• -Ivacaftor
• +Ivacaftor.
• +Filmtabletten
• +Granulat im Beutel
• +Morgendosis:
• +Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mannitol, Natriumlaurylsulfat, Sucralose.
• +Jeder 80 mg/40 mg/60 mg-Beutel enthält max. 2,75 mg Natrium und 188,6 mg Lactose-Monohydrat.
• +Jeder 100 mg/50 mg/75 mg-Beutel enthält max. 3,44 mg Natrium und 235,7 mg Lactose-Monohydrat.
• +Abenddosis:
• +Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mannitol, Natriumlaurylsulfat, Sucralose
• +Jeder 59,5 mg-Beutel enthält max. 1,18 mg Natrium und 87,3 mg Lactose-Monohydrat.
• +Jeder 75 mg-Beutel enthält max. 1,49 mg Natrium und 109,8 mg Lactose-Monohydrat.
• -Trikafta ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 6 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Trikafta ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 2 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren
• -Tabelle 1: Dosisempfehlung für Patienten ab 6 Jahren
• -Alter/Körpergewicht Morgendosis Abenddosis
• -6 bis <12 Jahre, <30 kg Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 75 mg
• -6 bis <12 Jahre, ≥30 kg Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 150 mg
• -≥12 Jahre Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 150 mg
• +Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren
• +Tabelle 1: Dosisempfehlung für Patienten ab 2 Jahren
• +Alter Körpergewicht Morgendosis Abenddosis
• +2 bis <6 Jahre 10-<14 kg Ein Beutel mit Elexacaftor 80 mg/Tezacaftor 40 mg/Ivacaftor 60 mg Granulat Ein Beutel mit Ivacaftor 59,5 mg Granulat
• +2 bis <6 Jahre ≥14 kg Ein Beutel mit Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Granulat Ein Beutel mit Ivacaftor 75 mg Granulat
• +6 bis <12 Jahre <30 kg Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 75 mg
• +6 bis <12 Jahre ≥30 kg Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 150 mg
• +ab 12 Jahren - Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 150 mg
• -Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten ganz zu schlucken. Die Patienten sollen die Tabletten vor der Einnahme nicht zerkauen, zerbrechen oder auflösen.
• -Trikafta sollte zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Mahlzeiten oder Mahlzeiten, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Zum Einnehmen.
• +Trikafta sollte zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Mahlzeiten oder Mahlzeiten, die Eier, Erdnussbutter, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Filmtabletten
• +Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten ganz zu schlucken. Die Patienten sollen die Tabletten vor der Einnahme nicht zerkauen, zerbrechen oder auflösen.
• +Granulat im Beutel
• +Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
• +Der gesamte Inhalt des Beutels sollte mit 5 ml altersgerechter weicher Nahrung oder Flüssigkeit gemischt und die Mischung sofort eingenommen werden. Die Nahrung oder Flüssigkeit sollte Raumtemperatur oder weniger haben. Nach dem Mischen ist das Arzneimittel nachweislich eine Stunde lang stabil und sollte daher in diesem Zeitraum eingenommen werden. Beispiele für weiche Nahrung oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst und Gemüse, Joghurt, Apfelmus, Wasser, Milch oder Saft. Unmittelbar vor oder nach der Einnahme sollte eine fetthaltige Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit eingenommen werden.
• - Leicht (Child-Pugh-Klasse A) Mässig (Child-Pugh-Klasse B)* Stark (Child-Pugh Klasse C)
• -Morgens Keine Dosisanpassung (Zwei Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor-Tabletten) Anwendung nicht empfohlen* Sollte nicht angewendet werden
• -Abends Keine Dosisanpassung (Eine Ivacaftor-Tablette) Anwendung nicht empfohlen* Sollte nicht angewendet werden
• -* Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung nur dann in Betracht gezogen werden, wenn ein eindeutiger medizinischer Bedarf vorliegt und der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Wenn Trikafta angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt eingesetzt werden: zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor abwechselnd mit einer Tablette Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor morgens an alternierenden Tagen. Die Abenddosis der Ivacaftor-Tablette sollte nicht eingenommen werden.
• +Alter Leicht (Child-Pugh-Klasse A) Mässig (Child-Pugh-Klasse B) Stark (Child-Pugh Klasse C)
• +2 bis <6 Jahre Keine Dosisanpassung Anwendung nicht empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist Trikafta mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden: ·Tag 1-3: ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor Granulat jeden Tag ·Tag 4: Keine Dosis ·Tag 5-6: ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor Granulat jeden Tag ·Tag 7: Keine Dosis Dieses Dosierungsschema jede Woche wiederholen. Die Abenddosis Ivacaftor Granulat soll nicht eingenommen werden. Sollte nicht angewendet werden
• +ab 6 Jahren Keine Dosisanpassung Anwendung nicht empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist Trikafta mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden: ·Tag 1: zwei Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tabletten am Morgen ·Tag 2: eine Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tablette am Morgen Danach abwechselnd die Dosierung von Tag 1 und Tag 2 wiederholen. Die Abenddosis Ivacaftor Tabletten soll nicht eingenommen werden. Sollte nicht angewendet werden
• -Mässige CYP3A-Inhibitoren
• - Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4*
• -Morgendosis Zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor Eine Tablette Ivacaftor Zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor Eine Tablette Ivacaftor
• -Abenddosis^ Keine Dosis
• -* Fortsetzung der Behandlung mit zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor und einer Tablette Ivacaftor an alternierenden Tagen. ^ Die Abenddosis Ivacaftor soll nicht eingenommen werden.
• -Starke CYP3A-Inhibitoren
• - Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4#
• -Morgendosis Zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor Keine Dosis Keine Dosis Zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor
• -Abenddosis^ Keine Dosis
• -#Die Behandlung soll mit zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen fortgesetzt werden. ^ Die Abenddosis Ivacaftor soll nicht eingenommen werden.
• +Alter Mässige CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A-Inhibitoren
• +2 bis <6 Jahre Jeden Tag abwechselnd: ·Ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Granulat am ersten Tag ·Ein Beutel Ivacaftor Granulat am nächsten Tag Kein Abenddosis-Beutel Ivacaftor Granulat Ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Granulat zweimal wöchentlich, im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen. Kein Abenddosis-Beutel Ivacaftor Granulat
• +ab 6 Jahren Jeden Tag abwechselnd: ·Zwei Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tabletten am ersten Tag ·Eine Ivacaftor Tablette am nächsten Tag Keine Abenddosis Ivacaftor Tabletten. Zwei Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tabletten zweimal wöchentlich, im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen. Keine Abenddosis Ivacaftor Tabletten.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trikafta bei Kindern unter 6 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trikafta bei Kindern unter 2 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Tabelle 6 zeigt unerwünschte Wirkungen, die unter Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor, unter Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie beobachtet wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Trikafta sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 6 zeigt unerwünschte Wirkungen, die unter Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor, unter Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie beobachtet wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Trikafta sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien an Jugendlichen >12 Jahren und Erwachsenen stimmten mit den in Studie 445-102 erhobenen Sicherheitsdaten überein.
• +Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien stimmten mit den in Studie 445-102 erhobenen Sicherheitsdaten überein.
• -·Eine noch nicht abgeschlossene 192-wöchige offene klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) an Patienten, die von Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden; eine Interimsanalyse wurde bei 506 Patienten in Woche 96 durchgeführt
• +·Eine noch nicht abgeschlossene 192-wöchige offene klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) an Patienten, die von Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden; eine Interimsanalyse wurde bei 506 Patienten in Woche 96 durchgeführt.
• +·Eine 24-wöchige, offene Studie (Studie 445-111) an 75 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren.
• -In Studie 445-106 Teil B bei 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 0,0 %, 1,5 % bzw.10,6 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab. Bei den unerwünschten Ereignissen mit erhöhten Transaminasen betrug die mittlere (SD) Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 52,1 (62,2) Tage und die mittlere (SD) Dauer betrug 15,3 (9,0) Tage (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Studie 445-106 Teil B bei 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 0,0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab. Bei den unerwünschten Ereignissen mit erhöhten Transaminasen betrug die mittlere (SD) Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 52,1 (62,2) Tage und die mittlere (SD) Dauer betrug 15,3 (9,0) Tage (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -In der offenen, unkontrollierten Langzeitstudie VX17-445-105 wurden 399 (78,9%) Patienten mit einer F508del-Mutation/MF-Mutation und 107 (21,1%) Patienten mit einer homozygoten F508del-Mutation über 96 Wochen weiterverfolgt. Bis zur Woche 96 blieben 464 (91.7%) Patienten in der Studie, 42 (8.3%) Patienten brachen aus verschiedenen Gründen vorzeitig ab. Davon brachen 11 (2,2%) Patienten die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen ab, inklusive 4 (0,8%) Patienten wegen ALT-, AST- und/oder γ-GT-Erhöhung und ein (0,2%) Patient wegen hepatischer Enzephalopathie.
• +In der offenen, unkontrollierten Langzeitstudie VX17-445-105 wurden 399 (78,9%) Patienten mit einer F508del-Mutation/MF-Mutation und 107 (21,1%) Patienten mit einer homozygoten F508del-Mutation über 96 Wochen weiterverfolgt. Bis zur Woche 96 blieben 464 (91,7%) Patienten in der Studie, 42 (8,3%) Patienten brachen aus verschiedenen Gründen vorzeitig ab. Davon brachen 11 (2,2%) Patienten die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen ab, inklusive 4 (0,8%) Patienten wegen ALT-, AST- und/oder γ-GT-Erhöhung und ein (0,2%) Patient wegen hepatischer Enzephalopathie.
• -Erhöhungen der CK ≥2.5-≤5, > 5-≤10 und >10 x ULN wurden bei 57 (11,3%), 34 (6,7%) und 30 (5,9%) (Patienten festgestellt. Eine CK-Erhöhung wurde als unerwünschtes Ereignis bei 55 (10,9%) Patienten festgestellt. 2 (0,4%) Patienten erlitten eine Rhabdomyolyse ohne Nierenbeteiligung oder Myoglobinurie.
• +Erhöhungen der CK ≥2,5- ≤5, > 5- ≤10 und >10 x ULN wurden bei 57 (11,3%), 34 (6,7%) und 30 (5,9%) ( Patienten festgestellt. Eine CK-Erhöhung wurde als unerwünschtes Ereignis bei 55 (10,9%) Patienten festgestellt. 2 (0,4%) Patienten erlitten eine Rhabdomyolyse ohne Nierenbeteiligung oder Myoglobinurie.
• +In Studie 445-111 (Patienten im Alter von 2 Jahren bis unter 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -57,9 mmol/l (95 % KI: -61,3; -54,6).
• +
• -Die Wirksamkeit von Trikafta bei Patienten mit CF wurde in drei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 445-102, Studie 445-103 und 445-104) statistisch nachgewiesen. In diese Studien wurden jeweils CF-Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation aufgenommen. Die beiden offenen, unkontrollierten Phase 3-Studien (Studie 445-105 und Studie 445-106 Teil B) unterstützen die Wirksamkeit zusätzlich. Trikafta wurde als Kombinationstherapie mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor entwickelt. Der Nutzen von Elexacaftor allein und von Tezacaftor allein im Vergleich zur Kombinationstherapie wurde in klinischen Studien nicht untersucht und diese Wirkstoffe allein sind nicht als Arzneimittel verfügbar.
• +Die Wirksamkeit von Trikafta bei Patienten mit CF wurde in drei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 445-102, Studie 445-103 und 445-104) statistisch nachgewiesen. In diese Studien wurden jeweils CF-Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation aufgenommen. Drei offene, unkontrollierte Phase 3-Studien (Studie 445-105, Studie 445-106 Teil B und Studie 445-111) unterstützen die Wirksamkeit zusätzlich. Trikafta wurde als Kombinationstherapie mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor entwickelt. Der Nutzen von Elexacaftor allein und von Tezacaftor allein im Vergleich zur Kombinationstherapie wurde in klinischen Studien nicht untersucht und diese Wirkstoffe allein sind nicht als Arzneimittel verfügbar.
• -Die Patienten in Studie 445-102, 445-103 und 445-104 setzten ihre CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) fort, setzten aber alle vorherigen CFTR-Modulator-Therapien ab, mit Ausnahme der Studienmedikamente. Die Patienten hatten eine bestätigte CF-Diagnose und mindestens eine F508del-Mutation.
• -Patienten, die Lungeninfektionen mit Erregern aufwiesen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie u.a. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest (ALT, AST, ALP oder GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) aufwiesen, waren von den Studien ausgeschlossen. Patienten aus den Studien 445-102 und 445-103 waren für die Übernahme in die 96-wöchige unverblindete Verlängerungsstudie (Studie 445-105) qualifiziert. Die Patienten in den Studien 445-104 und 445-106 Teil B waren für die Übernahme in gesonderte unverblindete Verlängerungsstudien qualifiziert.
• -
• +Studie 445-111 war eine 24-wöchige, unverblindete Studie an Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (mittleres Alter bei Baseline 4,1 Jahre). Patienten, die mindestens eine F508del-Mutation oder eine Mutation hatten, die bekanntlich auf Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor anspricht, waren für die Studie qualifiziert. Insgesamt 75 Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation waren, wurden aufgenommen und nach Gewicht behandelt. Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 14 kg bei Baseline erhielten 1 x täglich morgens Elexacaftor 80 mg /Tezacaftor 40 mg / Ivacaftor 60 mg und 1 x täglich abends Ivacaftor 59,5 mg. Patienten mit einem Körpergewicht von ≥14 kg bei Baseline erhielten 1 x täglich morgens Elexacaftor 100 mg / Tezacaftor 50 mg / Ivacaftor 75 mg und 1 x täglich abends Ivacaftor 75 mg.
• +Die Patienten in Studie 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 und 445-111 setzten ihre CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) fort, setzten aber alle vorherigen CFTR-Modulator-Therapien ab, mit Ausnahme der Studienmedikamente. Die Patienten hatten eine bestätigte CF-Diagnose und mindestens eine F508del-Mutation.
• +Von den Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 und 445-111 waren Patienten, die Lungeninfektionen mit Erregern aufwiesen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie u.a. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest (ALT, AST, ALP oder GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) aufwiesen, ausgeschlossen. Von der Studie 445-111 waren Patienten, die ALT- oder AST-Werte ≥2 x ULN aufwiesen, ebenfalls ausgeschlossen.
• +Patienten aus den Studien 445-102 und 445-103 waren für die Übernahme in eine 192-wöchige unverblindete Verlängerungsstudie (Studie 445-105) qualifiziert. Die Patienten in den Studien 445-104, 445-106 und 445-111 waren für die Übernahme in unverblindete Verlängerungsstudien qualifiziert.
• +Studie 445-111
• +Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und Wirksamkeit von Trikafta bei CF-Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren werden durch Nachweise aus Studien mit Trikafta an Patienten im Alter ab 12 Jahren (Studien 445-102, 445-103 und 445-104) unterstützt. Zusätzliche Daten stammen aus einer 24-wöchigen, offenen Phase-3-Studie mit 75 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (Studie 445-111).
• +In Studie 445-111 wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und die Wirksamkeitsendpunkte der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration (siehe «Pharmakodynamik») und des LCI2.5 von der Baseline bis einschliesslich Woche 24. Tabelle 12 enthält eine Zusammenfassung der sekundären Wirksamkeitsergebnisse.
• +Tabelle 12: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-111)
• +Analyse Statistik Veränderung innerhalb der Gruppe (95 % KI) für Trikafta
• +Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (mmol/l) N* LS-Mittelwert (95 % KI) 75 -57,9 (-61,3; -54,6)
• +Absolute Veränderung des LCI2.5 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 N LS-Mittelwert (95 % KI) N = 63‡ -0,83 (-1,01; -0,66)
• +Anzahl der pulmonalen Exazerbationen bis einschliesslich Woche 24** N Anzahl der Ereignisse (geschätzte Ereignisrate pro Jahr) 75 12 (0,32) ††
• +KI: Konfidenzintervall; LCI: Lung Clearance Index. * N ist die Anzahl der Patienten im entsprechenden vollständigen Analyseset ‡ Der LCI wurde nur bei Patienten bewertet, die beim Screening 3 Jahre oder älter waren ** Alterspezifische Definitionen von PEx werden für Patienten von 2 bis einschliesslich 5 Jahren und ab 6 Jahren verwendet. †† Anzahl der Ereignisse und geschätzte Ereignisrate pro Jahr auf der Grundlage von 48 Wochen pro Jahr.
• +
• +
• -Die Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 12 gezeigt.
• -Tabelle 12: Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta
• +Die Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 13 gezeigt.
• +Tabelle 13: Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta
• -Siehe Tabelle 12 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 12 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 12 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 12 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Pädiatrische Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren
• -Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, und die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M1-Tezacaftor und M23-Elexacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 13 nach Altersgruppen und angewendeter Dosis aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.
• -Tabelle 13. Mittlere (SD) Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• -Alters-/Gewichtsgruppe Dosis Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M23-Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M1-Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor AUC0-12h,ss (μg∙h/ml)
• +Pädiatrische Patienten im Alter von 2 Jahren bis unter 18 Jahren
• +Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, und die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M1-Tezacaftor und M23-Elexacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 14 nach Altersgruppen und angewendeter Dosis aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.
• +Tabelle 14. Mittlere (SD) AUC0-24h,ss von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• +Alters-/ Gewichtsgruppe Dosis Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M23-Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M1-Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor AUC0-12h,ss (μg∙h/ml)
• +Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren, < 14 kg (N=16) Elexacaftor 80 mg tgl./ Tezacaftor 40 mg tgl./Ivacaftor 60 mg morgens und Ivacaftor 59,5 mg abends 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86)
• +Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren, ≥14 kg (N=59) Elexacaftor 100 mg tgl./ Tezacaftor 50 mg tgl./Ivacaftor 75 mg alle 12 Std. 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90,2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11)
• +Juvenile Toxizität
• +Studien bei Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt (postnatal day, PND 7-35) exponiert wurden, zeigten auch bei niedrigen Dosen Mortalität bzw. moribunde Zustände. Die Befunde waren dosisabhängig und im Allgemeinen schwerwiegender, wenn die Gabe von Tezacaftor zu einem früheren Zeitpunkt nach der Geburt begonnen wurde. Bei der Exposition bei Ratten ab PND 21-49 zeigte sich auch bei der höchsten Dosis, die etwa dem Zweifachen der für den Menschen vorgesehenen Dosis entsprach, keine Toxizität. Tezacaftor und sein Metabolit M1-TEZ sind Substrate für P-Glykoprotein. Eine geringere P-Glykoprotein-Aktivität im Gehirn bei jüngeren Ratten führte zu höheren Spiegeln von Tezacaftor und M1-TEZ im Gehirn. Diese Ergebnisse sind für die Anwendung in der pädiatrischen Population im Alter ab 2 Jahren wahrscheinlich nicht relevant, weil ihre P-Glykoprotein-Aktivität der bei Erwachsenen beobachteten entspricht.
• +
• -67773 (Swissmedic)
• +67773, 69212 (Swissmedic)
• +Granulat im Beutel
• +·Elexacaftor 80 mg/Tezacaftor 40 mg/Ivacaftor 60 mg Granulat im Beutel und Ivacaftor 59,5 mg Granulat im Beutel
• +·Packungsgrösse mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 7 Beuteln Elexacaftor 80 mg/Tezacaftor 40 mg/Ivacaftor 60 mg Granulat und 7 Beuteln Ivacaftor 59,5 mg Granulat) [A]
• +·Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Granulat im Beutel und Ivacaftor 75 mg Granulat im Beutel
• +·Packungsgrösse mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 7 Beuteln Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Granulat und 7 Beuteln Ivacaftor 75 mg Granulat) [A]
• +
• -April 2024
• +Juni 2024