• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Einfluss auf Leberfunktionstests
• -Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten festgestellt, die mit Trikafta behandelt wurden. Daher werden bei allen Patienten Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) vor Beginn der Trikafta-Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Im Falle von ALT- oder AST-Werten > 5 x der Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN mit Bilirubin > 2 x ULN ist die Behandlung zu unterbrechen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgegangen sind. Nach der Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Einfluss auf Leberfunktionstest
• +Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten mit oder ohne vorbestehender Lebererkrankung festgestellt, die mit Trikafta behandelt wurden. In manchen Fällen waren diese teilweise schwerwiegenden Anstiege mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubins assoziiert. In den Phase-III-Studien traten Transaminasenanstiege in der Trikafta-Gruppe häufiger auf als in der Placebo-Gruppe. Daher werden bei allen Patienten Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins vor Beginn der Trikafta-Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Lebererkrankungen oder Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Im Falle von ALT- oder AST-Werten > 5 x der Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN mit Bilirubin > 2 x ULN ist die Behandlung zu unterbrechen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgegangen sind. Nach der Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Schwerwiegende Erhöhung der Transaminasenwerte und Leberschädigung
• +Bei einem Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie wurde über Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation während der Behandlung mit Trikafta berichtet, und deshalb sollte Trikafta bei Patienten mit vorbestehender, fortgeschrittener Lebererkrankung (wie z.B. Leberzirrhose, portale Hypertonie) mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung angewendet werden, falls nach Abwägung von Nutzen und Risiken, ein Patient mit Trikafta behandelt wird. Schwerwiegende Leberwerterhöhungen (Transaminasen und Bilirubin) wurden auch bei CF Patienten ohne Vorerkrankung der Leber unter der Behandlung mit Trikafta berichtet. Die Behandlung von Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Eingeschränkte Leberfunktion
• +Die Behandlung wird bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von Trikafta nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 2). Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollen nicht mit Trikafta behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Transaminasenanstiege
• +Erhöhte Transaminasenwerte und Leberschädigung
• -In Studie 445-106 Teil B bei 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 0 %, 1,5 % bzw.10,6 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab Bei den unerwünschten Ereignissen mit erhöhten Transaminasen betrug die mittlere (SD) Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 52,1 (62,2) Tage und die mittlere (SD) Dauer betrug 15,3 (9,0) Tage (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Studie 445-106 Teil B bei 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 0 %, 1,5 % bzw.10,6 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab. Bei den unerwünschten Ereignissen mit erhöhten Transaminasen betrug die mittlere (SD) Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 52,1 (62,2) Tage und die mittlere (SD) Dauer betrug 15,3 (9,0) Tage (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Anwendung von Trikafta nach der Zulassung festgestellt.
• +·Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation bei einem Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertonie (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
• +·Leberschädigung, gekennzeichnet durch gleichzeitige Anstiege der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins bei CF Patienten mit oder ohne vorbestehender Lebererkrankung (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +
• -Elexacaftor allein oder in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor wurde nicht bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) untersucht. Nach mehreren Dosen von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine um 25 % höhere AUC und eine um 12 % höhere Cmax für Elexacaftor, eine um 73 % höhere AUC und eine um 70 % höhere Cmax für M23-Elexacaftor, eine um 36 % höhere AUC und eine um 24 % höhere Cmax für die Kombination Elexacaftor und M23-Elexacaftor, eine um 20 % höhere AUC, aber eine vergleichbare Cmax für Tezacaftor sowie eine um 50 % höhere AUC und eine um 10 % höhere Cmax für Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit vergleichbaren demographischen Merkmalen.
• +Elexacaftor allein oder in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor wurde nicht bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) untersucht. Nach mehreren Dosen von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine um 25 % höhere AUC und eine um 12 % höhere Cmax für Elexacaftor, eine um 73 % höhere AUC und eine um 70 % höhere Cmax für M23-Elexacaftor, eine um 36 % höhere AUC und eine um 24 % höhere Cmax für die Kombination Elexacaftor und M23-Elexacaftor, eine um 20 % höhere AUC, aber eine vergleichbare Cmax für Tezacaftor sowie eine um 50 % höhere AUC und eine um 10 % höhere Cmax für Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit vergleichbaren demographischen Merkmalen (siehe »Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 817 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2 oder 3 mit Tezacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=172; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=8; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor haben.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 817 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2 oder 3 mit Tezacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=172; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=8; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor haben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Ivacaftor-Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,2-Fachen der MRHD basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Ivacaftor-Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Ivacaftor-Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,2-Fachen der MRHD basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Ivacaftor-Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Oktober 2021
• +Dezember 2021