• -Alter Morgendosis Abenddosis
• -6 bis <12 Jahre mit einem Körpergewicht <30 kg Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 75 mg
• -6 bis <12 Jahre mit einem Körpergewicht ≥30 kg Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 150 mg
• +Alter/Körpergewicht Morgendosis Abenddosis
• +6 bis <12 Jahre, <30 kg Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 75 mg
• +6 bis <12 Jahre, ≥30 kg Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 150 mg
• - AUC Cmax
• +AUC Cmax
• - ↑ Ivacaftor 15,6 (13,4; 18,1) 8,60 (7,41; 9,98)
• +↑ Ivacaftor 15,6 (13,4; 18,1) 8,60 (7,41; 9,98)
• - ↑ Tezacaftor 4, 51 (3,85; 5,29) 1,48 (1,33; 1,65)
• +↑ Tezacaftor 4, 51 (3,85; 5,29) 1,48 (1,33; 1,65)
• - ↑ Ivacaftor* 1,17 (1,06; 1,30) 1,18 (1,06; 1,31)
• +↑ Ivacaftor* 1,17 (1,06; 1,30) 1,18 (1,06; 1,31)
• - AUC Cmax
• +AUC Cmax
• - ↑ Levonorgestrel* 1,23 (1,10; 1,37) 1,10 (0,985; 1,23)
• +↑ Levonorgestrel* 1,23 (1,10; 1,37) 1,10 (0,985; 1,23)
• - Rhinitis*, Influenza* Häufig
• +Rhinitis*, Influenza* Häufig
• - Verstopfte Ohren Gelegentlich
• +Verstopfte Ohren Gelegentlich
• - Rhinorrhoe*, verstopfte Nasennebenhöhlen, Rachenrötung, abnormale Atmung* Häufig
• - Giemen* Gelegentlich
• +Rhinorrhoe*, verstopfte Nasennebenhöhlen, Rachenrötung, abnormale Atmung* Häufig
• +Giemen* Gelegentlich
• - Übelkeit, Oberbauchschmerzen*, Blähungen* Häufig
• +Übelkeit, Oberbauchschmerzen*, Blähungen* Häufig
• - Alaninaminotransferase erhöht*, Aspartataminotransferase erhöht* Häufig
• +Alaninaminotransferase erhöht*, Aspartataminotransferase erhöht* Häufig
• - Akne*, Pruritus* Häufig
• +Akne*, Pruritus* Häufig
• - Brustentzündung, Gynäkomastie, Affektion der Brustwarzen, Brustwarzenschmerzen Gelegentlich
• +Brustentzündung, Gynäkomastie, Affektion der Brustwarzen, Brustwarzenschmerzen Gelegentlich
• - Kreatinphosphokinase im Blut erhöht* Häufig
• - Erhöhter Blutdruck* Gelegentlich
• +Kreatinphosphokinase im Blut erhöht* Häufig
• +Erhöhter Blutdruck* Gelegentlich
• -·Eine 96-wöchige offene klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) an Patienten, die von Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden; eine Interimsanalyse wurde bei 509 Patienten durchgeführt, darunter 58 Patienten mit ≥48 Wochen kumulativer Behandlung mit Trikafta.
• +·Eine noch nicht abgeschlossene 192-wöchige offene klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) an Patienten, die von Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden; eine Interimsanalyse wurde bei 506 Patienten in Woche 96 durchgeführt.
• -In Studie 445-106 Teil B bei 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 0 %, 1,5 % bzw.10,6 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab. Bei den unerwünschten Ereignissen mit erhöhten Transaminasen betrug die mittlere (SD) Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 52,1 (62,2) Tage und die mittlere (SD) Dauer betrug 15,3 (9,0) Tage (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Studie 445-106 Teil B bei 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 0,0 %, 1,5 % bzw.10,6 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab. Bei den unerwünschten Ereignissen mit erhöhten Transaminasen betrug die mittlere (SD) Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 52,1 (62,2) Tage und die mittlere (SD) Dauer betrug 15,3 (9,0) Tage (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +VX17-445-105 Extensionsstudie über 192 Wochen, Interimsanalyse nach 96 Wochen
• +In der offenen, unkontrollierten Langzeitstudie VX17-445-105 wurden 399 (78,9%) Patienten mit einer F508del-Mutation/MF-Mutation und 107 (21,1%) Patienten mit einer homozygoten F508del-Mutation über 96 Wochen weiterverfolgt. Bis zur Woche 96 blieben 464 (91,7%) Patienten in der Studie, 42 (8,3%) Patienten brachen aus verschiedenen Gründen vorzeitig ab. Davon brachen 11 (2,2%) Patienten die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen ab, inklusive 4 (0,8%) Patienten wegen ALT-, AST- und/oder γ-GT-Erhöhung und ein (0,2%) Patient wegen hepatischer Enzephalopathie.
• +ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3, > 5 und > 8 x ULN wurde in 50 (9,9%), 25 (4,9%) und 9 (1,8%) Patienten festgestellt, davon waren 2 (0,4%) Patienten mit ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3 x ULN mit gleichzeitiger neu aufgetretener Erhöhung des Gesamtbilirubins > 2x ULN, wobei ein Patient schon zuvor einen Morbus Meulengracht hatte.
• +Erhöhungen der CK ≥2,5- ≤5, > 5- ≤10 und >10 x ULN wurden bei 57 (11,3%), 34 (6,7%) und 30 (5,9%) (Patienten festgestellt. Eine CK-Erhöhung wurde als unerwünschtes Ereignis bei 55 (10,9%) Patienten festgestellt. 2 (0,4%) Patienten erlitten eine Rhabdomyolyse ohne Nierenbeteiligung oder Myoglobinurie.
• +Hautausschläge traten bei 74 (14,6%) Patienten auf. Ein (0,2%) Patient brach die Behandlung wegen Hautausschlag ab.
• +Der mittlere systolische Blutdruck stieg zwischen 2,7-4,9 mmHg an, der mittlere diastolische Blutdruck stieg zwischen 1,5-3,5 mmHg an. In 12 (2,4%) Fällen wurde das unerwünschte Ereignis erhöhter Blutdruck festgestellt.
• +Es gab einen nicht schwerwiegenden Katarakt, der zu keiner Änderung der Dosierung führte.
• +
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• - Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,4 (0,5) 13,9 (0,6)
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,4 (0,5) 13,9 (0,6)
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• - Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,2 (0,6) 13,5 (0,6)
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,2 (0,6) 13,5 (0,6)
• - Rate Ratio (95 % KI) N.a. 0;37 (0,25; 0,55)
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• -Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -41,8 (-44,4; -39,3)
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• - Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,4 (0,9) -42,2 (0,9)
• +Rate Ratio (95 % KI) N.a. 0;37 (0,25; 0,55)
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• +Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -41,8 (-44,4; -39,3)
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,4 (0,9) -42,2 (0,9)
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• - Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -2,7 (1,0) 17,5 (1,0)
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -2,7 (1,0) 17,5 (1,0)
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• - Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 0,09 (0,07) 1,13 (0,07)
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 0,09 (0,07) 1,13 (0,07)
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• - Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 0,1 (1,0) -41,2 (1,0)
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 0,1 (1,0) -41,2 (1,0)
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• - Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -1,9 (1,1) 18,1 (1,1)
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -1,9 (1,1) 18,1 (1,1)
• -SE: Standardfehler
• -ELX/TEZ/IVA: Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
• +SE: Standardfehler; ELX/TEZ/IVA: Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• - Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 0,4 (0,9) 10,4 (0,9)
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 0,4 (0,9) 10,4 (0,9)
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• - Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 1,7 (1,8) -43,4 (1,7)
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 1,7 (1,8) -43,4 (1,7)
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• - Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -1,4 (2,0) 16,0 (2,0)
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• +Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -1,4 (2,0) 16,0 (2,0)
• -SE: Standardfehler
• -TEZ/IVA: Tezacaftor/Ivacaftor
• -ELX/TEZ/IVA: Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
• +SE: Standardfehler; TEZ/IVA: Tezacaftor/Ivacaftor; ELX/TEZ/IVA: Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
• -Eine noch nicht abgeschlossene, unverblindete Verlängerungsstudie von 96 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Trikafta wird derzeit an Patienten durchgeführt, die aus den Studien 445-102 und 445-103 übernommen wurden. Bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind und von Studie 445-103 übernommen wurden (N=107), wurde eine Interimsanalyse bezüglich der Wirksamkeit durchgeführt, nachdem sie die Untersuchung in Woche 24 von Studie 445-105 abgeschlossen hatten.
• -Patienten, die in Studie 445-103 Trikafta erhielten und die Behandlung in Studie 445-105 fortsetzten, zeigten weiterhin ähnliche Werte wie während der kontrollierten Studien-Phase für ppFEV1, den Score der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R und die Schweisschloridkonzentration bis einschliesslich Woche 28 der kumulativen Behandlung (d.h. bis einschliesslich Woche 24 in Studie 445-105). Die Ergebnisse der jährlichen pulmonalen Exazerbationsrate nach 28 Wochen kumulativer Behandlung (d.h. bis einschliesslich Woche 24 in Studie 445-105) sowie der BMI und BMI-z-Score nach 28 Wochen kumulativer Behandlung (Woche 24 in Studie 445-105) waren ähnlich, wie bei Patienten mit den in Studie 445-102 untersuchten Genotypen.
• -
• +Eine noch nicht abgeschlossene, unverblindete Verlängerungsstudie von 192 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Trikafta wird derzeit an Patienten durchgeführt, die aus den Studien 445-102 (N=399) und 445-103 (N=107) übernommen wurden. In dieser unverblindeten Verlängerungsstudie haben alle Patienten Trikafta über die gesamte Dauer der Studie erhalten. Eine Interimsanalyse bezüglich der Wirksamkeit wurde an 464 Patienten durchgeführt, nachdem diese Patienten einen Zeitraum von 96 Wochen in Studie 445-105 abgeschlossen hatten.
• +In Studie 445-105 zeigten Patienten aus den Kontrollarmen der Hauptstudien Verbesserungen der Wirksamkeitsendpunkte, die mit denen von Patienten übereinstimmten, die Trikafta in den Hauptstudien erhielten. Die Patienten aus dem Kontrollarm sowie die Patienten, die in den Hauptstudien Trikafta erhielten, zeigten eine anhaltende Verbesserung des ppFEV1 (siehe Abbildung 3 und Abbildung 4) und anderer Wirksamkeitsendpunkte (siehe Tabelle 9) während der ersten 96 Wochen der unverblindeten Verlängerung. Der BMI und BMI-z-Score nach 96 Wochen kumulativer Behandlung (Woche 96 in Studie 445-105) waren ähnlich, wie bei Patienten mit den in Studie 445-102 untersuchten Genotypen.
• +Abbildung 3: Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt in Studie 445-102 und in Studie 445-105 bei Patienten, die aus Studie 445-102 übernommen wurden*
• +(image)
• +ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; SE = Standardfehler; OL = unverblindet
• +* Das Woche-96-Zeitfenster der Verlängerung schloss Daten des Untersuchungszeitpunkts in Woche 96 ein sowie Daten von geplanten oder ungeplanten Untersuchungszeitpunkten, die nach Woche 96 bei Patienten mit fehlenden Daten in Woche 96 durchgeführt wurden
• +Abbildung 4: Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt in Studie 445-103 und in Studie 445-105 bei Patienten, die aus Studie 445-103 übernommen wurden*
• +(image)
• +ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate ; SE = Standardfehler; OL = unverblindet
• +* Das Woche-96-Zeitfenster der Verlängerung schloss Daten des Untersuchungszeitpunkts in Woche 96 ein sowie Daten von geplanten oder ungeplanten Untersuchungszeitpunkten, die nach Woche 96 bei Patienten mit fehlenden Daten in Woche 96 durchgeführt wurden.
• +Tabelle 9: Studie 445-105 sekundäre unkontrollierte Wirksamkeitsanalyse in Woche 96 der Verlängerung (F/MF und F/F Patienten)
• +Analyse Statistik Studie 445-105 Woche 96 der Verlängerung*
• +PBO in 445-102 N = 203 ELX/TEZ/IVA in 445-102 N = 196 TEZ/IVA in 445-103 N = 52 ELX/TEZ/IVA in 445-103 N = 55
• +Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert† (Prozentpunkte) n 161 169 45 45
• + LS-Mittelwert 15,2 14,3 12,4 11,5
• + 95%-KI (13,6; 16,7) (12,7; 15,8) (9,6; 15,1) (8,8; 14,2)
• +Absolute Veränderung der Schweisschlorid konzentration gegenüber dem Ausgangswert† (mmol/l) n 157 166 42 45
• + LS-Mittelwert -48,6 -45,8 -48,3 -49,7
• + 95%-KI (-51,3; -45,8) (-48,5; -43,0) (-53,7; -42,8) (-55,0; -44,4)
• +Anzahl PEx während des kumulativen TC-Wirksamkeitszeitraums‡ Anzahl der Ereignisse 253 53
• + Geschätzte Ereignisrate pro Jahr (95%-KI) 0,21 (0,17; 0,26) 0,21 (0,14; 0,30)
• +ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SwCl = Schweisschloridkonzentration; PEx = pulmonale Exazerbation; LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; KI = Konfidenzintervall; PBO = Placebo * Das Woche-96-Zeitfenster der Verlängerung schloss Daten des Untersuchungszeitpunkts in Woche 96 ein sowie Daten von geplanten oder ungeplanten Untersuchungszeitpunkten, die nach Woche 96 bei Patienten mit fehlenden Daten in Woche 96 durchgeführt wurden. † Ausgangswert = Ausgangswert der Hauptstudie ‡ Bei Patienten, die auf die ELX/TEZ/IVA-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-Wirksamkeitszeitraum Daten aus den Hauptstudien bis 96 Behandlungswochen in Studie 445-105. Bei Patienten, die auf die Placebo- oder TEZ/IVA-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-Wirksamkeitszeitraum nur Daten für einen Behandlungszeitraum von 96 Wochen in Studie 445-105.
• +
• +
• -Im Anschluss an eine 4wöchige Einlaufphase mit Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor zeigte der primäre Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1-Werts innerhalb der Behandlungsgruppe von Baseline bis einschliesslich Woche 8 bei der Trikafta-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung um 3,7 Prozentpunkte (95 % KI: 2,8; 4,6; p<0,0001) (siehe Tabelle 9). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 wurde bei der ersten Untersuchung an Tag 15 festgestellt. Die Gesamtverbesserungen des ppFEV1 waren unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert, geographischer Region und Genotyp-Gruppe (F/G oder F/RF) zu beobachten.
• -Eine Zusammenfassung der primären und sekundären Ergebnisse für die gesamte Studienpopulation ist Tabelle 9 zu entnehmen.
• -Tabelle 9: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-104)
• +Im Anschluss an eine 4wöchige Einlaufphase mit Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor zeigte der primäre Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1-Werts innerhalb der Behandlungsgruppe von Baseline bis einschliesslich Woche 8 bei der Trikafta-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung um 3,7 Prozentpunkte (95 % KI: 2,8; 4,6; p<0,0001) (siehe Tabelle 10). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 wurde bei der ersten Untersuchung an Tag 15 festgestellt. Die Gesamtverbesserungen des ppFEV1 waren unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert, geographischer Region und Genotyp-Gruppe (F/G oder F/RF) zu beobachten.
• +Eine Zusammenfassung der primären und sekundären Ergebnisse für die gesamte Studienpopulation ist Tabelle 10 zu entnehmen.
• +Tabelle 10: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-104)
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• - p-Wert N.a. p<0,0001
• +p-Wert N.a. p<0,0001
• -In Studie 445-106 Teil B wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Wirksamkeit und Pharmakokinetik einschliesslich der absoluten Veränderung des ppFEV1-Werts (1. sekundärer Endpunkt) und der Schweisschloridkonzentration (2. sekundärer Endpunkt, siehe «Pharmakodynamik») gegenüber Baseline in Woche 24 und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Aufgrund der Durchführung der Studie 445-106 Teil B während der COVID-19 Pandemie konnten nicht alle Messungen wie ursprünglich geplant durchgeführt werden. Die Messungen der sekundären Endpunkte waren in unterschiedlichem Ausmass von nicht durchgeführten Messungen betroffen. Tabelle 10 zeigt die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsergebnisse in der Gesamtanalyse über 24 Wochen.
• +In Studie 445-106 Teil B wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Wirksamkeit und Pharmakokinetik einschliesslich der absoluten Veränderung des ppFEV1-Werts (1. sekundärer Endpunkt) und der Schweisschloridkonzentration (2. sekundärer Endpunkt, siehe «Pharmakodynamik») gegenüber Baseline in Woche 24 und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Aufgrund der Durchführung der Studie 445-106 Teil B während der COVID-19 Pandemie konnten nicht alle Messungen wie ursprünglich geplant durchgeführt werden. Die Messungen der sekundären Endpunkte waren in unterschiedlichem Ausmass von nicht durchgeführten Messungen betroffen. Tabelle 11 zeigt die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsergebnisse in der Gesamtanalyse über 24 Wochen.
• -Tabelle 10: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset über 24 Wochen (Studie 445-106, Teil B)
• +Tabelle 11: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset über 24 Wochen (Studie 445-106, Teil B)
• -Die Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 11 gezeigt.
• -Tabelle 11: Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta
• +Die Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 12 gezeigt.
• +Tabelle 12: Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta
• -Siehe Tabelle 11 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 12 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 11 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 12 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 11 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 12 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Siehe Tabelle 11 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Siehe Tabelle 12 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, und die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M1-Tezacaftor und M23-Elexacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 12 nach Altersgruppen und angewendeter Dosis aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.
• -Tabelle 12. Mittlere (SD) Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• -Altersgruppe Dosis Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M23-Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M1-Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor AUC0-12h,ss (μg∙h/ml)
• -Patienten im Alter von 6 Jahren bis <12 Jahren, Körpergewicht <30 kg (N=36) Elexacaftor 100 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 50 mg 1 x tgl./Ivacaftor 75 mg alle 12 Std. 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
• -Patienten im Alter von 6 Jahren bis <12 Jahren, Körpergewicht ≥30 kg (N=30) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
• -Jugendliche Patienten (12 bis < 18 Jahre) (N=72) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (333) 10,6 (3,35)
• -Erwachsene Patienten (≥18 Jahre) (N=179) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
• +Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, und die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M1-Tezacaftor und M23-Elexacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 13 nach Altersgruppen und angewendeter Dosis aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.
• +Tabelle 13. Mittlere (SD) Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• +Alters-/Gewichtsgruppe Dosis Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M23-Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M1-Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor AUC0-12h,ss (μg∙h/ml)
• +Patienten im Alter von 6 Jahren bis <12 Jahren, <30 kg (N=36) Elexacaftor 100 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 50 mg 1 x tgl./Ivacaftor 75 mg alle 12 Std. 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
• +Patienten im Alter von 6 Jahren bis <12 Jahren, ≥30 kg (N=30) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
• +Jugendliche Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren (N=72) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (333) 10,6 (3,35)
• +Erwachsene Patienten im Alter von ≥18 Jahren (N=179) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
• -In der 6-monatigen Toxizitätsstudie an Ratten waren die primären Zielorgane der Drüsenmagen (Erosion), Hoden und Nebenhoden (Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen, Oligospermie/Aspermie) sowie Knochenmark (verminderte hämatopoietische Zellularität). Diese Effekte wurden hauptsächlich unter nicht verträglichen Dosen von ≥40 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren bzw. 30 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren beobachtet. Die Plasmaexposition (AUC) der Tiere beim NOAEL (15 mg/kg/Tag) war ca. das 3-Fache (Männchen) bzw. 11-Fache (Weibchen) der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis [maximum recommended human dose, MRHD]. In der 9-monatigen Studie zur Toxizität an Hunden lag bei Rüden, denen Elexacaftor in einer Dosis von 14 mg/kg/Tag gegeben wurde (das 14-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten), eine minimale oder leichte, nicht als schädlich eingestufte, bilaterale Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen im Hoden vor, die während der begrenzten Erholungsphase nicht abklang. Sie blieb jedoch ohne weitere Folgeerscheinungen. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• +In der 6-monatigen Toxizitätsstudie an Ratten waren die primären Zielorgane der Drüsenmagen (Erosion), Hoden und Nebenhoden (Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen, Oligospermie/Aspermie) sowie Knochenmark (verminderte hämatopoietische Zellularität). Diese Effekte wurden hauptsächlich unter nicht verträglichen Dosen von ≥40 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren bzw. 30 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren beobachtet. Die Plasmaexposition (AUC) der Tiere beim NOAEL (15 mg/kg/Tag) war ca. das 3-Fache (Männchen) bzw. 11-Fache (Weibchen) der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis [maximum recommended human dose, MRHD]. In der 9-monatigen Studie zur Toxizität an Hunden lag bei Rüden, denen Elexacaftor in einer Dosis von 14 mg/kg/Tag gegeben wurde (das 15-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten), eine minimale oder leichte, nicht als schädlich eingestufte, bilaterale Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen im Hoden vor, die während der begrenzten Erholungsphase nicht abklang. Sie blieb jedoch ohne weitere Folgeerscheinungen. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei trächtigen Ratten führten Ivacaftor-Dosen über 100 mg/kg/Tag zu Überlebens- und Laktationsindizes, die 92 % resp. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Übertritt von Ivacaftor in die Plazenta beobachtet.
• +In einer Studie zur präund postnatalen Entwicklung bei trächtigen Ratten führten Ivacaftor-Dosen über 100 mg/kg/Tag zu Überlebens- und Laktationsindizes, die 92 % resp. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Übertritt von Ivacaftor in die Plazenta beobachtet.
• -Januar 2022
• +Februar 2023