Teil B während der COVID-19 Pandemie konnten nicht alle Messungen wie ursprünglich geplant durchgeführt werden. Die Messungen der sekundären Endpunkte waren in unterschiedlichem Ausmass von nicht durchgeführten Messungen betroffen. Tabelle 10 zeigt die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsergebnisse in der Gesamtanalyse über 24 Wochen.
• +Die Messwerte für die ppFEV1-Werte wurden an den geplanten Messtagen bei folgender Anzahl Patienten erhoben: Baseline n=62, Tag 15 n=51, Woche 4 n=52, Woche 8 n=51, Woche 12 n=43, Woche 16 n=29, Woche 24 n=15.
• +Die Messwerte für die Schweisschloridkonzentration wurden an den geplanten Messtagen bei folgender Anzahl Patienten erhoben: Baseline n=62, Tag 15 n=56, Woche 4 n=56, Woche 12 n=50, Woche 24 n=28.
• +Tabelle 10: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset über 24 Wochen (Studie 445-106, Teil B)
• +Analyse Veränderung innerhalb der Gruppe (95 % KI) für Trikafta N=66
• +Absolute Veränderung des ppFEV1-Werts von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Prozentpunkte) 10,2 (7,9; 12,6)
• +Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (mmol/l) -60,9 (-63,7; -58,2)
• +Anzahl der pulmonalen Exazerbationen bis einschliesslich Woche 24‡ 4 (0,12) ††
• +KI: Konfidenzintervall; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts. ‡ Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Veränderung der antibiotischen Therapie (i.v., inhalativ oder oral) aufgrund von mindestens 4 von 12 im Voraus festgelegten sinopulmonalen Zeichen/Symptomen. †† Anzahl von Ereignissen und geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr.
• -Tabelle 10: Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta
• +Pharmakokinetik
• +Die Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 11 gezeigt.
• +Tabelle 11: Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta
• -Siehe Tabelle 10 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 11 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 10 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 11 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 10 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 11 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 10 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 11 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Pädiatrische Patienten im Alter von 12 Jahren bis unter 18 Jahren
• -Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 11 nach Altersgruppen aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren ist mit der von erwachsenen Patienten vergleichbar.
• -Tabelle 11. Mittlere (SD) Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• -Altersgruppe Dosis Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor AUC0-12h,ss (μg∙h/ml)
• -Jugendliche Patienten (12 bis < 18 Jahre) (N=72) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 147 (36,8) 88,8 (21,8) 10,6 (3,35)
• -Erwachsene Patienten (≥18 Jahre) (N=179) 168 (49,9) 89,5 (23,7) 12,1 (4,17)
• +Pädiatrische Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren
• +Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, und die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M1-Tezacaftor und M23-Elexacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 12 nach Altersgruppen und angewendeter Dosis aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.
• +Tabelle 12. Mittlere (SD) Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• +Altersgruppe Dosis Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M23-Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M1-Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor AUC0-12h,ss (μg∙h/ml)
• +Patienten im Alter von 6 Jahren bis <12 Jahren, Körpergewicht <30 kg (N=36) Elexacaftor 100 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 50 mg 1 x tgl./Ivacaftor 75 mg alle 12 Std. 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
• +Patienten im Alter von 6 Jahren bis <12 Jahren, Körpergewicht ≥30 kg (N=30) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
• +Jugendliche Patienten (12 bis < 18 Jahre) (N=72) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (333) 10,6 (3,35)
• +Erwachsene Patienten (≥18 Jahre) (N=179) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
• -·Packungsgrösse: 84 Tabletten (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 14 Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Filmtabletten und mit 7 Ivacaftor 150 mg Filmtabletten). [A]
• +·Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg-Tablette und Ivacaftor 75 mg-Tablette
• +·Packungsgrösse mit 84 Tabletten (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 14 Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg-Filmtabletten und mit 7 Ivacaftor 75 mg-Filmtabletten). [A]
• +·Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg-Tablette und Ivacaftor 150 mg-Tablette
• +·Packungsgrösse mit 84 Tabletten (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 14 Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg-Filmtabletten und mit 7 Ivacaftor 150 mg-Filmtabletten). [A]
• -Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
• -6300 Zug
• +Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH, 6300 Zug
• -Juni 2021
• +Oktober 2021